Mastocitosi
Representative clinicopathological features of mastocytosis
Cutaneous mastocytosis, atypical mast cells, mast cell aggregates in the bone marrow (CD117 and tryptase staining), and CD25+ atypical mast cells on flow cytometry of bone marrow aspirate.
Copyright © 2024 Brockow et al. “Challenges in the Diagnosis of Cutaneous Mastocytosis” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Indice
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Il termine “mastocitosi†definisce uno spettro di patologie caratterizzate da proliferazione, accumulo e attivazione dei mastociti.
Mastocita
I mastociti sono cellule di derivazione midollare che intervengono in numerosi processi immunobiologici, come l’immunità innata, le risposte allergiche, l’infiammazione, la regolazione e la funzione di altre cellule immunitarie e la riparazione e il rimodellamento tissutale.
I precursori immaturi dei mastociti (CD34+ e kit/CD117+) circolano nel sangue e si stabiliscono nei tessuti periferici, soprattutto cute e mucose, in particolare in sede perivascolare, dove vanno incontro a maturazione. I mastociti maturi non circolano nel sangue. L’interazione tra il recettore tirosin-chinasico kit e il suo ligando SCF (Stem Cell Factor) è fondamentale per la proliferazione, la maturazione e la sopravvivenza dei mastociti. Mentre nei progenitori ematopoietici e nelle cellule mature che esprimono il recettore KIT, la sua espressione si riduce progressivamente durante la differenziazione, i mastociti mantengono alti livelli di espressione del recettore.
In seguito ad attivazione, i mastociti:
- Rilasciano il contenuto dei granuli primari:
- Amine vasoattive, soprattutto istamina, ma anche serotonina
- Enzimi: triptasi (serin proteasi neutra che, tra le altre funzioni, attiva la precallicreina), chimasi, idrolasi acide, carbossipeptidasi A, catepsina G
- Eparina e condroitin solfato
- Producono e rilasciano mediatori lipidici, citochine, chemochine e fattori di crescita:
- Prostaglandina D2
- Leucotrieni C4, D4, E4
- PAF (fattore attivante le piastrine)
- TNFα, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13
- Chemochine: CXCL8 (IL-8), CCL4, eotassina, MCP-1, etc.
- Fattori di crescita: SCF, M-CSF, GM-CSF, VEGF, NGF, PDGF, etc.
I mediatori dei mastociti inducono soprattutto:
- Aumento della permeabilità vascolare
- Vasodilatazione
- Contrazione delle cellule muscolari lisce dei bronchi e dell’intestino (con broncocostrizione e aumento della motilità intestinale)
- Aumetata secrezione acida gastrica
- Chemiotassi leucocitaria
- Attivazione delle cellule endoteliali
- Danno e rimodellamento tissutale
Il mastocita maturo ha forma rotondeggiante, con nucleo rotondo centrale e abbondante citoplasma ricco di granuli. I proteoglicani acidi all’interno dei granuli legano i coloranti basici e nelle colorazioni con Giemsa o blu di toluidina si colorano in rosso porpora o rosso-viola (fenomeno definito metacromasia). Nelle colorazioni con ematosilina-eosina sono difficilmente distinguibili dai linfociti. La colorazione immunoistochimica più sensibile per evidenziare i mastociti, soprattutto se atipici, ipogranulati o immaturi, è quella per la triptasi.
Histopathology of a lesion from a patient with cutaneous mastocytosis showing a high number of mast cells in the dermis (tryptase stains at 40×)
Copyright © 2024 Brockow et al. “Challenges in the Diagnosis of Cutaneous Mastocytosis” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
In Italia, dal 2006 è attiva la Rete Italiana della Mastocitosi (RIMA), che promuove la raccolta di dati clinici e biologici e partecipa al Network Europeo sulla Mastocitosi (ECNM).
Classificazione (WHO e ICC 2022)
WHO 5th ed. 2022
- Mastocitosi cutanea
- Mastocitosi cutanea maculo-papulare (orticaria pigmentosa)
- Monomorfa
- Polimorfa
- Mastocitosi cutanea diffusa
- Mastocitoma cutaneo
- Solitario
- Multiplo
- Mastocitosi cutanea maculo-papulare (orticaria pigmentosa)
- Mastocitosi sistemica
- Mastocitosi del midollo osseo
- Mastocitosi sistemica indolente
- Mastocitosi sistemica smoldering
- Mastocitosi sistemica aggressiva
- Mastocitosi sistemica con associata neoplasia ematologica
- Leucemia mastocitaria
- Sarcoma mastocitario
International Consensus Classification 2022
- Mastocitosi cutanea
- Mastocitosi cutanea maculo-papulare (orticaria pigmentosa)
- Mastocitosi cutanea diffusa
- Mastocitoma cutaneo
- Mastocitosi sistemica
- Mastocitosi sistemica indolente
- Mastocitosi del midollo osseo
- Mastocitosi sistemica smoldering
- Mastocitosi sistemica aggressiva
- Mastocitosi sistemica con associata neoplasia mieloide
- Leucemia mastocitaria
- Mastocitosi sistemica indolente
- Sarcoma mastocitario
La “mastocitosi sistemica ben differenziata†è una variante morfologica che può presentarsi con qualsiasi forma di mastocitosi sistemica. È caratterizzata da mastociti rotondeggianti senza espressione aberrante di CD25/CD2 e mutazioni diverse dalla D816V. Risponde bene alla terapia con imatinib.
Il termine “mastocitosi avanzata†include le varianti con disordine ematologico associato, la forma aggressiva e la leucemia mastocitaria.
La mastocitosi cutanea e la mastocitosi sistemica indolente sono le due forme più frequenti di mastocitosi. La mastocitosi sistemica con associata neoplasia ematologica è la seconda forma più frequente di mastocitosi sistemica dopo la forma indolente.
Patogenesi
La mastocitosi è una malattia caratterizzata da anomala espansione clonale dei mastociti dovuta nella maggior parte dei casi a mutazioni somatiche gain of function del gene c-KIT (recettore dello Stem Cell Factor), con attivazione costitutiva del recettore e proliferazione incontrollata dei mastociti.
Mutazioni attivanti di c-KIT sono presenti nel 90-95% dei casi di mastocitosi sistemica e in un’elevata percentuale di casi di mastocitosi cutanea.
La mutazione più frequente nella mastocitosi sistemica è la D816V (mutazione puntiforme con sostituzione di un acido aspartico con una valina nel codone 816), documentabile nel 90% dei casi. Sono state descritte anche altre mutazioni più rare (es. V560G, D815K, D816Y, etc.), alcune con significato prognostico e terapeutico.
Nella stragrande maggioranza dei casi, la malattia è sporadica, ma sono stati segnalati alcuni casi familiari.
La mutazione di c-KIT svolge sicuramente un ruolo fondamentale nello sviluppo della mastocitosi, tuttavia, non è sempre presente e non è in grado, da sola, di spiegare l’eterogeneità fenotipica della malattia. È possibile che la severità del quadro sia influenza dallo stato maturativo in cui si trova la cellula quando avviene la mutazione. È altresì probabile che alla proliferazione e all’accumulo dei mastociti concorra anche un deficit di apoptosi dei mastociti, ma l’etiopatogenesi precisa della mastocitosi rimane incerta.
In alcuni casi di mastocitosi sistemica sono state descritte altre mutazioni a carico di vari geni, tra cui TET2, ASXL1, JAK2, SRSF2, DNMT3A, RUNX1 e CBL.
Caratteristiche generali
Nella mastocitosi cutanea è interessata, per definizione, solo la cute; nella mastocitosi sistemica, gli organi maggiormente colpiti sono midollo osseo, fegato, milza, linfonodi, tratto gastroenterico e osso.
La mastocitosi cutanea è tipica dell’età pediatrica e tende a risolversi spontaneamente, mentre la mastocitosi sistemica interessa quasi esclusivamente adulti e ha prognosi estremamente variabile a seconda della variante.
Le manifestazioni cliniche della malattia sono dovute al rilascio di mediatori mastocitari (istamina, leucotrieni, prostaglandine, eparina) e, nelle forme avanzate, all’infiltrazione tissutale e d’organo.
Tutti i pazienti con mastocitosi, in particolare quelli con mastocitosi sistemica indolente, presentano un aumentato rischio di manifestazioni anafilattiche, soprattutto in seguito a puntura di imenotteri, ma anche assunzione di farmaci e somministrazione di mezzi di contrasto iodati. Per questo motivo, tutti i pazienti devono portare sempre con sé l’adrenalina autoiniettabile, farmaco salvavita.
Criteri diagnostici
Fattori aggravanti
Possono agire da fattori aggravanti:
- Repentini cambiamenti di temperatura
- Sfregamento della cute
- Alcuni farmaci (acido acetilsalicilico, FANS, morfina, codeina, β-lattamici, anestetici locali, miorilassanti e mezzi di contrasto iodati)
- Stress psicologico
- Privazione di sonno
- Attività fisica intensa
- Eccessiva esposizione al sole
- Infezioni virali, batteriche o fungine
- Chirurgia e o procedure diagnostiche invasive
- Alcuni alimenti, soprattutto quelli che contengono istamina o che favoriscono la liberazione di mediatori dai mastociti:
- Cioccolato
- Formaggi fermentati
- Salumi
- Crostacei
- Pesce conservato e fresco (acciughe, sardine, sgombro, tonno, salmone)
- Alcuni tipi di frutta fresca (kiwi, banane, pesche, fragole)
- Frutta secca (nocciole, arachidi, noci, mandorle)
- Pepe e peperoncino
- Alcol e alcune bevande analcoliche
Cenni di terapia e altre indicazioni generali
La terapia della mastocitosi deve essere personalizzata sulla base della variante di malattia e sul singolo paziente.
I meccanismi d’azione dei farmaci utilizzati ricadono in tre categorie:
- Interferenza con l’azione dei mediatori mastocitari rilasciati
- Inibizione dell’attivazione dei mastociti
- Inibizione della proliferazione e della sopravvivenza dei mastociti
Per il controllo della sintomatologia possono essere utilizzati:
- Antistaminici
- Anti-H1 (soprattutto per prurito, flushing, cefalea):
- Loratadina 10 mg/die
- Fexofenadina 180 mg/die
- Cetirizina 5-10 mg/die
- Anti-H2 (soprattutto per le manifestazioni gastrointestinali):
- Ranitidina 150 mg 2 volte/die
- Famotidina 20 mg una o due volte/die
- Ciproeptadina (anti-H1 e anti-recettori della serotonina) 4 mg tre volte/die
- Anti-H1 (soprattutto per prurito, flushing, cefalea):
- Sodio cromoglicato (stabilizzante dei mastociti) 200 mg quattro volte/die
- Montelukast (antagonista del recettore dei leucotrieni) 10 mg/die
- Corticosteroidi topici e PUVA-terapia (in alcuni casi, tenendo conto degli effetti collaterali e dell’efficacia limitata al solo periodo di applicazione)
Le forme avanzate richiedono terapia citoriduttiva:
- PEG-IFNα (soprattutto per il trattamento delle lesioni ossee)
- Cladribina (0,14 mg/kg/die per 5 giorni, ev o sottocute, per un massimo di 6 cicli): induce una risposta nel 55-70% dei casi, con riduzione nel rilascio di mediatori, dell’infiltrato mastocitario e dei livelli di triptasi sierica.
- Inibitori delle tirosin-kinasi:
- Midostaurina (attualmente l’unico farmaco in indicazione in prima linea in Italia)
- Imatinib (solo nei rari casi senza mutazioni di c-KIT o con mutazioni sensibili)
- Avapritinib (autorizzato dall’EMA come seconda linea)
Il trapianto allogenico è riservato a singoli casi selezionati.
I pazienti dovrebbero evitare, se possibile, i fattori aggravanti (vedere sopra), che possono variare molto da individuo a individuo.
Tutti i soggetti affetti devono portare sempre con sé I’adrenalina autoiniettabile, farmaco salvavita; in quelli che hanno avuto una reazione anafilattica alla puntura di imenottero è indicata l’immunoterapia specifica.
In caso di interventi chirurgici in anestesia generale, il paziente deve essere sottoposto a dettagliata anamnesi allergologica e devono essere utilizzati anestetici a basso potere istamino-liberatore.
Prima di un esame con mezzo di contrasto iodato, è consigliabile somministrare antistaminici e corticosteroidi.
La mastocitosi non costituisce una controindicazione alle vaccinazioni, che devono però essere effettuate in ambiente ospedaliero e seguite da un periodo di osservazione di alcune ore.
La mastocitosi non sembra influire sulla fertilità . Durante la gravidanza, la donna deve essere seguita da un team multidisciplinare.
Mastocitosi cutanea
Cutaneous mastocytosis
(a) Multiple disseminated asymmetric sharply defined flat red-brown macules in a child with childhood maculopapular cutaneous mastocytosis (MPCM). (b) Skin lesions may also be few or numerous with different sizes and shapes. A child with multiple disseminated light-brown plaques is shown as a presentation of MPCM. (c) Disseminated small red-brown macules or slightly elevated papules on the thigh typical for adult-onset MPCM. (d) Solitary yellowish-red-brown plaques of a mastocytoma in a child, with whealing along the stroke line of a wooden spatula only in involved skin, recognized as a positive Darier’s sign.
Copyright © 2024 Brockow et al. “Challenges in the Diagnosis of Cutaneous Mastocytosis” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
La mastocitosi cutanea colpisce prevalentemente l’età pediatrica: nel 90% dei casi esordisce entro i 2 anni d’età e nel restante 10% entro i 15 anni, senza predilezione di genere o di etnia. Nel 10-15% dei casi, la mastocitosi cutanea è presente già alla nascita.
Nell’adulto, le lesioni cutanee sono quasi invariabilmente associate a mastocitosi sistemica.
È possibile distinguere:
- Mastocitosi cutanea maculo-papulare o orticaria pigmentosa (la più frequente):
- Monomorfa
- Polimorfa
- Mastocitosi cutanea diffusa (estremamente rara)
- Mastocitoma cutaneo (raro)
- Solitario
- Multiplo
La teleangectasia maculare eruttiva persistente è considerata una variante rarissima di mastocitosi cutanea maculo-papulare.
La mastocitosi cutanea entra in diagnosi differenziale soprattutto con:
- Orticaria cronica
- Scabbia nodulare
- Eruzioni da farmaci
- Malattie bollose autoimmuni (nelle forme più severe con lesioni bollose)
- Pitiriasi lichenoide cronica
- Parapsoriasi
- Macchie caffelatte
- Eritema discromico persistente (o Ashy dermatosi o dermatosi cinerea)
- Nevi melanocitici
- Istiocitosi a cellule di Langerhans
- Xantogranuloma giovanile
La mastocitosi cutanea non costituisce una controindicazione alle vaccinazioni obbligatorie dell’infanzia, che devono però essere effettuate in ambiente ospedaliero e seguite da un periodo di osservazione di alcune ore.
Mastocytosis (skin biopsy, H&E stain
Copyright © 2011 Michael Bonert, MD, FRCPC ( https://commons.wikimedia.org/wiki/User:Nephron / https://fhs.mcmaster.ca/pathology/contact_us/faculty/faculty_bios/Bonert.html ), CC BY-SA 3.0
Mastocitosi cutanea maculo-papulare (orticaria pigmentosa)
La mastocitosi cutanea maculo-papulare è caratterizzata da un’eruzione cutanea diffusa di macule, papule e placche rotondeggianti o ovalari, di dimensioni variabili da 1 mm a più di 1 cm, di colore rosa salmone o rosso-bruno, non desquamanti.
Le lesioni possono essere monomorfe o polimorfe e si localizzano soprattutto al tronco e agli arti; il volto e le regioni palmo-plantari sono generalmente risparmiati. Le lesioni monomorfe sono più frequenti nel soggetto adulto con mastocitosi sistemica.
Il prurito può lieve o intenso, peggiorato o scatenato da vari fattori, tra cui cambiamenti di temperatura, indumenti, farmaci (vedere sopra).
Lo sfregamento delle lesioni per 10 secondi provoca la comparsa di una lesione pomfoide con eritema, edema e prurito entro pochi minuti (segno di Darier, patognomonico).
Il dosaggio della triptasi sierica (V.N. < 5 ng/ml) consente di distinguere la forma cutanea da quella sistemica.
All’istopatologia, la lesione è caratterizzata da infiltrato mastocitario localizzato prevalentemente in sede perivascolare nel derma superficiale.
La mastocitosi cutanea pediatrica tende a risolversi spontaneamente nell’adolescenza. L’evoluzione verso una forma sistemica è molto rara (i soggetti con lesioni monomorfe sembrano avere un rischio leggermente più alto).
A child with uriticaria pigmentosa
Copyright © James Heilman MD, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons
Polymorphic maculopapular cutaneous mastocytosis
Copyright © 2023 Åugowska-Umer et al. “Current Challenges in the Diagnosis of Pediatric Cutaneous Mastocytosis” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Typical red brown macules in a patient with cutaneous mastocytosis
Copyright © 2022 Ensina et al. “Urticaria and angioedema in children and adolescents: diagnostic challenge.†Allergologia et immunopathologia (CC BY 4.0)
Maculopapular cutaneous mastocytosis
Copyright © 2023 Sulk et al. ” Hives but no urticaria—what could it be?” Allergo Journal International (CC BY 4.0)
Monomorphic maculopapular cutaneous mastocytosis in a teenager
Copyright © 2023 Åugowska-Umer et al. “Current Challenges in the Diagnosis of Pediatric Cutaneous Mastocytosis” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Atypical maculopapular cutaneous mastocytosis (xanthelasmoid cutaneous mastocytosis)
Copyright © 2023 Åugowska-Umer et al. “Current Challenges in the Diagnosis of Pediatric Cutaneous Mastocytosis” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Teleangectasia maculare eruttiva persistente
La teleangectasia maculare eruttiva persistente è una variante estremamente rara di mastocitosi cutanea maculo-papulare che interessa soprattutto giovani donne.
È caratterizzata da macule e chiazze teleangectasiche asintomatiche localizzate al tronco e agli arti.
È spesso presente dermografismo, mentre il segno di Darier è spesso negativo.
Telangiectasia macularis eruptiva perstans
Redlesions with a matted telangiectatic appearance
Copyright © 2024 Brockow et al. “Challenges in the Diagnosis of Cutaneous Mastocytosis” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
(a) Maculopapular cutaneous mastocytosis (telangiectasia macularis eruptiva perstans clinical subtype)—clinical presentation. (b–d). Dermoscopy shows reticular vascular pattern (thin reticular telangiectasias) over erythematous background (FotoFinder, Medicam 800 HD, FotoFinder Systems GmbH, Bad Birnbach, Germany; ×20 magnification, immersion gel).
Copyright © 2022 SÅ‚awiÅ„ska et al. “Dermoscopic Features of Different Forms of Cutaneous Mastocytosis: A Systematic Review” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Mastocitoma cutaneo
Il mastocitoma cutaneo è molto raro e interessa esclusivamente l’età pediatrica.
Si presenta come un nodulo di dimensioni variabili (in genere da 1 a 5 cm) di colore rosa salmone o rosso-bruno, più o meno pruriginoso, talvolta sormontato da vescicole. La localizzazione preferenziale è agli arti.
La lesione può essere singola (mastocitoma cutaneo solitario) o multipla (mastocitoma cutaneo multiplo).
Il segno di Darier è positivo e lo sfregamento può provocare la comparsa di lesioni bollose o sintomatologia sistemica (prurito, flushing, nausea, ipotensione, etc.).
L’istologia mostra un aggregato di mastociti di forma rotondeggiante o ovalare nella porzione superiore del derma reticolare.
Il mastocitoma cutaneo tende a regredire in età puberale.
A solitary, 3.5 × 6.5 cm, non-tender, minimally elevated plaque with edematous central shiny skin made more apparent on scratching the lesion with the blunt end of a pin (positive Darier’s sign) with peripheral marginal hyperpigmentation over the left elbow.
Copyright © 2014 Sukesh et al. https://doi.org/10.12688/f1000research.3253.1, F1000Research (CC BY 4.0)
Solitary mastocytoma with positive Darier’s sign
Copyright © 2023 Åugowska-Umer et al. “Current Challenges in the Diagnosis of Pediatric Cutaneous Mastocytosis” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
(a) Mastocytoma—clinical presentation. (b) Dermoscopy shows central polymorphic vessels and peripheral yellow brownish structureless area (FotoFinder, Medicam 800 HD, FotoFinder Systems GmbH, Bad Birnbach, Germany; ×20 magnification, immersion gel).
Copyright © 2023 Åugowska-Umer et al. “Current Challenges in the Diagnosis of Pediatric Cutaneous Mastocytosis” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Solitary mastocytoma
(A) Dense monomorphic inflammatory infiltrate in upper and mid dermis; (B) Dense monomorphic inflammatory infiltrate consisting of round to oval cells with clear cytoplasm noted at 40× magnification; (C) Metachromatic staining of the monomorphic mast cells with Toluidine blue staining.
Copyright © 2014 Sukesh et al. https://doi.org/10.12688/f1000research.3253.1, F1000Research (CC BY 4.0)
Mastocitosi cutanea diffusa
La mastocitosi cutanea diffusa è estremamente rara (1% delle mastocitosi cutanee).
Solitamente insorge entro il primo anno di vita.
I mastociti infiltrano diffusamente la superficie cutanea, che appare ispessita, lichenificata, di colore giallo-brunastro, pseudoxantomatoso, con aspetto a buccia d’arancia. Nelle forme più severe possono comparire lesioni bollose.
Il prurito è intenso.
Il segno di Darier è particolarmente pronunciato: lo sfregamento della cute può provocare la comparsa di lesioni bollose anche emorragiche.
È presente anche un marcato dermografismo.
In alcuni casi possono essere presenti manifestazioni sistemiche (soprattutto gastrointestinali), dovute al rilascio di mediatori mastocitari.
La mastocitosi cutanea diffusa tende a regredire spontaneamente. Molto raramente può persistere anche nell’età adulta.
Severe Neonatal Diffuse Cutaneous Mastocytosis
Clinical presentation at age 1 month with generalized subcutaneous nodules, including on the face, scalp, hands, and feet (Panels (A–C)). Darier’s sign was positive, suggesting mast cell degranulation (ovals Panel (A)). Punch biopsy of two skin nodules (Panel (C) arrows indicating the site of the punch biopsy) showed a thin epidermis and the diffuse infiltration of mast cells in the superficial dermis with extension in the deep dermis, some forming aggregates around adnexal structures and blood vessels. Panel (E) shows aggregates of mast cells in the superficial dermis, panel (F) arrows show bundles of collagen, and in panel (G) the oval and arrow indicate a perivascular aggregation of mast cells (Panels (D–K)). Toluidine Blue shows mast cells with intracytoplasmic purple granules (Panel (H)). The mast cells were diffusely positive for CD117 (Panels (I–K)). Panels (L–N): clinical presentation at the age of 2 years. Panel (L) shows aggregates of nodules on the scalp, panel (M) shows the thorax and abdomen, with less visible signs of nodules, and panel (N) shows legs and feet with visible plaque-like lesions showing hyperkeratosis.
Copyright © 2023 Olteanu et al. “When Mast Cells Run Amok: A Comprehensive Review and Case Study on Severe Neonatal Diffuse Cutaneous Mastocytosis.†Genes. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Diffuse cutaneous mastocytosis with extensive blistering in an infant
Copyright © 2024 Rydz et al. “Diffuse Cutaneous Mastocytosis: A Current Understanding of a Rare Disease” International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Mastocitosi sistemica
Bone marrow involvement by mastocytosis
A. The bone marrow core biopsy is hypercellular (90%) due to the presence of a proliferation of spindle cells admixed with small lymphocytes and eosinophils. B. High power image of mast cell aggregates in bone marrow core biopsy demonstrating marked spindle cell morphology. C. Clusters of hypogranular mast cells were seen in the bone marrow aspirate smears. D. The neoplastic mast cells were positive for CD117 and CD25 (shown).
Copyright © 2014 Blieden et al. “Anaphylactic reaction to platelet transfusion as the initial symptom of an undiagnosed systemic mastocytosis: a case report and review of the literature.†Journal of medical case reports. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 4.0)
La mastocitosi sistemica è una patologia caratterizzata dalla proliferazione clonale di mastociti in vari organi, soprattutto midollo osseo, fegato, milza, linfonodi, osso e apparato gastroenterico. Le manifestazioni cutanee sono presenti soprattutto nelle forme lievi (indolente e smoldering), mentre sono generalmente assenti nelle forme avanzate.
La mastocitosi sistemica è una malattia rara, con un’incidenza < 1 caso/100.000 abitanti/anno e una prevalenza di circa 10 casi ogni 100.000 adulti.
Interessa quasi esclusivamente l’età adulta, con un’età media alla diagnosi compresa tra i 20 e i 60 anni.
Alcuni studi hanno evidenziato un leggera predominanza nel sesso maschile.
Dal 2017 in Italia la patologia è stata inserita nell’elenco delle malattie rare esentabili, con codice di esenzione RD0081.
Quadro clinico
Il rilascio di mediatori mastocitari (istamina, leucotrieni, prostaglandine, eparina) e, nelle forme avanzate, l’infiltrazione tissutale e d’organo da parte dei mastociti, possono provocare:
- Prurito
- Cefalea
- Flushing
- Malessere generale
- Artromialgie diffuse
- Deficit di concentrazione
- Apparato gastrointestinale:
- Dolore addominale crampiforme
- Distensione addominale
- Nausea e vomito
- Diarrea
- Pirosi, gastrite, esofagite, ulcera peptica
- Sindrome da malassorbimento con ipoalbuminemia e perdita di peso (nella mastocitosi sistemica aggressiva)
- Sanguinamenti gastrointestinali (raramente)
- Fegato:
- Epatomegalia asintomatica
- Alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi epatica, ipertensione portale, ascite (nella mastocitosi sistemica aggressiva)
- Milza:
- Splenomegalia asintomatica
- Ipersplenismo (nella mastocitosi sistemica aggressiva)
- Linfoadenomegalie
- Mastocitosi cutanea maculo-papulare / orticaria pigmentosa: le lesioni tendono ad essere più piccole, monomorfe, con segno di Darier meno accentuato rispetto all’età pediatrica; l’interessamento cutaneo è spesso assente nelle forme più severe
- Scheletro:
- Dolore osseo
- Lesioni focali osteolitiche o osteoaddensanti
- Osteopenia e osteoporosi, dovute all’effetto dei mediatori mastocitari sul turnover osseo. La comparsa di osteoporosi nel maschio o nella donna giovane, escluse altre cause, deve far sospettare una mastocitosi sistemica.
- Osteosclerosi diffusa (molto rara)
- Fratture patologiche da fragilità , associate a osteoporosi, osteosclerosi o lesioni litiche, localizzate soprattutto ai corpi vertebrali
- Palpitazioni, ipotensione, sincope, fino allo shock anafilattico
Gli esami di laboratorio possono mostrare:
- Lieve anemia (talvolta)
- Eosinofilia (talvolta)
- Una o più citopenie (emoglobina < 10 g/dL, neutrofili < 1000/μL, piastrine < 100.000/μL) nella mastocitosi sistemica aggressiva
- Altre anomalie nella mastocitosi associata a neoplasia ematologica
Extensive Cutaneous Mastocytosis
(A) Multiple non-coalescing brown macules on the upper and lower back. (B) Closer view of the skin findings in detail.
Copyright © 2020 Fris E, Tschen J. https://doi.org/10.7759/cureus.7057, Cureus (CC BY)
(A) Sagittal CT of the spine shows diffuse sclerosis of the axial skleton (white arrows). (B) Coronal CT shows a diffuse loss of normal bone trabeculations in bilalateral proximal femurs secondary to mast cell infiltrations (black arrows).
Copyright © 2021 Elsaiey et al. “Mastocytosis—A Review of Disease Spectrum with Imaging Correlation” Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
71 year old female with aggressive mastocytosis
Multimodality imaging demonstrates patchy sclerosis throughout the osseous structures on sagittal CT of the spine (A) with mild variable enhancement on post-contrast T1 weighted sagittal MRI of the spine (D). An example sclerotic lesion (arrow) on CT (B) is seen with mild T2 and DWI hyperintensity without PET hypermetabolism (C,E,F). A few lytic osseous foci (dashed arrow) were also noted (A).
Copyright © 2021 Elsaiey et al. “Mastocytosis—A Review of Disease Spectrum with Imaging Correlation” Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
An 80-year-old male with a history of systemic mastocytosis with associated clonal hematological non-mast-cell lineage disease (SM-AHNMD)
(A) Coronal contrast-enhanced CT and (B), (C) Axial contrast-enhanced CT scans demonstrate hepatomegaly, periportal edema (black arrowhead), moderate ascites (white arrow), peri-portal and retroperitoneal lymphadenopathy (black arrows), and duodenal and jejunal wall thickening (white arrows heads).
Copyright © 2021 Elsaiey et al. “Mastocytosis—A Review of Disease Spectrum with Imaging Correlation” Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
A 59-year-old lady with a 20-year history of systemic mastocytosis
Axial contrast-enhanced CT demonstrates hepatomegaly and a large heterogeneous mass with areas of arterial enhancement and heterogeneous hypoattenuating apperance on portal venous phase (circled), increased retraction of the hepatic capsule related to volume loss (arrowhead), and an abnormal heterogenous appearance of the spleen with surronding ring of hypoattenuating soft tissue (white arrows).
Copyright © 2021 Elsaiey et al. “Mastocytosis—A Review of Disease Spectrum with Imaging Correlation” Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
A 69-year-old female with systemic mastocytosis
(A,B) Axial contrast enhanced CT shows ascites (white arrows) which appears as free fluid at the liver margin. An enlarged heterogeneous spleen with lobulated contour and evindence of infarction (black arrow).
Copyright © 2021 Elsaiey et al. “Mastocytosis—A Review of Disease Spectrum with Imaging Correlation” Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
An 80-year-old female with aggressive systemic mastocytosis
(A–D) Axial contrast-enhanced CT abdomen shows multi-compartmental lymphadenopathy.
Copyright © 2021 Elsaiey et al. “Mastocytosis—A Review of Disease Spectrum with Imaging Correlation” Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Diagnosi
Aggressive systemic mastocytosis
Aspirate smears show areas with numerous hypogranular and/or spindle-shaped mast cells (A; 200×). The marrow shows multifocal interstitial and paratrabecular aggregates of mast cells, as well as a few small areas of residual trilineage hematopoiesis (B; 20×). One highlighted mast cells aggregate (C) shows expression of CD117 (D), tryptase (E), CD25 (F), and CD2 (weak, partial; (G)). CD3 (H) is negative in mast cells. (C–H) are all at 100× magnification.
Copyright © 2023 Li et al. “Review and Updates on Systemic Mastocytosis and Related Entities” Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Episodi ricorrenti di ipotensione e di anafilassi (soprattutto in seguito a puntura di imenotteri) e/o osteopenia/osteoporosi/fratture patologiche inspiegabili devono far sospettare la presenza di una mastocitosi sistemica.
Nel sospetto di mastocitosi sistemica, il primo esame da effettuare è il dosaggio della triptasi sierica (v.n. 5 ng/mL; sono considerati elevati valori > 20 ng/mL o > 20 μg/L): l’enzima è sintetizzato, immagazzinato e secreto dai mastociti (e in minima parte dai basofili) e i suoi livelli correlano sia con la densità dell’infiltrato sia con la gravità della malattia. I livelli risultano elevati in corso di shock anafilattico anche in pazienti senza mastocitosi sistemica, ma in questo caso i livelli tornano nella norma dopo qualche giorno.
Valori elevati di triptasi sierica possono essere dovuti anche ad altre condizioni, come l’α-triptasemia ereditaria, la sindrome da attivazione dei mastociti, la leucemia mieloide acuta, la leucemia mieloide cronica, le sindromi mielodisplastiche, l’insufficienza renale cronica e l’orticaria cronica.
In presenza di valori di triptasi sierica basali > 20 ng/mL devono essere effettuati esami di secondo livello:
- Biopsia osteomidollare: mostra infiltrati densi multifocali, soprattutto in sede peritrabecolare, di mastociti CD117+ (mutazione di c-KIT) e CD25+. In base alla morfologia, il mastocita può essere:
- Tipico: maturo, rotondeggiante, con nucleo rotondo centrale e numerosi granuli (mastocitosi sistemica “ben differenziataâ€, una variante morfologica che può presentarsi con qualsiasi forma di mastocitosi sistemica, caratterizzata da mastociti assenza di espressione aberrante di CD25/CD2 e mutazioni diverse dalla D816V; risponde bene alla terapia con imatinib)
- Atipico tipo I (i più frequenti): allungato, con nucleo ovale eccentrico e focale accumulo di granuli
- Atipico di tipo II (nelle forme aggressive), con nucleo bilobato o multilobato
- Immaturo di aspetto simil-blastico con granuli metacromatici
- Agoaspirato midollare: mastociti CD117+ e CD25+/CD2+ (CD25 è considerato il marker più sensibile; l’espressione di CD2 tende ad essere meno intensa e meno costante).
- Ricerca della mutazione D816V del gene cKIT su sangue periferico (la mutazione può essere riscontrata anche in altre condizioni, come leucemia mieloide acuta e linfomi.)
Atypical mast cells (Wright–Giemsa stain, 1000×)
(A) Spindle shaped (type I) mast cell, (B) bilobed promastocyte (type II; black arrow), and (C) metachromatic blasts (black arrows).
Copyright © 2023 Li et al. “Review and Updates on Systemic Mastocytosis and Related Entities” Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Typical bone marrow histology, immunohistochemistry and aspirate morphology
(a) Bone marrow trephine H&E section showing an aggregate of greater than 15 mast cells (circled) surrounded by lymphocytes and eosinophils (major criterion). The middle panels (b–e) show the presence of clonality by positive immunohistochemistry staining with mast cell tryptase (MCT), CD2, CD117 and CD25 (minor criteria). (f) Aspirate with the classical spindle-shaped morphology of abnormal mast cells.
Copyright © 2024 Veitch S, Radia DH. “Recent Advances in the Therapeutic Management of Advanced Systemic Mastocytosis” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
A sostegno della diagnosi, per l’inquadramento e la gestione generale del paziente, è necessario un approccio multidisciplinare (in relazione anche al quadro del singolo paziente), con:
- Ecografia addome
- Rx colonna e bacino, densitometria ossea, scintigrafia ossea
- Rx/TC/RM torace, addome o altra sede a seconda del quadro clinico
- PET (in casi selezionati)
- Endoscopia digestiva in presenza di sintomatologia gastrointestinale (può evidenziare ulcera peptica, edema della mucosa, talvolta veri e propri noduli)
- Visita ematologica
- Visita allergologica
- Visita dermatologica
- Visita ortopedica
- Visita psicologica
Questi esami vanno ripetuti ogni 6-12-18 mesi a seconda della variante e del singolo paziente.
La diagnosi differenziale si pone soprattutto con:
- Sindrome da attivazione dei mastociti (aumentata e inappropriata attivazione mastocitaria senza proliferazione clonale)
- Infezioni, soprattutto parassitarie
- Reazioni allergiche
- Malattie mieloproliferative
- Sindrome da carcinoide, feocromocitoma e altri tumori neuroendocrini
Varianti
Mastocitosi sistemica indolente
La mastocitosi indolente è la forma più comune (60-75% delle mastocitosi sistemiche).
Il quadro è spesso paucisintomatico; possono essere presenti:
- Prurito
- Cefalea
- Flushing
- Palpitazioni
- Mastocitosi cutanea maculo-papulare / orticaria pigmentosa (> 90% dei pazienti): le lesioni tendono ad essere più piccole, monomorfe, con segno di Darier meno accentuato rispetto all’età pediatrica
- Manifestazioni gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, ulcera peptica)
- Osteopenia/osteoporosi e dolore osseo
- Episodi ipotensivi fino allo shock anafilattico
Alla biopsia osteomidollare i mastociti sono < 20%.
Il decorso è benigno e la malattia non modifica l’aspettativa di vita. Il rischio di evoluzione in una forma più aggressiva di mastocitosi sistemica è molto basso (< 5%).
La terapia è sintomatica, con antistaminici e sodio cromoglicato.
Per il follow-up è suggerito il dosaggio della triptasi sierica a 3, 6 o 12 mesi a seconda dei casi.
Mastocitosi sistemica smoldering
- Prurito
- Cefalea
- Flushing
- Mastocitosi cutanea maculo-papulare / orticaria pigmentosa (> 90% dei pazienti): le lesioni tendono ad essere più piccole, monomorfe, con segno di Darier meno accentuato rispetto all’età pediatrica
- Manifestazioni gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, ulcera peptica)
- Osteopenia o osteoporosi
- Dolore osseo
- Episodi ipotensivi fino allo shock anafilattico
- Secondo i criteri diagnostici della WHO (5th ed. 2022), devono essere presenti almeno due reperti B (segni o sintomi d’infiltrazione d’organo senza alterazione della funzione):
- Carico di malattia: infiltrazione mastocitaria ≥ 30% alla biopsia osteomidollare e/o triptasi sierica ≥ 200 ng/mL e/o VAF (variant allele frequency) D816V del gene KIT ≥ 10%
- Segni di mielodisplasia e/o mieloproliferazione (senza i criteri sufficienti per una diagnosi di mielodisplasia o neoplasia mieloproliferativa)
- Organomegalia: epatomegalia palpabile con funzione epatica normale e/o splenomegalia palpabile senza ipersplenismo e/o linfoadenomegalie > 2 cm alla palpazione o all’imaging
La prognosi è leggermente meno favorevole rispetto alla forma indolente.
Mastocitosi sistemica aggressiva
La mastocitosi aggressiva è rara (5% di tutte le mastocitosi).
Possono essere presenti:
- Prurito
- Cefalea
- Flushing
- Malessere generale
- Artromialgie diffuse
- Deficit di concentrazione
- Apparato gastrointestinale:
- Dolore addominale crampiforme
- Distensione addominale
- Nausea e vomito
- Diarrea
- Pirosi, gastrite, esofagite, ulcera peptica
- Sindrome da malassorbimento con ipoalbuminemia e perdita di peso
- Sanguinamenti gastrointestinali (raramente)
- Epatomegalia, alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi epatica, ipertensione portale, ascite
- Splenomegalia con ipersplenismo
- Linfoadenomegalie
- Scheletro:
- Dolore osseo
- Lesioni focali osteolitiche o osteoaddensanti
- Osteopenia e osteoporosi, dovute all’effetto dei mediatori mastocitari sul turnover osseo
- Osteosclerosi diffusa (molto rara)
- Fratture patologiche da fragilità , associate a osteoporosi, osteosclerosi o lesioni litiche, localizzate soprattutto ai corpi vertebrali
- Palpitazioni, ipotensione, sincope, fino allo shock anafilattico
Secondo i criteri diagnostici della WHO (5th ed. 2022), devono essere presenti almeno due reperti C (indicativi di disfunzione d’organo da infiltrazione di mastociti neoplastici):
- Una o più citopenie: emoglobina < 10 g/dL, neutrofili < 1000/μL, piastrine < 100.000/μL) in assenza di altre patologie midollari non mastocitarie
- Epatomegalia palpabile con alterata funzione epatica, ipertensione portale e/o ascite
- Spenomegalia palpabile con ipersplenismo, ipoalbuminemia e/o perdita di peso
- Lesioni osteolitiche ≥ 2 cm con fratture patologiche e/o dolore osseo
- Sindrome da malassorbimento con ipoalbuminemia e/o calo ponderale
Le lesioni cutanee sono spesso assenti.
La triptasi sierica è generalmente > 200 ng/mL.
La prognosi è sfavorevole, con sopravvivenza media di 2-4 anni.
La trasformazione leucemica è molto rara (5%).
Mastocitosi sistemica con associata neoplasia ematologica
La mastocitosi sistemica con associata neoplasia ematologica è la seconda forma più frequente di mastocitosi sistemica dopo la forma indolente (15-30% di tutte le mastocitosi sistemiche).
Nel 90% dei casi, la neoplasia ematologica associata è di tipo mieloide (nella recente classificazione ICC, infatti, si parla di “mastocitosi sistemica con associata neoplasia mieloideâ€):
- Neoplasie mieloproliferative (50%)
- Leucemia mielomonocitica cronica (30%)
- Sindromi mielodisplastiche
- Neoplasie linfoidi (molto più raramente): leucemia linfocitica cronica, mieloma, linfoma
La prognosi è influenzata dalla neoplasia associata.
Bone marrow biopsy with histological features of systemic mastocytosis associated with clonal non-mast cell lineage disease
(A) Co-existence of non-paratrabecular nodules of atypical, spindle-shaped mast cells (right half) and clusters of large megakaryocytes (left half). (B) High power view of the myeloproliferative neoplasm-like areas, with loose clusters of large megakaryocytes suggestive of essential thrombocythemia. (C–E) Spindle-shaped mast cells showing metachromatic granules at Geimsa stain (C), immunohistochemical positivity for triptase (E) and aberrant expression of CD25 (E). Hematoxylin & Eosin, Giemsa and Immunoperoxidase stain; original magnification ×10, ×20 and ×40).
Copyright © 2019 Cancian et al. “Systemic Mastocytosis and Essential Thrombocythemia: Case Report and Literature Overview” Medicina. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Leucemia mastocitaria
La leucemia mastocitaria è caratterizzata da infiltrazione midollare diffusa di mastociti con aspetto immaturo (nucleo bi- o multilobato) o francamente blastico.
È molto rara (1% di tutte le mastocitosi sistemiche e 1% di tutte le sindromi mieloproliferative), con una prevalenza < 1/1.000.000.
Il quadro è caratterizzato da assenza di lesioni cutanee e insufficienza multiorgano.
La triptasi sierica può raggiungere valori a > 1.000 ng/mL.
All’agoaspirato midollare, i mastociti rappresentano > 20%.
La prognosi è infausta, con sopravvivenza mediana di pochi mesi.
Sarcoma mastocitario
Il sarcoma mastocitario è estremamente raro.
È caratterizzato da infiltrazione di organi extracutanei da parte di mastociti indifferenziati con pattern di crescita destruente, senza manifestazioni sistemiche.
L’organo più coinvolto è l’osso (80% dei casi).
La prognosi è infausta, con sopravvivenza mediana inferiore a 18 mesi.
Mast cell sarcoma
Endoscopic findings of a gastro-intestinal mast cell sarcoma: burgeoning polylobar tissue lesion of the right colon (arrow).
Histological features of mast cells in mast cell sarcomaStaining of a bone marrow biopsy shows the following: A. Medium to large pleomorphic mast cells (arrow) with large irregular nuclei, sometimes multinucleated (H&E×400); B. Immunostaining with anti-CD117 (KIT) antibody revealing that all atypical large mast cells are strongly positive (×400); C. Immunostaining with anti-tryptase antibody showing the same diffuse staining of all atypical mast cells (×400); D. Staining with anti-CD30 antibody revealed irregular but strong staining of foci of the atypical mast cells (×400).
Copyright © 2016 Monnier et al. “Mast cell sarcoma: new cases and literature review.†Oncotarget (CC BY 4.0)
