Barriera cutanea
Cutaneous barrier
Copyright © 2020 Godlewska et al. “Metagenomic Studies in Inflammatory Skin Diseases.†Current microbiology. (CC BY 4.0)
Indice
- Introduzione
- Strato corneo e desquamazione
- Lipidi epidermici
- Film idrolipidico cutaneo
- Idratazione cutanea
- pH cutaneo
- Sistema immunitario cutaneo [pagina in costruzione]
- Flora microbica cutanea
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
https://www.hmpdacc.org/ihmp/ (NIH Integrative Human Microbiome Project) Integrative HMP (iHMP) Research Network Consortium. “The Integrative Human Microbiome Project.†Nature vol. 569,7758 (2019): 641-648. https://doi:10.1038/s41586-019-1238-8
Hänel, K. H., Cornelissen, C., Lüscher, B., & Baron, J. M. (2013). Cytokines and the skin barrier. International journal of molecular sciences, 14(4), 6720–6745. https://doi.org/10.3390/ijms14046720
Lefèvre-Utile, Alain, et al. “Five Functional Aspects of the Epidermal Barrier.†International Journal of Molecular Sciences, vol. 22, no. 21, Oct. 2021, p. 11676. Crossref, https://doi.org/10.3390/ijms222111676.
Lim, Kyung-Min. 2021. “Skin Epidermis and Barrier Function” International Journal of Molecular Sciences 22, no. 6: 3035. https://doi.org/10.3390/ijms22063035
Nguyen, A. V., & Soulika, A. M. (2019). The Dynamics of the Skin’s Immune System. International journal of molecular sciences, 20(8), 1811. https://doi.org/10.3390/ijms20081811
Swaney MH, Kalan LR. 2021. Living in your skin: microbes, molecules, and mechanisms. Infection and immunity 89:e00695-20. https://doi.org/10.1128/IAI.00695-20.
Introduzione
La cute forma una barriera tra l’organismo e l’ambiente, fornendo protezione contro gli insulti meccanici, chimici e termici, i raggi ultravioletti, la disidratazione e i microrganismi.
I principali meccanismi di difesa della cute sono:
- Struttura dello strato corneo
- Strutture giunzionali
- Desquamazione
- Film idrolipidico cutaneo
- pH acido
- Flora microbica cutanea
- Melanina e altri pigmenti
- Immunità innata e adattativa [pagina in costruzione]
Strato corneo e desquamazione
(Per l’organizzazione dello strato corneo, vedere Cheratinociti e strati dell’epidermide)
Lo strato corneo blocca la penetrazione di sostanze potenzialmente nocive, riflette circa il 5% delle radiazioni UV, conferisce resistenza meccanica e regola la transepidermal water loss (TEWL).
La forma appiattita, l’involucro corneo insolubile e le macrofibrille di cheratina rendono il corneocita particolarmente resistente ad insulti meccanici e chimici e contribuiscono all’impermeabilizzazione dell’epidermide.
Gli aminoacidi e i peptidi igroscopici (acido pirrolidone carbossilico e acido urocanico), derivati dalla degradazione dei monomeri di filaggrina, sono fondamentali per il mantenimento dell’idratazione cutanea (per questo, infatti, vengono chiamati Natural Moisturizing Factors, NMFs) e partecipano, in parte, anche alla protezione dalle radiazioni ultraviolette.
La componente lipidica dello strato corneo rappresenta un costituente fondamentale della barriera epidermica.
La desquamazione è quel processo fisiologico che porta al distacco dei corneociti superficiali dello strato corneo disgiunto. È regolata da proteasi e inibitori di proteasi prodotti dai cheratinociti e riversati nello spazio extracellulare.
Skin desquamation
A: Cartoon model of skin desquamation. Skin barrier is physically composed of the cornified layer, where keratin-filled and anucleated keratinocytes (corneocytes) are densely packed with skin lipids. Corneocytes are interconnected by corneodesmosomes. Skin desquamation occurs by elimination of corneocytes at the skin surface. B: Cartoon model of protein interactions involved in KLK5 activation regulation. (a) KLK5 and their inhibitor LEKTI are secreted from granular cells into the intercellular space at the interface of cornified and granular layers; (b) KLK5 self-activates by proteolysis; (c) Direct binding of LEKTI inhibits the activity of KLK5; (d) Active KLK5 physically cleaves corneodesmosomes, which bind corneocytes together, resulting in elimination of corneocytes.
Copyright © 2011 Tanaka et al. “Skin barrier homeostasis in atopic dermatitis: feedback regulation of kallikrein activity.†PloS one (CC BY). Modificato da Medicascientia
Le proteasi degradano le proteine dei corneodesmosomi, favorendo la desquamazione dei corneociti superficiali:
- Serin proteasi:
- Enzima chimotriptico dello strato corneo / peptidasi correlata alla callicreina 7 (SCCE/KLK7)
- Enzima triptico dello strato corneo / peptidasi correlata alla callicreina 5 (SCTE/KLK5)
- Peptidasi correlata alla callicreina 14 (KLK14)
- Catepsina L2
- Catepsina D
- etc.
Tra gli inibitori delle proteasi:
- Proteina LEKTI (Lymphoepithelial Kazal-Type-related Inhibitor), serin proteasi prodotta dai cheratinociti dello strato granuloso, immagazzinata nei corpi lamellari e rilasciata nello spazio extracellulare, dove inibisce le serin proteasi.
Mutazioni del gene SPINK5 (cromosoma 5), che codifica per questo inibitore, sono responsabili della sindrome di Netherton (ittiosi, anomalie del fusto del capello e atopia) e sembrano concorrere allo sviluppo di dermatite atopica. - Cistatina A e cistatina M/E, inibitori delle cistein proteasi.
Mutazioni del gene CSTA (cistatina A) sono state riscontrate in pazienti affetti da dermatite atopica e in alcune forme di sindrome da desquamazione cutanea - Elafina o PI3 (proteinase inhibitor 3) o SKALP (skin-derived antileukoproteinase): inibitore delle serin proteasi (come elastasi, proteinasi 3, etc.) la cui espressione è indotta soprattutto da stimoli infiammatori
- etc.
L’attività di questi enzimi è regolata dal pH cutaneo.
Il rapporto proteasi/inibitori delle proteasi è fondamentale per il mantenimento di una fisiologica desquamazione cutanea e dell’integrità della barriera cutanea.
Una riduzione degli inibitori e, di conseguenza, un’aumentata attività delle proteasi, si traduce in una desquamazione prematura dello strato corneo e in un deficit della funzione di barriera.
Allo squilibrio di questo rapporto possono concorrere anche altre proteasi, come quelle prodotte dalle cellule infiammatorie e quelle di origine esogena (ad es. da S. aureus).
Lipidi epidermici
Nei cheratinociti dello strato spinoso inizia la formazione dei corpi lamellari, contenenti i precursori dei lipidi intercellulari nello strato corneo (glicosfingolipidi, fosfolipidi e colesterolo) e gli enzimi idrolitici necessari per il loro metabolismo.
Al confine tra lo strato granuloso e quello corneo, i corpi lamellari si fondono con la membrana plasmatica apicale del cheratinocita, rilasciando per esocitosi il loro contenuto nello spazio intercellulare.
Nello strato corneo, i lipidi presenti nello spazio intercellulare vengono modificati ed organizzati in lamelle lipidiche ad opera di numerose lipasi rilasciate dai corneociti, tra cui:
- β-glucocerebrosidasi
- sfingomielinasi acida
- fosfolipasi A2
- steroido-solfatasi
Le lamelle lipidiche formano legami covalenti con le proteine dell’involucro corneo insolubile.
La componente lipidica dello strato corneo è formata principalmente da:
- Ceramidi: vengono sintetizzate nello strato spinoso, convertite in glucosilceramide e sfingomielina e accumulate nei corpi lamellari.
L’inserimento dei precursori lipidici nei corpi lamellari richiede il corretto funzionamento di ABCA12 (ATP-binding cassette subfamily A member 12), trasportatore transmembrana dei lipidi appartenente alla famiglia dei trasportatori ABC. Mutazioni del gene ABCA12 sono responsabili di alcune forme di ittiosi congenita autosomica recessiva (ittiosi lamellare, eritroderma ittiosiforme congenito e ittiosi Arlecchino).
Una volta rilasciati negli spazi intercellulari, glucosilceramide e sfingomielina vengono riconvertiti a ceramidi. Alcune ceramidi si legano covalentemente all’involucrina e formano l’envelope lipidico.
I livelli di ceramide presenti nello strato corneo sono regolati da un equilibrio tra enzimi di sintesi e ceramidasi (endogene o esogene, ad esempio batteriche).
I geni che codificano per numerosi di questi enzimi – tra cui l’arachidonato 12-lipossigenasi (ALOX12B), arachidonato lipossigenasi-3 (ALOXE3), ceramide sintetasi 3 (CERS3) – risultano mutati in alcune forme di ittiosi congenita autosomica recessiva. - Colesterolo: il colesterolo sintetizzato dai cheratinociti viene convertito a colesterolo solfato e, negli spazi intercellulari dello strato corneo, riconvertito a colesterolo dalla solfatasi steroidea, un’idrolasi lipidica che catalizza l’idrolisi degli esteri solfati. Il colesterolo solfato inibisce le serin-proteasi che degradano i corneodesmosomi e regolano quindi il processo desquamativo dello strato corneo. Il colesterolo è invece un costituente delle lamelle lipidiche.
Mutazioni del gene STS (braccio corto del cromosoma X), che codifica per la solfatasi steroidea, sono responsabili dell’ittiosi X-linked, caratterizzata da riduzione della desquamazione cutanea e ipercheratosi da ritenzione. - Acidi grassi liberi
I lipidi di origine epidermica, insieme al sebo, ai NMFs e al sudore, formano il film idrolipidico cutaneo.
Film idrolipidico cutaneo
Il film idrolipidico cutaneo è una sottile emulsione superficiale che protegge dai danni chimici, dalla disidratazione e dall’invasione di microrganismi. È formata da:
- NMFs (Natural Moisturizing Factors): sostanze idrosolubili a forte potere igroscopico (aminoacidi liberi, acido pirrolidone carbossilico e acido urocanico, derivati dalla degradazione dei monomeri di filaggrina), urea, ioni inorganici (sodio, calcio, potassio, magnesio, cloro), acido lattico, etc.
- Sudore
- Lipidi di origine sebacea
- Lipidi di origine epidermica
Idratazione cutanea
Contribuiscono all’idratazione cutanea:
- Contenuto di liquidi del derma (70% circa, per la maggior parte legato a collagene e acido ialuronico)
- Liquido che, dal derma, penetra nell’epidermide per diffusione
- Effetto barriera dello strato corneo compatto
- Natural Moisturizing Factor
Indipendentemente dalla sudorazione, attraverso la cute avviene una perdita di acqua di 300-400 ml al giorno (perspiratio insensibilis, ovvero quella perdita di acqua che si verifica continuamente, al di fuori del controllo dell’organismo, anche a livello del tratto respiratorio). La quantità di acqua che attraversa gli strati dell’epidermide e viene persa dalla superficie cutanea prende il nome di transepidermal water loss (TEWL) e viene misurata mediante tewametria.
Questa perdita è limitata soprattutto dallo strato corneo.
Una barriera cutanea integra limita i valori di TEWL, mentre valori elevati di TEWL indicano un’eccessiva perdita di liquidi (come si verifica, ad esempio, nella dermatite atopica).
Un’estesa perdita dello strato corneo, ad esempio in caso di ustione, può aumentare la perdita di acqua fino a 10 volte.
pH cutaneo
Lo strato corneo presenta un pH acido, compreso tra 4,2 e 5,9.
Al mantenimento di questo pH concorrono acidi grassi liberi, amminoacidi, sottoprodotti della cheratinizzazione, acido lattico, prodotti microbici, etc.
Il pH cutaneo regola l’attività delle proteasi e degli inibitori delle proteasi coinvolti nel processo di desquamazione, modula la formazione delle lamelle lipidiche intercellulari e svolge azione antimicrobica.
Sistema immunitario cutaneo
[in arrivo]
Flora microbica cutanea
Skin state and age influence host-microbiota interactions
In early life, colonization of neonate skin by commensals contributes to development of the immune system and commensal-specific tolerance. During steady state, the skin microbiota is sensed by skin cells and immune cells, inducing a noninflammatory T cell response that leads to enhanced barrier function. After a skin barrier breach, a distinct wound-healing cascade is initiated. However, colonization of the wound bed and biofilm formation by commensals and occasionally pathogens can disrupt the highly coordinated wound-healing response and lead to delayed healing. Lastly, as the skin ages in late life, a gradual loss of function in the physical, chemical, and immune properties of the skin leads to a shifted skin microbiome and susceptibility to infection.
Copyright © 2021 Swaney and Kalan. “Living in your skin: microbes, molecules, and mechanisms.” Infection and immunity. (CC BY 4.0)
La cute rappresenta un vero e proprio ecosistema che ospita una flora microbica, definita residente, costituita da batteri, funghi, virus e acari.
Questa colonizzazione inizia subito dopo la nascita, quando il feto passa da un ambiente sterile a quello esterno, contaminato.
I principali microbi residenti sono:
- Funghi:
- Malassezia
- Candida
- Batteri:
- stafilococchi (soprattutto S. epidermidis, che rappresenta oltre il 90% della flora aerobica residente)
- micrococchi
- corinebatteri
- Cutibacterium acnes (precedentemente noto come Propionibacterium acnes)
- Acinetobacter
- Acari: Demodex folliculorum nei follicoli piliferi e Demodex brevis nelle ghiandole sebacee
Nel 20% dei soggetti sani, viene isolato anche Clostridium perfringens.
È molto comune anche la presenza di batteriofagi nel sebo, soprattutto nel volto.
Alcuni microbi colonizzano la cute in maniera transitoria; in condizioni normali (barriera cutanea integra, normale flora residente, ospite immunocompetente, adeguata igiene personale, etc.) non sono patogeni.
Gli streptococchi, ad esempio, colonizzano la cute in modo transitorio.
La flora cutanea residente varia in base a:
- EtÃ
- Sesso
- Etnia, area geografica, clima
- Stile di vita (alimentazione, igiene personale, lavoro, etc.)
- Patologie concomitanti
- Terapie farmacologiche
La flora cutanea residente normale varia anche in base alla zona corporea.
La cute delle aree “secche†è colonizzata prevalentemente da micrococchi ed è considerata un terreno ostile per la proliferazione microbica.
Le zone seborroiche (viso, cuoio capelluto, terzo superiore del tronco) favoriscono la crescita soprattutto di Cutibacterium acnes e Malassezia.
Le zone umide (grandi e piccole pieghe) sono colonizzate da una flora mista, con oltre un miliardo di microrganismi per cm2.
La flora microbica residente è commensale e in simbiosi con l’ospite e rappresenta una barriera fondamentale nei confronti di microrganismi potenzialmente patogeni.
I microbi residenti producono peptidi antimicrobici, che vanno ad unirsi a quelli normalmente prodotti dall’epidermide, come la catelicidina e le β-defensine.
Lo S. epidermidis produce numerose batteriocine (peptidi ad azione batteriostatica o battericida su altri ceppi microbici), tra cui le moduline fenolo-solubili (PSM), attive nei confronti dello S. aureus. Aumenta inoltre la produzione di defensine da parte dei cheratinociti. Alcuni ceppi di S. epidermidis producono una serie di proteasi, tra cui la serin proteasi Esp, in grado di inibire la formazione del biofilm di S. aureus.
Il C. acnes idrolizza i trigliceridi presenti nel sebo e rilascia acidi grassi liberi che contribuiscono al mantenimento del pH acido cutaneo.
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