Pigmentazione melanica della cute

Pigmentazione melanica facoltativa

La pigmentazione melanica facoltativa è la pigmentazione dovuta a cambiamenti reversibili nella produzione di melanina indotti da vari fattori (radiazioni UV, raggi X, sostanze chimiche, ormoni).

UV penetration into the skin
UV radiation has shorter wavelength than visible light, which makes it invisible to the naked eye. Based on different wavelengths, UV radiation is classified as UVA at 320 to 400 nm, UVB at 290 to 320 nm, or UVC at 200 to 290 nm. UVA penetrates the skin more deeply than UVB and UVC, but does not damage the epidermis considerably. UVB causes sunburn and damages the epidermis, thus playing a central role in the development of skin cancer. Most UVC does not reach the earth because of its short wavelength, and is absorbed by the ozone layer.

Copyright © 2020 Sun et al. “Ultraviolet Radiation and Melanomagenesis: From Mechanism to Immunotherapy.” Frontiers in oncology. (CC BY)

L’iniziale risposta cutanea ai raggi UV consiste in un rapido e transitorio scurimento dovuto alla foto-ossidazione della melanina già presente nell’epidermide. Un’abbronzatura più tardiva compare dopo 48-72 ore ed è dovuta alla stimolazione della melanogenesi da parte dell’α-MSH (ormone melanotropo).

Le radiazioni ultraviolette sono radiazioni elettromagnetiche che coprono quella porzione dello spettro elettromagnetico con una lunghezza d’onda compresa tra 100 e 400 nm:
– UVA (315-400 nm)
– UVB (280-315 nm)
– UVC (100-280 nm)

Non sono visibili all’occhio umano.

La sorgente naturale più importante di raggi UV è il sole. L’ozono presente nell’atmosfera assorbe la totalità dei raggi UVC e circa il 95% degli UVB. I raggi UVA rappresentano quindi il 95% dei raggi UV che raggiungono la superficie terrestre. L’intensità della radiazione ultravioletta solare è massima a mezzogiorno e aumenta all’aumentare dell’altitudine.
Radiazioni ultraviolette possono provenire anche da fonti artificiali.

Lo strato corneo riflette circa il 4-7% delle radiazioni UV.
La melanina assorbe fino al 90% dei raggi UV che superano lo strato corneo.

I raggi UVA sono in grado di penetrare fino al derma profondo.
Sono i principali responsabili del fotoinvecchiamento.
Determinano la formazione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS) in grado di reagire con diverse componenti cellulari: lipidi, acidi nucleici, proteine, etc. I ROS provocano lipoperossidazione dei lipidi di membrana, danneggiano il mitocondrio e reagiscono con gli acidi nucleici – in particolare con le pirimidine – danneggiando la doppia elica del DNA. I raggi UVA possono indurre, in minima parte, la formazione di dimeri di pirimidine anche attraverso un meccanismo diretto, che non coinvolge l’azione dei radicali dell’ossigeno.
I raggi UVA sono coinvolti anche nel processo dell’infiammazione: attivano l’enzima IκB-chinasi (IKK) che fosforila IκBα, determinandone l’ubiquitinazione e la degradazione nel proteasoma. NF-κB trasloca quindi nel nucleo e attiva la trascrizione di citochine proinfiammatorie, chemochine, molecole di adesione, etc.

I raggi UVB raggiungono lo strato basale ma non superano l’epidermide.
Sono i principali responsabili dell’abbronzatura ritardata.
Convertono il 7-deidrocolesterolo (presente nelle membrane cellulari dei cheratinociti e dei fibroblasti dermici) in colecalciferolo (vitamina D3).
Inducono la produzione di ROS e RNS (specie reattive dell’azoto).
Hanno energia maggiore rispetto ai raggi UVA e determinano la formazione diretta di dimeri di pirimidine e altre lesioni del DNA. Se il danno non viene riparato, la cellula va incontro ad apoptosi.

I raggi UV hanno quindi azione mutagenica nei confronti del DNA: l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) classifica la radiazione ultravioletta solare come cancerogeno di gruppo 1; in questa categoria ora rientrano anche le cabine abbronzanti (precedentemente inserite nel gruppo 2).

I raggi UVA e UVB inducono la melanogenesi sia direttamente (in minima parte), agendo sui melanociti, sia indirettamente, agendo sui cheratinociti.

Human epidermis after solar irradiation (magnification × 120, HES stain).
UVB light stimulates melanin secretion which acts as a built-in sunscreen. Epidermal melanin is a primary absorber of ultraviolet radiation, thus protecting the underlying epidermal and dermal elements.

Copyright © 2021 Lefèvre-Utile et al. “Five Functional Aspects of the Epidermal Barrier” International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)

Sui melanociti stimolano la melanogenesi mediante l’attivazione della proteina p38, che a sua volta attiva il fattore di trascrizione USF1.

Sui cheratinociti, il danno al DNA indotto dai raggi UV attiva la p53, che induce la trascrizione della proopiomelanocortina (POMC), dal cui clivaggio derivano α-MSH, β-MSH e γ-MSH, ACTH, β-endorfina e altri peptidi biologicamente attivi.

L’α-MSH (ormone melanotropo) attiva il recettore della melanocortina 1 (MC1R) espresso sui melanociti.
MC1R è un recettore a sette domini transmembrana accoppiato a proteine Gs che attiva l’adenilato ciclasi, aumentando le concentrazioni di cAMP e attivando la trascrizione di MITF mediata da CREB.
MITF (Melanocyte inducing transcription factor o Microphthalmia-associated transcription factor) attiva la trascrizione di TYR e di altri geni correlati alla melanogenesi come TYRP1, TYRP2/DCT, RAB27A, etc. ma anche geni implicati in sopravvivenza, differenziazione, proliferazione, migrazione e senescenza cellulare (ad es. BCL2 e CDK2).

Role of MITF in melanogenesis cascade in human skin
The cascade of melanogenesis consists of the interaction between a melanocyte and an associated pool of keratinocytes, called epidermal melanin unit. MITF plays a master role in the cascade process for the activation/differentiation of the melanocyte followed by the induction of melanogenesis cascade such as during UV-induced tanning reaction. UV damages DNA in keratinocytes. DNA damage activates TP53 that initiates the transcription of POMC. POMC is cleaved into peptides including α-MSH. α-MSH secreted from keratinocytes binds MC1R and increases cAMP in melanocytes. PKA activated by cAMP activates CREB transcriptional activity in two ways: (i) Phosphorylate CREB; (ii) inhibiting SIK, a negative regulator of CREB co-activator CRTCs, by phosphorylating SIK. CREB activates the transcription of MITF-M. MITF-M activates the transcription of pigment genes including TYR, TYRP1, DCT, and PMEL. Melanosomal proteins are delivered to melanosomes. Matured melanosomes are transferred from melanocytes to keratinocytes and accumulate on the nucleus to block UV light. Abbreviations: α-MSH, alpha-melanocyte-stimulating hormone; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; CRE, cAMP response element; CREB, CRE-binding protein; CRTC, CREB-regulated transcriptional coactivator; MC1R, melanocortin 1 receptor; MITF, microphthalmia-associated transcription factor; SIK, salt-inducible kinase; PKA, protein kinase A; POMC, proopiomelanocortin; TYR, tyrosinase; TYRP1, tyrosinase-related protein 1.

Copyright © 2020 Hida et al. “Elucidation of Melanogenesis Cascade for Identifying Pathophysiology and Therapeutic Approach of Pigmentary Disorders and Melanoma.” International journal of molecular sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)

Anche β-MSH, β-LPH e ACTH, prodotti insieme all’α-MSH a partire dal POMC, influenzano positivamente l’attività dei melanociti (l’iperpigmentazione cutanea associata alla malattia di Addison e alla malattia di Cushing è dovuta all’ipersecrezione di ACTH).

L’α-MSH e la β-endorfina sembrano avere un ruolo anche nell’immunomodulazione cutanea, nella regolazione dell’attività del follicolo pilifero e nella flogosi IgE-mediata.