Sindrome di Ehlers-Danlos
Clinical characteristics of different Ehlers–Danlos syndrome types
Copyright © 2022 Van Damme et al. “The Ehlers–Danlos Syndromes against the Backdrop of Inborn Errors of Metabolism” Genes. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Indice
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Ehlers–Danlos syndrome
(A) bilateral hallux valgus, (B) atrophic scarring on the right knee, (C) piezogenic papules and pes planus, (D) bilateral patellar misalignment, (E) hair thinning around the frontal hairline and vertex, and (F) hypermobility in the hands.
Copyright © 2023 Angwin et al. https://doi.org/10.3389/fgene.2023.1148224, Frontiers in Genetics (CC BY 4.0)
La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) comprende un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie del connettivo, dovute ad anomalie del collagene o di altre proteine della matrice extracellulare, caratterizzate da ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea e fragilità dei tessuti.Â
La variante più comune è quella ipermobile (80-90% di tutti i casi).
Collagene
Il collagene è una proteina strutturale della matrice extracellulare ed è la proteina più abbondante dell’organismo.
Conferisce ai tessuti resistenza meccanica alla flessione e alla trazione.
È sintetizzato da vari tipi cellulari, in particolare fibroblasti, condroblasti, osteoblasti e odontoblasti (ma anche cellule della retina, cellule epiteliali e cellule endoteliali).
Le fibre collagene sono costituite da fibrille disposte parallelamente, (visibili al microscopio ottico), formate a loro volta da microfibrille (visibili al microscopio elettronico) che originano dall’associazione di molecole di tropocollagene, unità fondamentale del collagene.
La molecola di tropocollagene è una glicoproteina formata dal superavvolgimento di 3 catene polipeptidiche. Questa tripla α-elica è stabilizzata da legami idrogeno.
Esistono almeno 25 diversi tipi di catena α che possono andare a formare la tripla elica del tropocollagene. Il diverso assortimento delle diverse catene dà origine a diversi tipi di collagene. Ad esempio, il collagene di tipo I (che costituisce il 90% di tutto il collagene dell’organismo), è formato da due catene α1 e da una catena α2, codificate rispettivamente dai geni COL1A1 e COL1A2.
Biosintesi del collagene
Le catene appena sintetizzate (chiamate preprocollagene) vengono rilasciata nel lume del reticolo endoplasmatico rugoso, dove vanno incontro a idrossilazione di specifiche proline e lisine e a glicosilazione delle idrossilisine. In particolare, prolina e lisina vengono idrossilate a idrossiprolina e idrossilisina ad opera rispettivamente degli enzimi prolil-idrossilasi e lisil-idrossilasi. Questi enzimi necessitano per il loro corretto funzionamento del cofattore acido ascorbico (vitamina C).
Le tre catene neoformate si avvolgono a formare una tripla elica di procollagene, stabilizzata da legami idrogeno tra gli amminoacidi idrossilati (l’idrossilazione è quindi una tappa fondamentale per la sintesi del collagene e per la stabilità della molecola di procollagene).
Il procollagene risulta a questo punto costituito da una zona centrale a tripla elica e due estremità globulari per la presenza di un propeptide N-terminale e un propeptide C-terminale.
Viene quindi trasferito nel Golgi – dove viene completata la glicosilazione – e, infine, in vescicole di secrezione dalle quali verrà riversato all’esterno della cellula per esocitosi.
All’esterno della cellula, delle procollagene-peptidasi tagliano i propeptidi alle estremità del protocollagene, trasformandolo in tropocollagene. Il tropocollagene si assembla spontaneamente a formare le microfibrille e le fibrille, che formano a loro volta le fibre e i fasci di fibre.
Collagen and proteoglycan biosynthesis in the context of Ehlers–Danlos syndrome (EDS): defective molecules associated with EDS are indicated in bold, and the respective EDS type is indicated.
Fibrillar collagen biosynthesis is initiated by transcription and translation of pro-α-chains (step 1). Nascent pro-α-chains are co- and post-translationally modified by several modifying enzymes in the endoplasmic reticulum (ER), such as proline and lysine hydroxylases and galactosyltransferases (step 2). Triple helix formation starts by the association of the C-terminal propeptides of three pro-α-chains and propagates towards the N-terminus in a zipperlike fashion during which several molecular chaperones assist (step 3). Trimeric procollagen molecules aggregate laterally, are transported in secretory vesicles and are secreted into the extracellular environment (step 4). Collagen molecules are formed by removal of the N- and C-propeptides by ADAMTS-2 and BMP-1/mTLD, respectively (step 5). These collagens subsequently assemble into highly ordered striated fibrils. The assembly of collagen fibrils is tissue-specific and requires several assisting proteins (step 6). Fibronectin and integrins serve as organizers of fibril assembly at the plasma membrane. At the cell surface, some collagens, including type V collagen, function as nucleators and initiate immature fibril assembly. Type V collagen co-assembles with type I collagen to form heterotypic fibrils with the entire triple helical domain of type V collagen embedded within the fibril. The partially processed N-propeptide domain of type V collagen protrudes to the fibril surface where it controls fibrillogenesis by sterically hindering the addition of collagen monomers. Intermediate fibrils are deposited into the ECM and stabilized by interactions with regulators, such as the small leucine-rich proteoglycan (SLRP) decorin, tenascin-X and type XIII collagen. These molecules influence the rate of assembly, size and structure of the collagen fibrils. Subsequent fibril growth occurs through linear and lateral fusion of intermediate collagen fibrils, which are stabilized by intra- and inter-molecular crosslinks. Proteoglycan biosynthesis is initiated by the synthesis of a core protein, which is then modified by several Golgi-resident enzymes. First, a common linker region in formed by the addition of four monosaccharides. Formation of this tetrasaccharide linker region begins with the stepwise addition of a xylose (Xyl) residue to a serine residue of the core protein, catalyzed by xylosyltransferase-I and -II (XylT-I/-II). Subsequently, two galactose (Gal) residues are added by galactosyltransferase-I (GalT-I or β4GalT7) and galactosyltransferase-II (GalT-II or β3GalT6). Finally, the addition of a glucuronic acid (GlcA), catalyzed by glucuronosyltransferase-I (GlcAT-I) completes the formation of the linker region. The alternating addition of either N-acetylglucosamine (GlcNAc) or N-acetylgalactosamine (GalNAc) and GlcA to the nascent GAG-chain result in the formation of heparan sulfate (HS) proteoglycans and chondroitin sulfate (CS)/dermatan sulfate (DS) proteoglycans. The GAG-chains are further modified by epimerization and sulfation reactions. The epimerization of GlcA towards iduronic acid (IdoA), which is catalyzed by DS epimerases-1 and -2 (DS-epi1 and DS-epi2) is necessary for the formation of DS. Subsequently, dermatan 4-O-sulfotransferase 1 (D4ST1) is able to catalyze 4-O-sulfation of GalNAc, which prevents back-epimerization of the adjacent IdoA.
Copyright © 2022 Van Damme et al. “The Ehlers–Danlos Syndromes against the Backdrop of Inborn Errors of Metabolism” Genes. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Etiologia e classificazione
Primary culture of skin derived fibroblasts from (A) age matched control (B) suspected vascular Ehlers Danlos syndrome patient. Immunofluorescence analysis of fibroblasts show (C) presence of Col3A1(Red) control fibroblasts whereas (D) patient fibroblasts show absence of Col3A1. Transmission electron microscopy of (E) control fibroblasts with normal morphology, (F) vEDS fibroblasts with altered morphology, arrows show intracytoplasmic lamellar vacuolar bodies. (G) Sequences of wild-type (1340-G) and mutant (1340-A) COL3A1 cDNA derived from patient skin fibroblasts. As vEDS patient is heterozygous for COL3A1 c.1340G > A mutation, sequencing of the region harboring the mutation results in detection of both guanine and adenine at position 1340. The G > A mutation leads to an exchange from glycine to aspartic acid at the protein level.
Copyright © 2022 Manhas et al. “Case report: Characterization of a rare pathogenic variant associated with loss of COL3A1 expression in vascular Ehlers Danlos syndrome.†Frontiers in cardiovascular medicine (CC BY 4.0)
La sindrome di Ehlers-Danlos è dovuta a mutazioni che alterano la sintesi, la struttura, le modificazioni post-trascrizionali o la stabilità del collagene o di altre proteine strutturali del tessuto connettivo.
La trasmissione è autosomica domaninante o recessiva, a penetranza variabile. Sono possibili anche mutazioni ex novo.
Classificazione di Villefranche (1998)
Classificazione internazionale del 2017
Per ogni variante di malattia sono stati redatti i criteri classificativi (alcuni saranno elencati nella sezione Varianti principali, per tutti gli altri vedere https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.c.31552).
Classificazione patogenetica
Quadro clinico
Clinical characteristics of different Ehlers–Danlos syndrome types
(A–E): Individuals with classical Ehlers–Danlos syndrome with pathogenic variants in COL5A1 presenting epicanthal folds (A,C), a somewhat flattened facial appearance (B), skin hyperextensibility (D) and atrophic scars and molluscoid pseudotumors (E). (F–I): Individuals with brittle cornea syndrome in whom pathogenic defects in ZNF469 were identified. Clinical characteristics include hypertelorism, downslanting palpebral fissures, (variable) blue sclerae (F–H), synophrys (H) and deformities of the feet (I). (J–L): Individuals with musculocontractural Ehlers–Danlos syndrome with pathogenic variants in CHST14 presenting atrophic scars (K); facial features including flattened profile, malar hypoplasia, downslanting palpebral fissures, blue sclerae, long philtrum with thin upper lip and protruding jaw with pointed chin (J); and characteristic hand deformities (L). (M): Individual with dermatosparaxis Ehlers–Danlos syndrome and characteristic facial appearance including downslanting palpebral fissures, mild telecanthus, palpebral edema, epicanthic folds, blue sclerae, low-set and floppy ears, saggy cheeks and prominent lips. (N–S): Individuals with spondylodysplastic Ehlers–Danlos syndrome with pathogenic variants in B3GALT6 presenting flexion contractures (N–S), short and deformed extremities (N–S), muscle atrophy (S), severe kyphoscoliosis with pectus deformities (N–Q) and hyperextensible skin (R). Facial features include midfacial hypoplasia with frontal bossing, blue sclerae, downslanting of the palpebral fissures, a short nose with anteverted nares, a long philtrum and low-set ears (N,P).
Copyright © 2022 Van Damme et al. “The Ehlers–Danlos Syndromes against the Backdrop of Inborn Errors of Metabolism” Genes. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Il quadro clinico della sindrome di Ehlers-Danlos è estremamente eterogeneo.
Le manifestazioni cliniche comprendono, con frequenza e gravità differenti da variante a variante:
- Astenia anche profonda
- Cefalea
- Manifestazioni cutanee:
- Cute iperestensibile, soffice, vellutata
- Cicatrizzazione lenta con formazione di cicatrici atrofiche (“a cartina di sigarettaâ€)
- Pseudotumori molluscoidi (soprattutto nella variante classica): protuberanze cutanee di dimensioni comprese tra 0,5 e 3 cm che si formano sopra le cicatrici o nelle zone su cui si esercita una maggiore pressione.
- Sferoidi sottocutanei (soprattutto nella variante classica): corpi sferici di consistenza dura, spesso mobili, palpabili, localizzati soprattutto sugli avambracci e in sede pretibiale; possono essere calcificati.
- Piega epicantale (soprattutto nella variante classica, in particolare nel bambino, ma anche nell’adulto)
- Strie distensae
- Papule piezogeniche bilaterali del piede (soprattutto variante ipermobile)
- Elastosi serpiginosa perforante (soprattutto nella variante vascolare): dermatosi caratterizzata da eliminazione transepidermica di fibre elastiche che si associa a patologie ereditarie del connettivo e ad altre condizioni. Si presenta con papule o placche serpiginose o anulari, ipercheratosiche e desquamanti, che confluiscono in lesioni figurate. L’istopatologia mostra elastosi dermica focale con eliminazione transepidermica delle fibre elastiche anomale. Le lesioni persistono per lunghi periodi per poi regredire spontaneamente senza esiti.
- Acrogeria
- Doliconichia (lamina ungueale più lunga con rapporto tra lunghezza e larghezza superiore a 1): tipica della sindrome di Ehlers-Danlos, della sindrome di Marfan e di alcune displasie ectodermiche
- Apparato osteo-articolare e muscolare:
- Ipermobilità articolare, con frequenti dislocazioni o sublussazioni, instabilità articolare e ipotonia muscolare (è importante ricordare che l’ipermobilità articolare tende a ridursi con l’età )
- Artralgie e dolore muscolo-scheletrico cronico debilitante
- Insorgenza precoce di grave osteoartrosi
- Deformità della colonna vertebrale (in particolare scoliosi o cifosi)
- Lussazione congenita dell’anca (alcune delle varianti più severe)
- Deformità toraciche (es. pectus excavatum)
- Deformità del piede (alluce valgo, piede piatto)
- Aracnodattilia o brachidattilia
- Predisposizione all’ernia discale
- Osteopenia e osteoporosi (soprattutto le varianti cifoscoliotica, artrocalasica e simil-classica)
- Facies caratteristica (variante vascolare): volto magro e scavato, occhi sporgenti, zigomi prominenti, naso sottile e appuntito, labbra sottili, lobo dell’orecchio ipoplastico o assente
- Gengiviti, gengivorragia, retrazione gengivale, assenza del frenulo linguale e rischio di lussazione dell’articolazione temporo-mandibolare
- Alterazioni cardiovascolari (soprattutto nella forma cardio-valvolare e vascolare):
- Fragilità capillare con ecchimosi, emorragie sottocutanee e ematomi (porpora vascolare) anche per traumi lievi e a lento riassorbimento, ed episodi emorragici (da naso, gengive, organi interni, etc.) anche gravi, con parametri della coagulazione normali
- Vene varicose precoci, reticolo venoso sottocutaneo evidente
- Alterazioni delle valvole cardiache (soprattutto prolasso e insufficienza della mitrale per allungamento delle corde tendinee; più raramente insufficienza aortica)
- Dilatazione della radice aortica, aneurismi, dissecazioni e rottura dell’aorta e dei vasi di medio calibro (la rottura arteriosa rappresenta la prima causa di morte nella variante vascolare)
- Esoftalmo pulsatile dovuto alla formazione di una fistola carotido-cavernosa
- Metrorragia, dismenorrea, dispareunia
- Complicanze della gravidanza:
- Parto pretermine
- Rottura prematura delle membrane o prematura dilatazione del canale cervicale
- Incompetenza cervicale
- Rottura uterina
- Emorragie pre-, peri- e post-natali
- etc.
- Ernie ricorrenti o multiple (diaframmatica, inguinale, ombelicale, etc.)
- Debolezza del pavimento pelvico, prolasso vaginale, uterino o rettale e incontinenza urinaria
- Cheratocono, rottura della cornea, distacco di retina, strabismo, miopia, lussazioni del cristallino, sclere blu (queste ultime nella variante con fragilità corneale)
- Pneumotorace e pneumomediastino spontanei o iatrogeni, legati a ventilazione meccanica o approccio alla vena cava superiore centrale
- Manifestazioni gastrointestinali:
- Malattia diverticolare
- Sindrome del colon irritabile
- Prolasso rettale
- Malattia emorroidaria
- Rottura del colon o, raramente, dell’intestino tenue o dello stomaco
- Rottura spontanea della milza o del fegato
- Disfunzione autonomica (soprattutto variante ipermobile):
- Intolleranza ortostatica, ipotensione ortostatica, sindrome da tachicardia posturale ortostatica
- Dismotilità gastrointestinale
- Disturbi della minzione
- Alterazioni della sudorazione (in particolare, riduzione della sudorazione, con xerosi cutanea e mucosa)
- Disturbi del sonno
- Ansia
- Depressione
Joint hypermobility in a child with the classic Ehlers-Danlos syndrome
Copyright © 2013 Ritelli et al. “Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers-Danlos syndrome: identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
(A,B) atrophic and hemosiderotic scars of the knee and elbow, the latter also showing small molluscoid pseudotumors and skin wrinkling/acquired cutis laxa.; (C) marked skin hyperextensibility.
Copyright © 2022 Di Giosaffatte et al. https://doi.org/10.3390/genes13122358, Genes. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Piezogenic pedal papules
Copyright © 2013 Piotr Brzezinski et al. “Piezogenic pedal nodules of young children and their parents.†Our Dermatol Online (CC BY)
Molluscoid pseudotumors
Copyright © 2013 Ritelli et al. “Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers-Danlos syndrome: identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Atrophic and hypertrophic scars on the forehead
Copyright © 2013 Ritelli et al. “Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers-Danlos syndrome: identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Scars and easy bruising of the knees and pretibial area in a pediatric and an adult patient
Copyright © 2013 Ritelli et al. “Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers-Danlos syndrome: identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Subcutaneous spheroid
Copyright © 2010 Premalatha et al. “Reverse-Namaskar: a new sign in Ehlers-Danlos syndrome: a family pedigree study of four generations.†Indian journal of dermatology (CC BY)
Joint hypermobility and flat foot
Copyright © 2010 Premalatha et al. “Reverse-Namaskar: a new sign in Ehlers-Danlos syndrome: a family pedigree study of four generations.†Indian journal of dermatology (CC BY)
(a) Markedly hyperextensible skin of the dorsum of the hands. (b) Residual scar from recurrent molluscoid pseudotumors of the elbow. (c) Piezogenic papules of the heel.
Copyright © 2019 Micale et al. “Novel TNXB Variants in Two Italian Patients with Classical-Like Ehlers-Danlos Syndrome.†Genes. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Subluxation of the left elbow (A), arachnodactyly and joint hypermobility (B), and a right clubfoot with deformity caused by dislocations at the right metatarsophalangeal joints (C)
Copyright © 2023 Khaladkar et al. “An Unusual Case of Ehlers-Danlos Syndrome Presenting as Proptosis.†Cureus (CC BY)
(a) Distal phalanx hyperextension of the thumb in the proband. (b) Dystrophic post-surgical scarring formation in the proband.
Copyright © 2021 Micale et al. ” Gonosomal Mosaicism for a Novel COL5A1 Pathogenic Variant in Classic Ehlers-Danlos Syndrome.†Genes. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Horizontal stretch marks under the arms (C) and acrogeric appearance of the skin of the hands and feet (B,D).
Copyright © 2024 Valencia-Cifuentes et al. “Case report: A novel COL3A1 variant in a Colombian patient with isolated cerebrovascular involvement in vascular Ehlers–Danlos syndrome.†Frontiers in Medicine (CC BY 4.0)
Recurrent pneumothorax and intrapulmonary cavitary lesions in a male patient with vascular Ehlers-Danlos syndrome
Computed tomography images of the chest. a, b, and c A CT scan of the lungs showed right-sided pneumothorax, small cavitary lesions in the right lower lobe and nodules in the left lung. d, e and f Chest CT images showing a large amount of gas in the left thoracic cavity and the left lung tissue compressed by approximately 60%. Both lungs displayed scattered, patchy and nodular high-density shadows, and some exhibited a ground-glass density. g, h, and i Chest CT images showing bilateral pneumothorax with the mediastinum deviated to the right, patch-like high-density shadows scattered in both lungs, and an ambiguous boundary. j, k, and l A CT scan of lungs showed gas on both sides of the chest cavity, and both lungs presented scattered nodules and patchy high-density shadows with unclear boundaries.
Copyright © 2020 Wan et al. “Recurrent pneumothorax and intrapulmonary cavitary lesions in a male patient with vascular Ehlers-Danlos syndrome and a novel missense mutation in the COL3A1 gene: a case report.†BMC Pulmonary Medicine (CC BY 4.0)
Oral manifestations of periodontal Ehlers-Danlos syndrome
Thin and fragile gums (due to lack of attached gingiva) and periodontitis lead to gingival recession. Age of first tooth loss due to periodontal reasons was reported to be at a median of 20 years.
Copyright © 2023 Angwin et al. “Non-oral manifestations in adults with a clinical and molecularly confirmed diagnosis of periodontal Ehlers-Danlos syndrome.†Frontiers in Genetics (CC BY 4.0)
(a) Pretibial plaques seen in periodontal Ehlersâ€Danlos syndrome and, (b) sagging skin and redundancy observed in dermatosparaxis Ehlersâ€Danlos syndrome. Images courtesy of Addenbrooke’s Hospital, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, United Kingdom.
Copyright © 2022 Stembridge et al. “The role of cutaneous manifestations in the diagnosis of the Ehlers-Danlos syndromes.†Skin health and disease. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Varianti principali
Classica
Cutaneous and articular features in patients with classic Ehlers-Danlos syndrome
a-d) marked skin hyperextensibility on the neck, the forearm, the elbow, and the knee; e-h) different scar types, small atrophic, atrophic and hypertrophic, hypertrophic and haemosiderotic; i, j) scars and easy bruising of the knees and pretibial area in a pediatric and an adult patient; k-n) hypermobility of the little finger, the thumb, the elbow and the knee in a pediatric patient; o-p) molluscoid pseudotumors; q) piezogenic papules.
Copyright © 2013 Ritelli et al. “Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers-Danlos syndrome: identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
La sindrome di Ehlers-Danlos classica ha trasmissione autosomica dominante.
Il 90% dei soggetti presenta mutazioni nei geni COL5A1 e COL5A2 (collagene V). Molto raramente, anche alcune mutazioni del gene COL1A1 possono essere riscontrate in questo fenotipo.
A patient with classical Ehlersâ€Danlos syndrome, showing (a) hyperextensible skin and bruising and, (b) atrophic scarring with haemosiderin deposition on a bony prominence.
Copyright © 2022 Stembridge et al. “The role of cutaneous manifestations in the diagnosis of the Ehlers-Danlos syndromes.†Skin health and disease. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Clinical findings in two patients with cEDS. A) Patient AN_002502, with ocular involvement and a, b) dysmorphic features, including epicanthus, blue sclerae, hypertelorism, micrognathia; c-d) skin hyperextensibility; e) easy bruising and atrophic and hypertrophic scars on the knees and pretibial area; f, g) hand and foot deformities, hallux valgus. B) Patient AN_002534 with a severe phenotype; a, b) atrophic and hypertrophic scars on the forehead and the cheeks at the age of 32 years; c) marked skin hyperextensibility on the forearm; d) redundant and sagging skin on the ankles and hallux valgus; e) scars (all types) on the knees and inferior limbs; f) hypermobility of the forefinger; g) outcomes of severe congenital kyphoscoliosis treated with surgery, bilateral valgus knee, scars on the elbows, the forearms, redundant and sagging skin on the ankles, and flat feet.
Copyright © 2013 Ritelli et al. “Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers-Danlos syndrome: identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
A) Representative images of different atrophic scars on classical Ehlers-Danlos syndrome patients’ knees. A healing scar in a 6-year-old girl (a); a papyraceous, non-hemosiderotic scar in a 22-year-old female (b); a cigarette paper scar in a 39-year-old female (c); multiple papyraceous, hemosiderotic scars in a 40-year-old female (d); multiple papyraceous scars in a 57-year-old male (e); combination of multiple, papyraceous, hemosiderotic scars, and cigarette paper scars in a 34-year-old female (f). B) Evolution of papyraceous, and hemosiderotic scars in 2 children assessed at increasing ages. On the left, a single scar on the knee and multiple scars at the pretibial area in a girl at 6 (a, b) and 11 years of age (c, d); on the right, multiple scars on the knee in a boy at 9 (e) and 12 years of age (f).
Copyright © 2020 Ritelli et al. “Multisystemic manifestations in a cohort of 75 classical Ehlers-Danlos syndrome patients: natural history and nosological perspectives.†Orphanet journal of rare diseases (CC BY 4.0)
A) Representative images of characteristic ocular features in cEDS patients from different ages. Epicanthal folds in 2 boys at 3 (a) and 12 years of age (b); palpebral ptosis (c) and sunken eyes (d) in two over 30 years old females. B) Evolution of facial gestalt in 2 children assessed at increasing ages. On the left, infraorbital creases and bluish sclerae in a girl at 6 (a) and 11 years of age (b); on the right, infraorbital creases and facial scars in a girl at 10 (c) and 15 years of age (d).
Copyright © 2020 Ritelli et al. “Multisystemic manifestations in a cohort of 75 classical Ehlers-Danlos syndrome patients: natural history and nosological perspectives.†Orphanet journal of rare diseases (CC BY 4.0)
Criteri classificativi
- Criteri maggiori:
- Iperestensibilità cutanea o cicatrici atrofiche
- Ipermobilità articolare generalizzata
- Criteri minori:
- Predisposizione alle ecchimosi
- Cute soffice, morbida e pastosa
- Fragilità cutanea
- Pseudotumori molluscoidi
- Sferoidi sottocutanei
- Ernie
- Piega epicantale
- Complicanze dell’ipermobilità articolare:
- Distorsioni
- Sublussazioni
- Lussazioni
- Dolore
- Piede piatto flessibile
- Parenti di primo grado affetti
Sono necessari i due criteri maggiori oppure un criterio maggiore + 3 criteri minori.
Vascolare
Clinical and biochemical characteristics of the vascular Ehlers-Danlos syndrome
Typical facial features with diminished subcutaneous fat, thin nose and lips (a, b), acrogeria (c) and easy bruising (d). Biochemical analysis of the collagens reveals a diminished amoun of collagen Type III (e).
Copyright © 2011 Vanakker et al. “Hereditary connective tissue diseases in young adult stroke: a comprehensive synthesis.†Stroke research and treatment (CC BY 3.0)
La sindrome di Ehlers-Danlos vascolare (tipo IV nella nomenclatura di Berlino, chiamata in passato sindrome di Sack-Barabas) ha trasmissione autosomica dominante.
Il 90% dei soggetti presenta mutazioni del gene COL3A1 (collagene III).
Rappresenta il 5-10% circa di tutte le forme di sindrome di Ehlers-Danlos, con una frequenza di 1 caso ogni 50.000-250.000 nati.
È la variante più severa, con un’aspettativa media di vita di circa 45 anni. La prima causa di morte è la rottura arteriosa.
Cutaneous features of vascular Ehlersâ€Danlos syndrome including (a) elastosis perforans serpiginosa, which presents with erythematous keratotic papules in serpiginous or arcuate configurations and atrophic centres and, (b) thin translucent skin with visible veins and spontaneous ecchymoses. Images courtesy of Addenbrooke’s Hospital, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, United Kingdom.
Copyright © 2022 Stembridge et al. “The role of cutaneous manifestations in the diagnosis of the Ehlers-Danlos syndromes.†Skin health and disease. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
(A): Thin Nose, lobe less ear (red arrow), thin skin with visible chest veins (white arrow), (B): Acrogeria (red arrow) with club foot (white arrow), (C): Easy bruising and thin skin, varicose veins, (D): Hypermobility of small joints (shown in distal phalange of index finger). Digital subtraction angiography images of bilateral common carotid arteries showing dissection of left internal carotid artery (E,F). Right internal carotid artery was normal. Axial (G) and coronal (H) maximum intensity projection (MIP) CT images showing aneurysmal dilatation of left hepatic artery. Coronal MIP images (I,J) of contrast enhanced CT show dissection involving left renal artery with multiple infarcts of renal parenchyma. Axial (K) and coronal (L) MIP CT images show dissection involving right renal artery and right common iliac artery.
Copyright © 2022 Manhas et al. “Case report: Characterization of a rare pathogenic variant associated with loss of COL3A1 expression in vascular Ehlers Danlos syndrome.†Frontiers in cardiovascular medicine (CC BY 4.0)
(A) Multiple ecchymoses (non-traumatic) in the anterior chest, right waist, and upper limbs. (B) Right finger with excessive dorsal flexion and the little finger pressed against the back of the hand. (C) Feet rotated inward. (D) Multiple aneurysms and aneurysmal dilation of the celiac trunk, proper hepatic artery, left hepatic artery, splenic artery, and both kidneys; arterial dissection of the celiac trunk and splenic artery is evident.
Copyright © 2023 Wei et al. “Importance of comprehensive genetic testing for patients with suspected vascular Ehlers-Danlos syndrome: a family case report and literature review.†Frontiers in Genetics (CC BY 4.0)
Vascular-type Ehlers-Danlos syndrome
Copyright © 2013 Kashizaki et al. “Vascular-type Ehlers-Danlos syndrome caused by a hitherto unknown genetic mutation: a case report.†Journal of medical case reports, Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
(A) Axial image from the contrast-enhanced thoracic CT scan revealed an arteriovenous fistula between the apical segmental artery and the azygos vein (arrow); (B) coronal section of the CT scan revealed a pseudoaneurysm of the right lobe superior artery (star).
Copyright © 2022 Alqahtani et al. “Endovascular Management of Vascular Complications in Ehlers–Danlos Syndrome Type IV” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Vascular Ehlers–Danlos syndrome with carotid cavernous fistula
Patient’s appearance: narrow nose, translucent skin, thin vermilion lips. Axial proptosis and massive chemosis with conjunctival prolapse over the lower eyelid.
Copyright © 2023 Cherecheanu et al. “Uncommon association between vascular Ehlers–Danlos syndrome and ocular complications.†Frontiers in Medicine (CC BY 4.0)
Vascular Ehlers–Danlos syndrome with carotid cavernous fistula (A-B) Magnetic resonance angiography (MRA) of the brain highlighting the arterialization of the cavernous sinus (axial plane). (C) Magnetic resonance angiography (MRA) showing axial proptosis and dilation of the superior right ophthalmic vein. (D-G) Cerebral angiography highlighting the direct carotid-cavernous fistula (Type D according to Barrow classification), and dural shunts between both branches from the external carotid artery and the internal carotid artery. Notice the dilated superior ophthalmic vein (long red arrow), and the shunts between external carotid artery and internal carotid artery and the facial vein (blue arrow).
Copyright © 2023 Cherecheanu et al. “Uncommon association between vascular Ehlers–Danlos syndrome and ocular complications.†Frontiers in Medicine (CC BY 4.0)
Criteri classificativi
- Criteri maggiori:
- Familiarità per sindrome di Ehlers-Danlos vascolare con mutazione confermata di COL3A1
- Rottura arteriosa in giovane etÃ
- Perforazione spontanea del sigma (in assenza di malattia diverticolare o altra patologia intestinale)
- Rottura dell’utero nel III trimestre di gravidanza (in assenza di precedente taglio cesareo)
- Formazione di fistola carotide-seno cavernoso in assenza di trauma
- Criteri minori:
- Pelle sottile, traslucida, con reticolo venoso evidente
- Vene varicose precoci (prima dei 30 anni e nullipare)
- Ecchimosi spontanee e/o in siti atipici (es. guance o schiena)
- Fragilità gengivale, recessione gengivale, gengivorragie frequenti
- Facies caratteristica (naso sottile e appuntito, occhi sporgenti, guance incavate, labbra sottili)
- Ipermobilità delle piccole articolazioni
- Piede equino-varo-supinato
- Lussazione congenita dell’anca
- Rottura di tendine o di muscolo
- Pneumotorace spontaneo
- Acrogeria
- Cheratocono
Vascular Ehlers-Danlos Syndrome according with “The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromesâ€.
Copyright © 2024 Valencia-Cifuentes et al. “Case report: A novel COL3A1 variant in a Colombian patient with isolated cerebrovascular involvement in vascular Ehlers–Danlos syndrome.†Frontiers in Medicine (CC BY 4.0)
La presenza di uno qualsiasi dei criteri maggiori, di pneumotorace spontaneo in presenza di altri segni e sintomi compatibili con sindrome di Ehlers-Danlos vascolare o di una combinazione di criteri minori deve far sospettare la presenza di una sindrome di Ehlers-Danlos vascolare, che deve essere confermata dall’analisi molecolare.
Ipermobile
Generalized joint hypermobility
Copyright © 2023 Sławiński et al. “Therapeutic difficulties in a patient with Ehlers-Danlos syndrome and numerous symptomatic premature ventricular contractions—case report and literature review.†Frontiers in Cardiovascular Medicine (CC BY 4.0)
La variante ipermobile (tipo III nella classificazione di Berlino) è la forma più comune di sindrome di Ehlers-Danlos (80-90% di tutti i casi), senza predilezione di genere o etnia. La prevalenza precisa non è nota; è stata stimata una frequenza di almeno un 1 caso ogni 5000 nati, ma è probabile che la diffusione della malattia sia molto sottostimata (tuttavia è da tenere in considerazione anche che gli attuali criteri classificativi sono molto più stringenti di quelli precedenti).
La trasmissione è autosomica dominante a penetranza variabile, ma le mutazioni responsabili non sono note.
Il fenotipo della malattia è influenzato dall’età , dal genere, dal peso corporeo e dell’allenamento.
Secondo l’International Consortium on the Ehlers-Danlos Syndromes, la sindrome di ipermobilità articolare (joint hypermobility syndrome, BJHS) e la sindrome di Ehlers-Danlos ipermobile sono ai due estremi di uno stesso spettro.
A differenza delle altre varianti di malattia, la diagnosi è esclusivamente clinica.
Il quadro è dominato da:
- Ipermobilità articolare generalizzata (presente in tutti i soggetti affetti), più accentuata in giovane età , con frequenti dislocazioni o sublussazioni e instabilità articolare
- Dolore muscolo-scheletrico cronico debilitante, talvolta diagnosticato come fibromialgia, più accentuato a partire dall’età giovane adulta
Sono spesso presenti anche:
- Fatica cronica
- Cefalea
- Aumentata sensibilità al dolore
- Alterazioni cutanee (cute vellutata, possibili cicatrici atrofiche) molto meno accentuate rispetto ad altre varianti; la fragilità cutanea è assente
- Strie distensae
- Aracnodattilia (vedere oltre)
- Ernie addominali ricorrenti e/o multiple
- Prolasso rettale, vaginale o uterino
- Lieve dilatazione della radice aortica
- Disordini della coordinazione (favoriti da un deficit di propriocezione)
- Disfunzione autonomica:
- Intolleranza ortostatica, ipotensione ortostatica, sindrome da tachicardia posturale ortostatica
- Dismotilità gastrointestinale
- Disturbi della minzione
- Alterazioni della sudorazione
- Disturbi del sonno
- Ansia
- Depressione
Le manifestazioni della sindrome tendono ad essere più pronunciate nel sesso femminile.
Criteri classificativi
- Criterio 1:
- Ipermobilità articolare generalizzata (Beighton score ≥ 6 fino all’adolescenza, ≥ 5 fino ai 50 anni, ≥ 4 oltre i 50 anni; vedere Diagnosi)
- Criterio 2 (almeno 2 caratteristiche):
- Caratteristiche A (almeno 5 tra):
- Lieve iperestensibilità cutanea
- Cute morbida e vellutata
- Cicatrici atrofiche
- Strie distensae
- Papule piezogeniche bilaterali del piede
- Ernie addominali ricorrenti e/o multiple
- Prolasso rettale, vaginale o uterino in giovane età , nei maschi o nelle nullipare senza altre condizioni predisponenti
- Affollamento dentale e palato alto e stretto
- Aracnodattilia (almeno uno dei seguenti):
- Segno del polso o segno di Steinberg o di Parker-Hare (cingendo il polso con pollice e mignolo, le falangi distali si sovrappongono)
- Segno del pollice o segno di Walker (piegando le dita a pugno sul pollice, la falange ungueale si estende oltre il palmo della mano)
- Apertura delle braccia maggiore dell’altezza
- Prolasso della mitrale
- Dilatazione della radice aortica (Z-score > 2)
- Caratteristica B:
- Familiarità positiva per sindrome di Ehlers-Danlos ipermobile
- Caratteristica C:
- Complicazioni muscoloscheletriche (almeno una tra):
- Dolore muscolo-scheletrico
- Dolore cronico di durata ≥ 3 mesi
- Dislocazioni ricorrenti o instabilità articolare
- Complicazioni muscoloscheletriche (almeno una tra):
- Caratteristiche A (almeno 5 tra):
- Criterio 3 (tutti i seguenti):
- Assenza di pelle fragile e incline a lacerazioni per traumi minimi
- Esclusione di altre patologie del tessuto connettivo congenite o autoimmuni
- Esclusione di altre patologie caratterizzate da ipermobilità articolare a causa di ipotonia muscolare o lassità del connettivo
Devono essere presenti tutti e tre i criteri.
Artrocalasica
La sindrome di Ehlers-Danlos artrocalasica ha trasmissione autosomica dominante ed è dovuta ad alterazioni nella maturazione del collagene di tipo I. In particolare, mutazioni in uno dei due geni COL1A1 o COL1A2 determinano la sintesi di catene di procollagene resistenti al clivaggio dei propeptidi alle estremità N-terminale e C-terminale. La variante ha trasmissione dominante in quanto il 50% delle catene risulta anomalo ed interferisce con la formazione delle normali fibrille di collagene.
È molto rara (circa 60 casi descritti).
Tutti i pazienti affetti presentano displasia congenita bilaterale delle anche.
La conferma diagnostica richiede l’identificazione della mutazione.
Immagine esterna (fare click sulla miniatura per il link)
Criteri classificativi
- Criteri maggiori:
- Displasia congenita bilaterale delle anche
- Lassità legamentosa generalizzata grave, con multiple sublussazioni/lussazioni
- Iperestensibilità cutanea
- Criteri minori:
- Fragilità tissutale, incluse cicatrici atrofiche
- Ecchimosi
- Ipotonia muscolare
- Cifoscoliosi
- Osteopenia moderata
È necessaria la presenza di:
- Criterio maggiore 1 + criterio maggiore 3, oppure:
- Criterio maggiore 1 + criterio maggiore 2 + almeno 2 criteri minori
Dermatosparassi
La sindrome di Ehlers-Danlos di tipo dermatosparassico ha trasmissione autosomica recessiva ed è dovuta ad alterazioni nella maturazione del collagene di tipo I. In particolare, è dovuta a mutazioni del gene ADAMTS2, che codifica per la procollagene-peptidasi, la cui funzione è quella di tagliare i propeptidi alle estremità del protocollagene, trasformandolo in tropocollagene.
È estremamente rara (circa 15 casi descritti).
Criteri classificativi
- Criteri maggiori:
- Estrema fragilità cutanea con lacerazioni congenite e postnatali
- Caratteristiche craniofacciali evidenti alla nascita (occhi prominenti, epicanto, fontanelle allargate)
- Piedi, mani e arti corti
- Cute ridondante, lassa, con pieghe in eccesso a livello di polsi e caviglie
- Ecchimosi spontanee e rischio aumentato di emorragie sottocutanee
- Ernia ombelicale
- Ritardo di crescita postnatale
- Criteri minori:
- Iperestensibilità cutanea
- Cute morbida e pastosa
- Cicatrici atrofiche
- Ipermobilità articolare
- Fragilità viscerale (rottura del diaframma, della vescica, prolasso rettale)
- Osteopenia
- Irsutismo
- Disordini refrattivi (miopia, astigmatismo), strabismo
È necessaria la presenza di:
- Criterio maggiore 1 + criterio maggiore 2 + un altro criterio maggiore, oppure:
- Criterio maggiore 1 + criterio maggiore 2 + almeno 3 criteri minori
Cifoscoliotica
Neonatal presentation of Ehlers Danlos Syndrome kyphoscoliotic type
a and b joint hypermobility. c Early-onset kyphoscoliosis. d absence of inferior labial and lingual frenulum
Copyright © 2021 Conti et al. “A floppy infant without lingual frenulum and kyphoscoliosis: Ehlers Danlos syndrome case report.†Italian Journal of Pediatrics (CC BY 4.0)
La sindrome di Ehlers-Danlos cifoscoliotica (tipo VI alla nomenclatura di Berlino) ha trasmissione autosomica recessiva.
È dovuta nella maggior parte dei casi a mutazioni bialleliche del gene PLOD1, con deficit dell’enzima prolil-idrossilasi e conseguente instabilità strutturale del collagene (vedere Biosintesi del collagene). Raramente, può essere dovuta a mutazioni del gene FKBP14, che sintetizza una prolil-isomerasi.
È rara.
Ehlers Danlos Syndrome kyphoscoliotic type
(A-B) Thoracolumbar levokyphoscoliosis of the 2nd degree, epicanthic fold, genu valgum, pes planovalgus
(C-D) Very low height and body mass (<3 percentile), thoracolumbar kyphoscoliosis of the 4th degree, pectus excavatum of the 2nd degree, long thin limbs, pes planovalgus.
Copyright © 2021 Semyachkina et al. “Ehlers-Danlos syndrome kyphoscoliotic type 2 caused by mutations in the FKBP14 gene: an analysis of five cases.†F1000Research (CC BY 4.0)
Kyphoscoliotic Ehlers-Danlos syndrome
(Fig. 1) Clinical features of patient at the age of 17 years old. a Kyphoscoliosis. b Atrophic scars on leg. c Scar after surgery on the back. d Skin hyperextensibility. e Epicanthal folds and down-slanting palpebral fissures.
(Fig. 2) Radiographic findings of the patient at 17 years old. a X-ray of spine showing scoliosis and b kyphosis of thoracic vertebra, c scoliosis and d kyphosis of lumbar vertebra. e X-ray of skull showing copper-beaten appearance. f X-ray of hands showing osteopenia.
Copyright © 2020 Ni et al. “The first case report of Kyphoscoliotic Ehlers-Danlos syndrome of chinese origin with a novel PLOD1 gene mutation.†BMC Medical Genetics (CC BY 4.0)
Criteri classificativi
- Criteri maggiori:
- Ipotonia muscolare alla nascita
- Scoliosi congenita o ad esordio precoce
- Lassità legamentosa generalizzata, con sublussazioni e lussazioni
- Criteri minori:
- Iperestensibilità cutanea
- Fragilità cutanea
- Aspetto “marfanoideâ€
- Osteopenia o osteoporosi
- Aneurismi o rottura di arterie
- Ernie ombelicale o inguinali
- Sclere blu
- Difetti refrattivi (miopia, ipermetropia)
È necessaria la presenza di:
- Tutti i criteri maggiori, oppure:
- Criterio maggiore 1 + criterio maggiore 2 + almeno 3 criteri minori
Diagnosi
Clinical, molecular, histological, ultrastructural, and biochemical findings of the 11th patient identified with classical-like Ehlers–Danlos syndrome type 2 (clEDS2). (A) Clinical photographs of the current patient (Patient 11). Translucent skin on the upper chest at the age of 36 years (a). At age 45, the patient exhibited hyperextensible skin (b); a small atrophic scar (black arrow) and mild keloid formation (arrowhead) (c); an umbilical hernia (d); pes planus and edematous lower legs (e); and acrogeria-like skin on the hands, with hypermobile phalangeal joints (f). (B) Sanger sequencing electropherogram of variants in the adipocyte enhancer binding protein 1 gene (AEBP1). (C) Integrative Genomics Viewer visualization of the variants. The nonsense variant c.2296G>T and the frameshift variant c.2383dup are observed in trans. (D) Light microscopic images of a biopsy skin specimen (age 36) at two magnifications: low- (×20) and higher-power (×400, inset) magnifications. Hematoxylin and eosin staining showing increased spacing and disorganization of collagen fibers (b) compared with an age- and sex-matched control (a), Masson’s trichrome staining showing decreased collagen fibers (blue) (d) compared with control (c), and Elastica van Gieson staining showing collagen fibers (red) and elastic fibers (black) (f) compared with control (e). (E) Transmission electron microscopic images of the dermal collagen fibrils, showing irregular contours (flower-like appearance, red arrows) and small-sized fibrils (yellow arrows). (F) Type I and type III procollagen produced by cultured skin fibroblasts obtained from the patient and an age- and sex-matched control. (G) Schematic representation of the distribution of AEBP1 variants in 11 patients from nine families with clEDS2 illustrated on AEBP1 mRNA; “1†and “3477†indicate the first and the last nucleotide positions of the coding region of the mRNA, respectively. Domains of the aortic carboxypeptidase-like protein (ACLP) are shown at the corresponding exons. hom: homozygote; P1–P11: Patients 1–11; KPE-rich: lysine, proline and glutamic acid-rich.
Copyright © 2023 Yamaguchi et al. https://doi.org/10.3389/fgene.2023.1102101, Frontiers in Genetics (CC BY 4.0)
Si stima che un’elevata percentuale di soggetti affetti riceva la diagnosi in ritardo o non venga diagnosticato.
L’estensibilità cutanea dovrebbe essere valutata pizzicando e sollevando gli strati cutaneo e sottocutaneo della cute sulla superficie volare dell’avambraccio non dominante.
La cute è considerata iperestensibile se può essere sollevata > 1.5 cm nella parte distale dell’avambraccio e del dorso delle mani, > 3 cm nel collo, nei gomiti e nelle ginocchia. Â
Skin hyperextensibility on the neck, the forearm, the elbow, and the knee
Copyright © 2013 Ritelli et al. “Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers-Danlos syndrome: identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
L’ipermobilità articolare viene valutata secondo lo score di Beighton, che attribuisce un punteggio da 0 a 9:
Joint hypermobility of the V and I finger
Copyright © 2022 Di Giosaffatte et al. https://doi.org/10.3390/genes13122358, Genes. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Un punteggio ≥ 5 è considerato indicativo di ipermobilità . Lo score andrebbe però adeguato all’età del paziente (≥ 6 fino all’adolescenza, ≥ 5 fino ai 50 anni, ≥ 4 oltre i 50 anni).
Sono caratteristici della sindrome di Ehlers-Danlos anche:
- Segno di Gorlin (capacità di toccare la punta del naso con la lingua)
- Assenza dei frenuli linguale e labiale inferiore
Gorlin sign
Copyright © 2010 Premalatha et al. “Reverse-Namaskar: a new sign in Ehlers-Danlos syndrome: a family pedigree study of four generations.†Indian journal of dermatology (CC BY)
Absence of lingual frenum
Copyright © 2019 Felemban R, Mawardi H. “Congenital absence of lingual frenum in a non-syndromic patient: a case report.†Journal of medical case reports (CC BY 4.0)
È fondamentale indagare anche l’anamnesi familiare.
La biopsia cutanea evidenzia, alla microscopia ottica, disorganizzazione e riduzione delle fibre collagene e irregolarità morfologiche nei fibroblasti. L’esame ultrastrutturale (microscopia elettronica) delle fibre collagene può essere di ausilio in alcune varianti. Può evidenziare irregolarità , disorganizzazione e variazioni nel diametro delle fibre, fibrille con profilo “a cavolfiore†o “a petalo di fiore†(soprattutto variante classica) e fibroblasti con reticolo endoplasmatico dilatato per l’accumulo di procollagene (variante vascolare).
Ultrastructural findings of dermal collagen fibrils in different Ehlers–Danlos Syndrome types
(A) Control showing tightly packed collagen fibrils with uniform diameters. (B) Presence of some very large fibril diameters with irregular contours, called ‘collagen cauliflowers’ in classical EDS (cEDS) due to a heterozygous pathogenic variant in COL5A2. (C) Hieroglyphic aspect of the collagen fibrils in dermatosparaxis EDS (dEDS) due to biallelic pathogenic variants in ADAMTS2. (D) Increased interfibrillar spacing myopathic EDS (mEDS) due to a heterozygous pathogenic variant in COL12A1. (E) Collagen fibrils with large and small collagen fibril diameters and irregular contours in classical EDS-like type 2 (clEDS2) due to biallelic pathogenic variants in AEBP1. (F) Dispersed collagen fibrils with variable collagen fibril diameters, sporadic fibrils with very irregular contours and granulofilamentous deposits between collagen fibrils in spondylodysplastic EDS (spEDS) due to biallelic pathogenic variants in B3GALT6. (G) Collagen fibrils with variable diameters and the intermittent presence of small flower-like fibrils and irregular interfibrillar spaces filled with granulofilamentous deposits in musculocontractural EDS (mcEDS) due to biallelic pathogenic variants in CHST14. (H) Grossly normal collagen fibril architecture with mildly increased interfibrillar spacing in musculocontractural EDS (mcEDS) due to biallelic pathogenic variants in DSE. Scale bars: 500 nm.
Copyright © 2022 Van Damme et al. “The Ehlers–Danlos Syndromes against the Backdrop of Inborn Errors of Metabolism” Genes. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Transmission electron microscopy (TEM) of the skin showing collagen flowers. TEM accelerating voltage at 80.2 kv and magnification ×20,000; scale bar shows 200 nm.
Copyright © 2023 Angwin et al. https://doi.org/10.3389/fgene.2023.1148224, Frontiers in Genetics (CC BY 4.0)
Findings of endoplasmic reticulum (ER; arrow) noted in the skin biopsy samples of the high and low coefficient of variation (COV) vascular-type Ehlers–Danlos syndrome (vEDS) subgroups and the control group. In the high COV subgroup, almost all cells showed ER dilation (A, B). Conversely, in the low COV subgroup, mildly dilated or nondilated ER was observed (C, D). Normal controls exhibited no dilation of ER, except for a few cells (E, F). Magnification, ×50,000. Scale bar, 0.1 µm. N, nucleus.
Copyright © 2023 Ishikawa et al. “Clinical features and morphology of collagen fibrils in patients with vascular Ehlers–Danlos based on electron microscopy.†Frontiers in Genetics (CC BY 4.0)
La diagnosi definita di sindrome di Ehlers-Danlos richiede la conferma molecolare con identificazione della mutazione responsabile (fa eccezione solo la variante ipermobile).
Genetic sequence analysis of COL5A2 (c1997G > A, p. P659P) mutation in exon 2. The arrowhead denotes the position of the mutated base in the patient.
Copyright © 2023 Ishikawa et al. “Clinical features and morphology of collagen fibrils in patients with vascular Ehlers–Danlos based on electron microscopy.†Frontiers in Genetics (CC BY 4.0)
Rientrano in diagnosi differenziale:
- Altri disturbi con ipermobilità articolare
- Sindrome di Marfan (soprattutto la variante cifoscoliotica)
- Sindrome di Larsen (soprattutto la variante artrocalasica)
- Cutis laxa (soprattutto la variante dermatosparassi)
I pazienti dovrebbero riceve la consulenza genetica.
Terapia e prognosi
Non esiste una terapia specifica per la sindrome di Ehlers-Danlos.
È fondamentale l’educazione del paziente.
Indicazioni generali:
- FANS e altri antidolorifici se necessario
- Fisioterapia ed esercizio fisico specifico
- Controllo ottimale della pressione arteriosa (PAS < 120 mmHg) con l’utilizzo di calcio-antagonisti, betabloccanti
- Correzione della stipsi (lassativi blandi a base di glicole polietilenico)
- Evitare:
- Sport di contatto
- Approcci arteriosi
- Accessi venosi centrali per via succlavia (preferire se possibile una vena periferica del braccio o la vena giugulare esterna)
- Iniezione con mezzo di contrasto ad alta pressione
- Esami vascolari invasivi
- Endoscopia
- Iniezioni intramuscolari
- Misurazione della temperatura per via rettale e wash-out
- Intubazione orotracheale
- Ventilazione a pressione positiva
L’aspettativa di vita è normale nella maggior parte dei tipi. Fa eccezione, in particolare, la variante vascolare, con un’aspettativa di vita intorno ai 45 anni. La rottura arteriosa spontanea è la prima causa di morte.
