Malattia di Crohn

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Introduzione

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La malattia di Crohn, o morbo di Crohn, è una patologia infiammatoria idiopatica a decorso cronico-ricorrente che può interessare qualsiasi porzione del tratto digerente, dalla bocca all’ano.

Insieme alla rettocolite ulcerosa, rientra nel gruppo delle malattie infiammatorie croniche intestinali (inflammatory bowel disease, IBD).

Le localizzazioni preferenziali sono:

• Ileo terminale (40%)
• Ileo-colica (30-50%)
• Colica (10-20%)

L’ileo, da solo o in associazione ad altre sedi, risulta colpito nell’80% dei pazienti.
Fino al 25% dei soggetti presenta un coinvolgimento della zona perianale.
Il coinvolgimento di esofago, stomaco, duodeno e/o digiuno è poco frequente (5-15% dei soggetti), quasi esclusivamente in associazione ad un interessamento ileale e/o colico.

L’infiammazione ha distribuzione discontinua (a salto) ed è transmurale.

Manifestazioni extraintestinali sono documentabili nel 10-40% circa dei soggetti, soprattutto con interessamento del colon.

La malattia ha un notevole impatto sulle capacità relazionali, lavorative e sociali, sullo stato fisico e psichico e sulla qualità della vita.

Diversamente dalla colite ulcerosa, l’aspettativa di vita di un paziente con malattia di Crohn è lievemente ridotta.

Epidemiologia

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La malattia di Crohn predilige i caucasici ed è particolarmente diffusa nei paesi industrializzati, soprattutto in Nord Europa, Nord America e Australia. È invece rara, ma in aumento, in Asia, Africa e Sud America.

In Europa, incidenza e prevalenza più elevate sono registrate nella penisola scandinava (rispettivamente 12.7 casi/100.000 abitanti/anno e 322 casi/100.000 abitanti).

In Italia attualmente non esiste un Registro Nazionale. Si stima un’incidenza di 3-5 casi/100.000 abitanti/anno (in aumento) e una prevalenza di 50-60 casi ogni 100.000 abitanti.

L’esordio presenta due picchi: uno principale in età giovanile (15-25 anni) e uno di minore entità in età avanzata (55-60 anni), ma la malattia può presentarsi a qualsiasi età.
Negli ultimi 20 anni è aumentata l’incidenza delle malattie infiammatorie croniche intestinali in età pediatrica: il 25% dei pazienti riceve diagnosi di IBD prima dei 18 anni. Le forme ad insorgenza particolarmente precoce tendono a mostrare una maggiore severità e una ridotta risposta al trattamento.

Alcuni studi hanno rilevato una leggera prevalenza del morbo di Crohn nel sesso femminile.

Etiopatogenesi

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L’etiologia della malattia di Crohn è sconosciuta, verosimilmente multifattoriale, influenzata da fattori genetici, immunologici e ambientali.

Dal punto di vista patogenetico, l’ipotesi più accreditata è che il processo infiammatorio cronico sia innescato da una risposta abnorme ad un agente endoluminale, favorita da un’alterata permeabilità intestinale, da un’esaltata risposta del sistema immunitario intestinale e da uno squilibrio tra produzione di citochine proinfiammatorie e immunoregolatrici a livello della mucosa intestinale.

Fattori genetici e immunologici

Il 5-20% dei soggetti con IBD, soprattutto con insorgenza in età pediatrica, presenta familiarità. Nella malattia di Crohn, in particolare, è presente un’elevata concordanza tra gemelli monozigoti (40-60%) e i figli di un genitore affetto presentano un rischio aumentato di sviluppare la malattia. Il rischio relativo dei parenti di primo grado di una persona affetta è da 8 a 10 volte più elevato rispetto alla popolazione generale. La localizzazione anatomica e il fenotipo clinico tendono a concordare all’interno della stessa famiglia.

Sono stati descritti numerosi loci di suscettibilità per malattia infiammatoria cronica intestinale (es. IBD1, sul cromosoma 16), alcuni condivisi tra le due entità cliniche, alcuni specifici per malattia di Crohn o rettocolite ulcerosa e alcuni associati anche ad altre malattie a patogenesi immuno-mediata, tra cui:

• Spondilite anchilosante
• Artrite reumatoide
• Psoriasi
• Malattia celiaca
• Sclerosi multipla
• Diabete mellito di tipo 1
• Lupus eritematoso sistemico
• Vitiligine

Alcuni aplotipi conferiscono un rischio aumentato di sviluppare la malattia e si associano ad un esordio più precoce e ad un decorso più grave. Alcuni aplotipi correlano invece con l’insorgenza di manifestazioni extraintestinali.

In questi loci sono presenti anche geni che intervengono in:

• Funzione di barriera della mucosa intestinale
• Riconoscimento e rimozione di batteri, micobatteri e virus
• Autofagia
• Pathway dell’IL-23
• Signaling del TNF
• Tolleranza immunologica nei confronti della flora microbica intestinale
• Attività secretoria delle cellule di Paneth
• Processo di differenziazione dei linfociti T
• Bilancio tra citochine pro-infiammatorie e regolatorie
• Risoluzione della risposta infiammatoria

Tra questi geni ci sono:

• NOD2/CARD15 (vedere oltre)
• ATG16L (Autophagy-Related Protein 16) e IRGM (Immunity-Related GTPase Family M): l’autofagia svolge un ruolo fondamentale nella rimozione di agenti patogeni e nella processazione e presentazione degli antigeni.
• OCTN1 (carnitine/organic cation transporter 1) o SLC22A4 (solute carrier family 22 member 4)
• IL23R, JAK2, STAT3, IL12B, PTPN2
• IL10RA
• TNFAIP3, TNFRSF9, TNFRSF14, TNFSF15
• CDH1 (E-caderina): un polimorfismo specifico predispone alle IBD provocando modificazioni della permeabilità intestinale
• etc.

In particolare, NOD2/CARD15, ATG16L e IL23R sono i tre geni maggiormente associati allo sviluppo di malattia di Crohn.

NOD2/CARD15

Il gene NOD2/CARD15 (Nucleotide oligomerization domain 2/Caspase Activation Recruitment Domain Family-15, localizzato all’interno del locus IBD1, sul cromosoma 16) codifica per il recettore citoplasmatico NOD2, che lega il muramil-dipeptide derivato dal peptidoglicano della parete dei batteri Gram-negativi e Gram-positivi.

Questa proteina appartiene alla famiglia dei recettori dell’immunità innata NLRs (NOD Like Receptors), in particolare alla sottofamiglia NLRC, ed è espressa prevalentemente dalle cellule della linea monocito-macrofagica, dalle cellule dendritiche, dagli enterociti e dalle cellule di Paneth. L’espressione può essere costitutiva o indotta (soprattutto da LPS, TNFα e IFNγ).

NOD2 è costituita da:

• una regione C-terminale con ripetizioni di leucine (Leucine-Rich-Repeat, LRR) che media la risposta al muramil-dipeptide
• un dominio centrale di oligomerizzazione (Nucleotide Oligomerization Domain, NOD)
• due domini effettori CARD (Caspase Activation Recruiment Domain) N-terminali che reclutano la chinasi RIP2, formando un complesso attivatorio chiamato “segnalosoma di NOD”

NOD2 attivata:

• Rimuove l’inibizione da NFκB, che trasloca nel nucleo e induce la trascrizione di numerose citochine proinfiammatorie tra cui TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 e IL-23
• Quando attivato insieme al TLR2 (espresso sulle APC e attivato dal peptidoglicano della parete batterica), inibisce l’attivazione di NF-κB da parte del TLR2; se NOD2 non funziona correttamente, questa attivazione TLR2-dipendente di NFκB non viene più inibita
• Potenzia l’autofagia e la clearance di batteri patogeni reclutando ATG16L1
• Induce la secrezione di α-defensine da parte delle cellule di Paneth

Malfunzionamenti della proteina NOD2 provocano quindi:

• Mancata inibizione dell’attivazione TLR2-dipendente di NFκB con produzione incontrollata di citochine pro-infiammatorie
• Mancata produzione di α-defensine e ridotta clearance batterica, con conseguenti:
  • Attivazione persistente della risposta immunitaria
  • Modificazioni della flora microbica intestinale e proliferazione di specie “enteropatogene”, che penetrano nella lamina propria

Polimorfismi del gene NOD2/CARD15, in particolare della regione LRR, sono presenti in circa il 15-40% dei pazienti con malattia di Crohn e si associano ad un aumentato rischio di sviluppare la malattia, ad un’insorgenza più precoce, ad una localizzazione prevalentemente ileale e all’insorgenza di complicanze (stenosi e/o fistole entero-enteriche).

IL-23 e T_H17

Il recettore dell’IL-23 (IL-23R) è espresso dalle cellule T, dalle cellule NK, dai monociti e dalle cellule dendritiche. L’attivazione del recettore in seguito al legame con l’IL-23 (prodotta da cellule dendritiche e macrofagi) induce la differenziazione dei linfociti T CD4+ in linfociti T_H17, che esercitano un’azione proinfiammatoria producendo IL-17 (e, in minor misura, IL-6 and TNF-α).

L’IL-17 promuove il reclutamento dei neutrofili.

Polimorfismi del gene IL-23R conferiscono un aumentato rischio di sviluppare MC, mentre un polimorfismo conferisce protezione dallo sviluppo della malattia.

Perdita della tolleranza orale e infiammazione incontrollata

In condizioni normali, il sistema immunitario della mucosa intestinale non reagisce nei confronti di antigeni alimentari e batteri commensali (tolleranza orale).

Questo meccanismo risulta alterato nelle IBD, con conseguente perdita della tolleranza orale, attivazione incontrollata dei linfociti T CD4+ e infiammazione.

Nei pazienti con IBD è stato riscontrato anche un difetto di apoptosi dei linfociti T e un deficit dei linfociti Treg.

Fattori ambientali

Il ruolo svolto dai fattori ambientali è confermato dall’osservazione che i figli di prima generazione di immigrati provenienti da aree a bassa prevalenza che nascono in aree ad alta prevalenza hanno un rischio più elevato di IBD rispetto ai genitori.  

Flora microbica intestinale

La flora microbica intestinale svolge un ruolo fondamentale nella malattia di Crohn: in sua assenza la malattia non si sviluppa e la diversione fecale induce la remissione della malattia.

Nei pazienti con malattia di Crohn sono state documentate alterazioni quantitative (carica batterica aumentata) ma soprattutto qualitative della flora microbica intestinale:

• Riduzione di specie “protettive”, come Firmicutes e Bacteroidetes, in particolare Bacteroides, Clostridium e Faecalibacterium prausnitzii
• Aumento di specie “enteropatogene”, come il mucosa-adherent-invasive E. coli (AIEC), in grado di produrre specifiche “adesine” che promuovono la colonizzazione dell’epitelio intestinale e di stimolare la produzione di citochine proinfiammatorie

Le similitudini istopatologiche tra il morbo di Crohn e una malattia bovina provocata dal Mycobacterium avium paratuberculosis, unita al frequente isolamento di micobatteri dal sangue e dai tessuti di pazienti affetti, ha indotto a supporre un ruolo da parte dei micobatteri. Questo ruolo, tuttavia, non è stato confermato (e la terapia antitubercolare non ha mostrato alcuna efficacia).

L’eccessiva igiene nei primi anni di vita limita l’esposizione fisiologica ad antigeni ambientali e potrebbe alterare lo sviluppo della tolleranza orale e favorire uno squilibrio nella risposta immunitaria della mucosa intestinale. Anche l’utilizzo di antibiotici nel primo anno di vita aumenta il rischio di IBD.

Altri fattori ambientali

• Fumo: fattore di rischio e di peggioramento per la malattia di Crohn, favorisce le riacutizzazioni e aumenta il rischio di complicanze (fistole e stenosi) e di recidiva post-chirurgica. Il fumo aumenta la produzione di muco, riduce la produzione di NO, ha effetto inibitorio sulla funzione delle cellule T_H2 (ma non su quelle T_H1) e aumenta la chemiotassi neutrofila.
• Appendicectomia: fattore di rischio e di peggioramento per la malattia di Crohn.
• FANS (ibuprofene, ketoprofene, etc.): favoriscono la riacutizzazione della malattia di Crohn inibendo la produzione di fattori protettivi della mucosa gastrointestinale.
• Stress psicologico: sembra che lo stress psicologico sia in grado di peggiorare la sintomatologia e favorire le riacutizzazioni della malattia di Crohn, forse aumentando la permeabilità intestinale e la produzione di TNF-α e IL-6. 
• Dieta (modula la flora microbica intestinale, l’integrità della mucosa e la risposta immunitaria; tuttavia, il ruolo preciso della dieta nella patogenesi della malattia di Crohn non è ancora stato definito)
• Contraccettivi orali (associazione molto debole)

Patogenesi

Nella malattia di Crohn, quindi, vari fattori, tra cui:

• Alterata permeabilità della mucosa intestinale
• Alterazioni della risposta immunitaria innata, specifica e infiammatoria:
  • Alterazioni dell’autofagia
  • Mancata produzione di α-difensine
  • Perdita della tolleranza orale
  • Squilibrio tra produzione di citochine proinfiammatorie e immunoregolatrici
  • Difetto di apoptosi dei linfociti T
  • Deficit dei linfociti Treg
  • etc.
• Proliferazione incontrollata dei microbi luminali e alterazioni qualitative nella composizione della flora microbica intestinale

determinano un’attivazione incontrollata della risposta immunitaria a livello della mucosa intestinale con polarizzazione della risposta T in senso T_H1 e T_H17.

I linfociti T_H1 producono grandi quantità di IFNγ, che:

• Attiva i macrofagi, potenzia la fagocitosi e favorisce l’ipersensibilità di tipo ritardato e la formazione del granuloma.
• Potenzia ulteriormente il differenziamento dei linfociti T CD4+ in senso T_H1
• Aumenta l’espressione di molecole MHC di classe II
• Amplifica le risposte immunitarie T-dipendenti

I linfociti T_H17 (la cui differenziazione, proliferazione e attività effettrice è indotta principalmente dall’IL-23 prodotta dalle cellule dendritiche) producono soprattutto IL-17, che promuove il reclutamento dei neutrofili.

Sembra che un ruolo di rilievo nella patogenesi della malattia di Crohn sia svolto anche dalle ILC3 (cellule linfoidi innate di tipo 3), che regolano l’omeostasi intestinale, promuovono la maturazione del GALT (gut-associated lymphoid tissues), inducono la produzione di IgA e contribuiscono al mantenimento dell’integrità delle barriere epiteliali e alla difesa innata dell’ospite da agenti patogeni enterici.

Decorso

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Il decorso della malattia di Crohn può essere:

• Cronico-intermittente, con periodi di attività e periodi di remissione (70%): la durata e la frequenza delle fasi di remissione e di riacutizzazione è molto variabile da paziente a paziente. Entro un anno dalla diagnosi, il 50% dei soggetti va incontro ad una riacutizzazione e il 10% a più di una riacutizzazione.
• Cronico attivo (15-20%)
• Remissione della durata di molti anni (10%)

Quadro clinico

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Il quadro clinico della malattia di Crohn è molto eterogeneo, in relazione alla sede, alla severità, al fenotipo, alle complicanze e alle possibili manifestazioni extraintestinali.

Possono essere presenti:

• Manifestazioni gastrointestinali
• Segni e sintomi aspecifici:
  • Malessere generale
  • Astenia
  • Deficit di concentrazione
  • Febbricola (20%)
• Manifestazioni extraintestinali

L’esordio può essere subacuto o cronico (con diarrea, dolore addominale, febbre e calo ponderale) oppure acuto (simil-appendicolare, occlusivo o correlato alle altre complicanze della malattia).
Piuttosto raro è l’esordio dominato dalle manifestazioni extraintestinali.

Manifestazioni gastrointestinali e fenotipi clinici

Le manifestazioni gastrointestinali della malattia di Crohn sono estremamente polimorfe e variano in rapporto alla sede, al fenotipo e all’intensità dell’infiammazione.

Sono solitamente presenti:

• Diarrea cronica (riduzione della consistenza fecale di durata > 6 settimane) fino a 10-15 scariche al giorno, nei casi gravi anche di notte, con feci liquide miste a muco (e sangue in presenza di interessamento colico). L’ileite determina tipicamente feci voluminose e acquose; la colite, invece, provoca un minor volume di feci, ma frequenza di scarica più alta.
  Concorrono alla diarrea:
  • Mancato riassorbimento di acqua ed elettroliti
  • Ridotto assorbimento di acidi biliari
  • Malassorbimento dei carboidrati
  • Danneggiamento della parete e liberazione di detriti cellulari nel lume (con richiamo di acqua)
  • Ipermotilità (favorita dalla liberazione di grandi quantità di prostaglandine, in particolare di PGE₂)
• Dolore addominale persistente, di intensità variabile, localizzato soprattutto in fossa iliaca destra o in regione periombelicale.
• Calo ponderale: dovuto al malassorbimento, all’enteropatia protidodisperdente, alle citochine proinfiammatorie (anoressia, aumentato catabolismo proteico, etc.), alla diarrea, al vomito e alla ridotta assunzione di cibo; se la patologia esordisce nell’infanzia o nell’adolescenza, si manifesta anche deficit di crescita. La malnutrizione si rende evidente soprattutto come riduzione della circonferenza del braccio o della plica tricipitale. In presenza di malnutrizione, può essere documentata una riduzione, anche molto marcata, dei livelli di albumina  plasmatica.
• Anoressia

Nel fenotipo stenosante (vedere oltre), la stipsi da ostruzione cronica tende a sostituirsi alla diarrea.

Nei casi a localizzazione alta sintomatici (5% del totale) possono essere presenti:

• Nausea e vomito
• Disfagia
• Dispepsia
• Odinofagia
• Dolore retrosternale
• Dolore epigastrico
• etc.

Nel cavo orale possono manifestarsi:

• Stomatite aftosa
• Piostomatite vegetante (rara ma caratteristica delle IBD): pustole, vegetazioni ed erosioni della mucosa orale (labbra, gengive, etc.)

In caso di coinvolgimento della zona perianale (fino al 25% dei soggetti, soprattutto con interessamento colico), possono essere presenti:

• Prurito, fastidio, dolore, tenesmo e incontinenza fecale
• Secrezioni purulente
• Appendici cutanee perianali (che possono essere scambiate per emorroidi)
• Skin tag (macerazioni, fissurazioni e ulcerazioni superficiali della cute perianale)

Col progredire della malattia possono comparire complicanze che richiedono l’intervento chirurgico, in particolare:

• Fistole:
  • Perianali (in presenza di fistole perianali, deve sempre essere sospettata la malattia di Crohn)
  • Digiuno-ileali, ileo-coliche, etc.
  • Entero-cutanee (soprattutto attraverso cicatrici chirurgiche addominali)
  • Entero-vescicali (disuria, fecaluria, pneumaturia e infezioni urinarie ricorrenti)
  • Entero-vaginali (dispareunia, perdite vaginali fecaloidi)
• Stenosi fino all’occlusione intestinale (distensione addominale, alvo chiuso a feci e gas, vomito fecale o biliare)
• Ascessi
  • addominali (dolore addominale, febbre intermittente, massa addominale palpabile e dolorabile)
  • perianali
  • dello psoas
• Perforazione (rara, meno dell’1% dei pazienti, in quanto la formazione di aderenze tra i visceri riduce il rischio di perforazione libera)
• Neoplasie: i pazienti con malattia di Crohn presentano un aumentato rischio rispetto alla popolazione generale di carcinoma colorettale e adenocarcinoma del piccolo intestino (in relazione a sede, durata, estensione e severità di malattia)

A seconda del quadro prevalente, è quindi possibile distinguere tre diversi fenotipi clinici:

• Infiammatorio (70% dei soggetti alla diagnosi): tende ad evolvere verso quello stenosante nel 25% dei casi o verso quello penetrante nel 25-30% dei casi entro 20 anni dalla diagnosi
• Stenosante (5-15%)
• Fistolizzante (10-25%)

Sono fattori di rischio per la progressione della malattia:

• Età alla diagnosi < 30 anni
• Coinvolgimento perianale
• Ulcere profonde
• Ipoalbuminemia
• Proteina C reattiva elevata

Manifestazioni extraintestinali

Manifestazioni extraintestinali sono documentabili nel 10-40% circa dei soggetti con malattia di Crohn, soprattutto con interessamento del colon.

Possono insorgere prima, in concomitanza o dopo la diagnosi e possono essere distinte in due categorie:

• Correlate all’attività di malattia (es. artropatia/artrite periferica di tipo I, eritema nodoso)
• Indipendenti dall’attività di malattia (es. artropatia/artrite periferica di tipo II, sacroileite, spondilite anchilosante, pioderma gangrenoso)

Sono più frequenti nei soggetti con alcuni HLA (HLA-A2, HLA-DR1 e HLA-DQw5); in alcuni casi questa associazione è specifica (ad es. l’HLA-B*58 si associa ad un maggior rischio di manifestazioni oculari).

Le manifestazioni extraintestinali più frequenti sono:

• Manifestazioni osteo-articolari:
  • Artropatia/artrite periferica (10-20% dei pazienti, soprattutto con interessamento del colon): migrante, asimmetrica, non erosiva e non deformante, sieronegativa. È possibile distinguerne due tipi:
    • Tipo I: pauciarticolare (meno di 5 articolazioni); le articolazioni maggiormente colpite sono le caviglie, le ginocchia e i polsi. Il decorso è generalmente acuto, con una durata massima di 10 settimane. L’artropatia  correla con l’attività di malattia e risponde bene alla terapia. Si associa spesso anche ad altre manifestazioni extraintestinali (soprattutto oculari e cutanee).
    • Tipo II: poliarticolare (5 o più articolazioni); interessa soprattutto le metacarpofalangee, anche in maniera simmetrica. Può persistere per mesi o anni. È indipendente dall’attività di malattia e può precedere la diagnosi di morbo di Crohn. Si associa spesso ad uveite.
  • Artrite assiale (sacroileite e spondilite anchilosante): possono precedere l’insorgenza del morbo di Crohn e sono indipendenti dall’attività di malattia. Sono più frequenti nel sesso maschile. Una sacroileite asintomatica è riscontrabile mediante imaging nel 25-30% dei pazienti. La spondilite anchilosante è meno frequente (5-10%) e si associa ad aplotipo HLA-B27. I pazienti con spondilite anchilosante presentano spesso un aumento della calprotectina fecale anche in assenza di manifestazioni intestinale.
  • Osteopenia e osteoporosi (dovute allo stato proinfiammatorio, al malassorbimento, al deficit di vit. D e alla terapia corticosteroidea)
  • Necrosi asettica della testa del femore (2% dei soggetti con IBD)
• Manifestazioni cutanee:
  • Eritema nodoso (5-10% dei pazienti, soprattutto di sesso femminile): noduli eritematosi caldi e dolenti, di qualche centimetro di diametro, localizzati soprattutto sulla superficie anteriore delle gambe (talvolta anche su caviglie, polpacci e braccia). L’eritema nodoso correla con l’infiammazione intestinale e risponde generalmente bene al trattamento della malattia di base.
  • Idrosadenite suppurativa: il 10-15% dei soggetti con malattia infiammatoria cronica intestinale presenta idrosadenite suppurativa e, viceversa, percentuali variabili dall’1% fino al 30% dei soggetti con idrosadenite suppurativa è affetto da morbo di Crohn. Il rischio relativo di idrosadenite suppurativa nei pazienti con morbo di Crohn è pari a 2,2.
  • Patologie mucocutanee secondarie ai deficit nutrizionali (dermatite enteropatica, cheilite, stomatite, glossite, alterazioni delle unghie e dei capelli)
  • Pioderma gangrenoso (1-2% dei pazienti, soprattutto di sesso femminile e con interessamento del colon)
  • Crohn metastatico (raro, con placche o noduli eritematosi, spesso ulcerati, costituiti istologicamente da granulomi non caseosi)
  • Vasculite cutanea (rara)
  • Cheilite granulomatosa (rara)
  • Sindrome di Sweet (rara)
• Manifestazioni oculari (5% circa dei soggetti): episclerite, sclerite, uveite, congiuntivite, cheratite, etc.
• Manifestazioni epato-biliari:
  • Colelitiasi (20-25% dei pazienti): il ridotto assorbimento di sali biliari aumenta la saturazione del colesterolo nella bile
  • Steatosi epatica non alcolica
  • Ascesso epatico (raro)
  • Cirrosi biliare primitiva (molto rara)
  • Colangite sclerosante primitiva e sindrome overlap epatite autoimmune/colangite sclerosante primitiva (molto più frequenti nella rettocolite ulcerosa)
• Nefrolitiasi (fino al 20% dei pazienti, soprattutto con malattia ileale o post-resezione), dovuta alla formazione di calcoli di ossalato: l’aumentata permeabilità intestinale aumenta l’assorbimento dell’acido ossalico alimentare, con conseguente iperossaluria e formazione di calcoli. Inoltre, nel lume intestinale, i sali biliari che non vengono riassorbiti legano il calcio sottraendolo al legame con l’acido ossalico per la formazione di ossalato di calcio (che non viene riassorbito).
• Depressione (15%-35% dei pazienti)
• Manifestazioni rare:
  • Lieve aumento del rischio tromboembolico
  • Amiloidosi
  • Manifestazioni cardiache: endocardite, miocardite, pericardite, etc.
  • Manifestazioni polmonari: asma, pleurite, noduli polmonari, polmonite interstiziale, etc.
  • Pancreatite
  • Manifestazioni neurologiche (neuropatie periferiche, convulsioni, neurite ottica, etc.)

Diagnosi

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Non esiste un test diagnostico specifico per malattia di Crohn.

La diagnosi si basa quindi sull’analisi combinata del quadro clinico e delle indagini di laboratorio, endoscopiche, istopatologiche e di imaging.

All’anamnesi è importante indagare segni e sintomi, durata, severità, eventuale familiarità, assunzione di farmaci, etc.
Nell’ileite terminale, all’esame obiettivo dell’addome è presente dolorabilità in fossa iliaca destra o in zona mesogastrica. A seconda del fenotipo, possono essere presenti distensione addominale (come conseguenza degli episodi di subocclusione), masse palpabili, tramiti fistolosi, etc.
Nel sospetto di malattia di Crohn, andrebbe sempre esaminata l’area perianale.

La diagnosi differenziale è vasta:

• Rettocolite ulcerosa (nei casi a localizzazione colica)
• Sindrome dell’intestino irritabile
• Gastroenteriti infettive (è importante ricordare che i soggetti con malattia di Crohn sono predisposti alle infezioni gastrointestinali, soprattutto da C. difficile):
  • Batteriche:
    • Clostridium difficile
    • Enterobacteriaceae (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Escherichia coli enterotossica, etc.)
    • Mycobacterium avium complex e M. tuberculosis
    • Malattia di Whipple
    • Infezioni batteriche a trasmissione sessuale (sifilide, Chlamydia trachomatis, gonococco, etc.)
  • Virali: CMV, proctite da HSV, HIV
  • Micotiche: Candida, Aspergillus
  • Parassitarie: amebiasi, giardiasi, etc.
• Malattia celiaca
• Appendicite
• Diverticolite
• Malattia di Behçet e altre vasculiti
• Colite ischemica
• Altre coliti (linfocitica, collagenosica, eosinofila, da radiazioni, da FANS, etc.)
• Neoplasie (carcinoma colorettale, adenocarcinoma del tenue, tumori neuroendocrini, linfomi, etc.)
• Cause ginecologiche (endometriosi, malattia infiammatoria pelvica, etc.)

Una volta confermata la diagnosi, è fondamentale:

• Identificare il fenotipo clinico
• Valutare l’attività di malattia
• Individuare le possibili complicanze

Esami di laboratorio

Gli esami di laboratorio mostrano:

• ↑ di VES e proteina C reattiva (in particolare, la pCr è quella che meglio correla con l’attività di malattia)
• Anemia sideropenica, delle malattie infiammatorie croniche o megaloblastica
• Leucocitosi neutrofila
• Piastrinosi
• Riduzione della vitamina B12 e dei folati
• Possibile ↑ indici di colestasi (fosfatasi alcalina, γ-GT, bilirubina diretta)
• Ipoalbuminemia
• Alterazioni elettrolitiche
• Sierologia (generalmente non utilizzata a scopo diagnostico):
  • ASCA (35-65% dei pazienti): gli Anti-Saccharomyces Cerevisiae Antibodies sono IgG e IgA dirette contro epitopi espressi sulla parete cellulare del lievito, utilizzato nell’industria alimentare e non patogeno per l’uomo. ASCA a basso titolo sono riscontrabili anche nel 20% dei familiari sani e nei soggetti con celiachia. ASCA ad alto titolo sono molto specifici per malattia di Crohn e si associano ad un aumentato rischio di complicanze (fistole e stenosi) e ad una scarsa risposta agli anti-TNF.
  • Anti-Ompc (outer membrane protein C) diretti contro antigeni di membrana dell’Escherichia coli (25-50% dei pazienti)
  • Anti-CBir1 (anti-flagellina), presenti nel 50–56% dei soggetti
  • Anti-I2 diretti contro antigeni dello Pseudomonas Fluorescens (50-55% dei pazienti)
  • Anti-glicani (presenti nel 10-40% dei soggetti): IgG anti-laminaribioside (ALCA), IgA anti-chitobioside (ACCA) e IgG anti-mannobioside (AMCA).
  • pANCA atipici a basso titolo (molto più frequenti nei soggetti con rettocolite ulcerosa)
• ↑ calprotectina fecale: proteina ad azione antibatterica rilasciata da neutrofili e macrofagi attivati; i suoi livelli correlano con il grado di infiammazione intestinale e può essere utilizzata anche nel follow-up e nel monitoraggio della terapia

L’esame batteriologico e parassitologico delle feci può essere utile per escludere forme infettive.

Endoscopia

La colonscopia con ileoscopia retrograda associata a campionamento bioptico multiplo di tutti i segmenti anatomici (ileo, valvola ileo-ciecale, cieco, colon destro, trasverso, discendente, sigma, ampolla rettale e retto) è l’esame di riferimento per la diagnosi di malattia di Crohn localizzata al colon e/o all’ileo terminale.

All’esame endoscopico, le lesioni hanno una distribuzione discontinua (a salto, cosiddette skip lesions) e il confine tra zone patologiche e zone indenni è generalmente ben evidente.

Le fasi iniziali della malattia sono caratterizzate da piccole ulcere aftoidi, ulcerazioni superficiali della mucosa intestinale, di piccole dimensioni, circondate da un alone eritematoso. Queste ulcere aumentano progressivamente di dimensioni e confluiscono a formare ulcerazioni serpiginose, orientate lungo l’asse maggiore.

L’alternarsi di lesioni ulcerative e di aree edematose conferisce alla superficie mucosa un aspetto ad acciottolato.

Possono essere presenti stenosi e fistole.

L’esofagogastroduodenoscopia rileva lesioni a carico del tratto digerente superiore nel 10-15% dei soggetti, anche asintomatici.

Tra i sistemi più utilizzati per la valutazione endoscopica dell’attività di malattia ci sono:

• Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS)
• Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD)

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Anatomia patologica

Il reperto anatomopatologico caratteristico della malattia di Crohn è una flogosi cronica granulomatosa transmurale focale e segmentale, con:

• Ulcere focali
• Infiltrato infiammatorio misto (linfociti, plasmacellule e neutrofili) predominante a livello della tonaca sottomucosa e sottosierosa (all’esame istopatologico del pezzo chirurgico, l’infiltrato infiammatorio risulta transmurale)
• Aggregati linfoidi nella sottomucosa
• Criptite e microascessi criptici: rappresentano le alterazioni più precoci. I neutrofili invadono le cripte e danno luogo alla formazione di microascessi formati da cellule polimorfonucleate
• Granulomi non caseificanti, simili a quelli della sarcoidosi, costituiti da cellule epitelioidi con cellule giganti multinucleate. Sono patognomici per malattia di Crohn, ma documentabili solo nel 15-25% delle biopsie perché localizzati soprattutto nella sottomucosa (non compresa nel frammento bioptico). Per questo motivo la loro assenza non esclude necessariamente la diagnosi. Sono documentabili invece nel 70% dei casi su pezzo operatorio e possono essere presenti anche nel mesentere, nei linfonodi mesenterici e, molto raramente, in altre sedi.
• Metaplasia a cellule di Paneth (rara)

Anche durante le fasi di remissione non c’è mai una risoluzione completa delle lesioni.

Copyright © 2011 Michael Bonert, MD, FRCPC (https://commons.wikimedia.org/wiki/User:Nephron / https://fhs.mcmaster.ca/pathology/contact_us/faculty/faculty_bios/Bonert.html). CC BY-SA 3.0

Imaging

Ecografia

L’ecografia risulta molto operatore-dipendente, ma è rapida, non invasiva, a basso costo, ampiamente disponibile e non espone a radiazioni ionizzanti.

Di particolare utilità nel paziente con sospetta malattia di Crohn è l’ecografia con mezzo di contrasto idrosolubile orale.

Può evidenziare:

• Ispessimenti della parete ileale (uno spessore > 3-4 mm è considerato patologico)
• Alterazioni del calibro del lume
• Perdita della normale stratificazione di parete (in condizioni normali: mucosa iperecogena, sottomucosa ipoecogena, muscolaris mucosae iperecogena, tonaca muscolare ipoecogena e sierosa iperecogena)
• Perdita della normale motilità delle anse patologiche
• Presenza di linfoadenomegalie mesenteriche e versamenti
• In alcuni casi, eventuali complicanze, come: ascessi (immagini ipoecogene con margini non ben definiti, talvolta con contenuto iperecogeno), stenosi e tragitti fistolosi

L’ecocolordoppler può rilevare un aumento del flusso intramurale e consente di distinguere tra ispessimento infiammatorio (flusso aumentato) e ispessimento fibrotico (flusso scarso o assente).

Risonanza magnetica

L’entero-RM (da preferire all’entero-TC) rappresenta l’esame di imaging di riferimento nel sospetto di malattia di Crohn sia per la diagnosi che per il follow-up. Presenta un’ottima risoluzione di contrasto e non espone a radiazioni ionizzanti.

Necessita di preparazione intestinale e di somministrazione di mezzo di contrasto sia endoluminale che endovenoso.

Consente di definire la localizzazione della malattia, l’ispessimento parietale, la presenza di complicanze come fistole, stenosi e ascessi e consente di valutare i linfonodi e il grasso periviscerale. Consente inoltre di distinguere tra stenosi fibrotica e stenosi infiammatoria. Reperti tipici di infiammazione attiva sono il “segno del bersaglio” o target sing (anelli concentrici alternati) e il “segno del pettine” o comb sign (ipervascolarizzazione del mesentere coinvolto da flogosi che si manifesta come dilatazione e ingorgo dei vasa recta).

Altre indagini

• Clisma del tenue a doppio contrasto: è stato per molti anni l’esame di riferimento per la diagnosi di malattia di Crohn. Oggi può essere utile in sostituzione dell’entero-RM (qualora non fosse disponibile). Permette di evidenziare la presenza di irregolarità di parete, ulcerazioni interposte a mucosa sana, stenosi, fistole e adesione tra le anse. Consente inoltre lo studio del segmento digiuno-ileale, non valutabile mediante endoscopia. L’aspetto tipico è definito cobblestone (“ad acciottolato”). In presenza di stenosi, si evidenzia il “segno della corda”. L’associazione di segno della corda, area ad acciottolato e dilatazione pre-stenotica costituisce la cosiddetta triade di Bodart, non frequente ma patognomonica di ileite di Crohn.
• TC (solo nello studio delle complicanze extraluminali, come ascessi intraddominali o retroperitoneali, ispessimenti fibrotici transmurali o perforazioni)
• Scintigrafia con leucociti marcati con ^99mTc e ¹⁸F-FDG-PET: permettono di individuare i segmenti interessati dalla flogosi (ipercaptanti)
• Videocapsula endoscopica: consiste in un apparecchio di piccole dimensioni dotato di lente, microchip, trasmettitore e batteria che viene ingoiato e trasmette immagini endoscopiche ad un apparecchio collocato sul corpo del paziente. Può essere utile nella malattia di Crohn non stenosante a localizzazione digiuno-ileale. La procedura richiede una preparazione intestinale. La durata della registrazione è di circa 8 ore. L’esame presenta alcuni limiti, tra cui:
  • Non può raccogliere biopsie
  • Non può essere controllata
  • Può provocare ostruzione acuta in caso di stenosi

Classificazione e attività di malattia

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La malattia di Crohn può essere classificata in base a vari parametri, tra cui:

• Età d’esordio
• Sede
• Severità
• Fenotipo

La classificazione di Montreal (revisione della classificazione di Vienna) considera età alla diagnosi, sede e presenza o meno di coinvolgimento perianale.

Per la malattia in età pediatrica, viene utilizzata la classificazione di Parigi.

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Per valutare l’attività di malattia vengono utilizzati:

• Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)
• Harvey-Bradshaw Index (HBI)

Terapia

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Non esiste una terapia etiologica specifica per il morbo di Crohn.

Gli obiettivi del trattamento sono:

• Induzione della remissione
• Mantenimento della remissione
• Controllo della sintomatologia
• Controllo delle manifestazioni extraintestinali
• Correzione dei deficit nutrizionali
• Prevenzione e gestione delle eventuali complicanze
• Prevenzione della recidiva post-chirurgica
• Miglioramento della qualità della vita

Nb. La remissione non deve essere intesa solo in termini clinici, ma anche come risoluzione delle lesioni endoscopiche (cosiddetta deep remission); solo quest’ultima, infatti, si associa ad una riduzione delle ospedalizzazioni, degli interventi chirurgici e del rischio di complicanze (fistole, ascessi e stenosi).

La scelta del trattamento deve essere guidata da vari fattori, tra cui i più importanti:

• Sede e estensione dell’infiammazione
• Severità
• Presenza di complicanze (fistole, stenosi, ascessi, etc.)
• Età del paziente
• Aderenza, risposta individuale e tolleranza della terapia

Nella malattia attiva moderata-severa è indicato il ricovero ospedaliero.

Durante le riacutizzazione di malattia, possono essere utili anche indicazioni dietetiche:

• Evitare spezie, peperoncino, alcol e caffeina
• Limitare il consumo di fibra (frutta e verdura fresca, cereali integrali, etc.)
• Limitare il consumo di prodotti lattiero-caseari
• Ridurre il consumo di alimenti ad alto contenuto di grassi
• Introdurre molti liquidi
• Fare pasti piccoli

I fumatori dovrebbero smettere di fumare.

Terapia farmacologica

Le possibili opzioni terapeutiche comprendono:

• Induzione della remissione:
  • Corticosteroidi: migliorano la sintomatologia ma non le lesioni endoscopiche. Inducono la remissione nel 65-85% dei pazienti a 4 settimane. Il 30-40% dei pazienti tuttavia sviluppa steroido-dipendenza.
    • Budesonide 9 mg/die per os (ileo terminale, cieco e colon destro, forme lievi o moderate)
    • Prednisone 40–60mg/die o 1 mg/kg per os (colon, forme medio-gravi o resistenti)
    • Metilprednisolone 60mg/die ev (nel paziente ospedalizzato con forma severa)
  • Sulfasalazina (colon, forme lievi); la mesalazina non ha mostrato un’efficacia significativamente maggiore del placebo nell’induzione della remissione nella malattia ileale o colica
  • Terapia antibiotica (efficacia dibattuta, consigliata solo nella gestione della sovracrescita batterica e della malattia perianale): metronidazolo e ciprofloxacina
  • Immunosoppressori in monoterapia o come risparmiatori di steroidi:
    • Azatioprina (2-3 mg/kg/die) o 6-mercaptopurina (1–1.5 mg/kg/die) come prima linea
    • Metotrexate (25 mg/settimana im o sottocute) come seconda linea
  • Farmaci biologici: nella malattia moderata-severa refrattaria e/o steroido-dipendente, nella malattia fistolizzante e in presenza di manifestazioni extraintestinali severe (manifestazioni oculari, pioderma gangrenoso, spondilite anchilosante, etc.):
    • Infliximab, adalimumab, certolizumab (anti-TNFα)
    • Natalizumab (anti-integrina α4β1): efficace ma poco utilizzato per il rischio di eucoencefalopatia progressiva multifocale
    • Vedolizumab (anti-integrina α4β7)
    • Ustekinumab (anti-IL12/IL-23)
• Mantenimento:
  • Budesonide 6 mg/die
  • Sulfasalazina (3 g/die) e mesalazina (2,4 g/die)
  • Immunosoppressori in monoterapia o in associazione a terapia biologica:
    • Azatioprina (2-3 mg/kg/die) o 6-mercaptopurina (1–1.5 mg/kg/die) come prima linea
    • Metotrexate (15 mg/settimana im o sottocute) come seconda linea
  • Farmaci biologici in monoterapia o in associazione a immunosoppressori:
    • Infliximab, adalimumab, certolizumab (anti-TNFα)
    • Vedolizumab (anti-α4β7)
    • Ustekinumab (anti-IL12/IL-23)

Terapia chirurgica

Fino al 70% dei soggetti con malattia di Crohn necessita di almeno un intervento chirurgico nel corso della vita. Tra chi si è sottoposto ad intervento chirurgico, il 30% deve sottoporsi ad un secondo intervento entro 10 anni dal primo (e la percentuale sale al 50% a 20 anni). Questo avviene perché la malattia di Crohn, soprattutto il fenotipo infiammatorio, recidiva dopo resezione chirurgica dei tratti interessati.

Per questo motivo, si ricorre alla chirurgia solo in caso di:

• Malattia severa non responsiva alla terapia medica
• Malnutrizione severa
• Stenosi fibrotiche (stritturoplastica)
• Fistole sintomatiche
• Ascessi (drenaggio chirurgico)

L’orientamento generale è di tipo conservativo: una resezione estesa del tenue può provocare la sindrome dell’intestino corto (sindrome da malassorbimento con diarrea e deficit nutrizionali).

Allo stato attuale, solo la terapia biologica ha dimostrato efficacia nella prevenzione della recidiva post-chirurgica.