Poliangioite microscopica
Lung Biopsy. a Intra-alveolar hemorrhage (100×) b Polymorphonuclear cells in alveolar septa; capillaritis (Arrow) (400x)
Copyright © 2021 Mollaeian et al. https://doi.org/10.1186/s13317-020-00143-z, Autoimmunity Highlights (CC BY 4.0)
Indice
- Introduzione
- Epidemiologia
- Etiopatogenesi
- Quadro clinico
- Diagnosi
- Criteri classificativi
- Terapia
- Prognosi
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Secondo la nomenclatura della Chapel Hill Consensus Conference del 2012, la poliangite microscopica è una vasculite necrotizzante non granulomatosa pauci-immune che interessa principalmente i vasi di piccolo calibro (capillari, venule e arteriole) spesso caratterizzata da glomerulonefrite necrotizzante e capillarite polmonare.
Prima della Chapel Hill Consensus Conference del 1994, era considerata una forma di poliarterite nodosa.
Epidemiologia
La poliangite microscopica è una malattia rara.
È più frequente in Asia, Medio Oriente ed Europa Meridionale (14-18 casi ogni milione di abitanti/anno in Giappone, 24 casi ogni milione di abitanti/anno in Kuwait).
In Europa Settentrionale, Nord America e Australia l’incidenza è intorno a 1-8 casi ogni milione di abitanti/anno (3-6 casi ogni milione di abitanti/anno in UK).
La prevalenza globale è di 25-94 casi ogni milione di abitanti.
Il picco di esordio è intorno ai 50-60 anni (ma possono essere colpite tutte le età ), con una lieve predilezione per il sesso maschile.
Etiopatogenesi
L’etiologia della poliangite microscopica è sconosciuta, probabilmente multifattoriale, dovuta alla combinazione di fattori genetici predisponenti e fattori ambientali.
Studi di genome-wide association (GWAS) hanno permesso di evidenziare un’associazione con alcuni geni sia HLA che non HLA:
- MPO-ANCA:
- HLA-DQ
- PR3-ANCA:
- Geni MHC di classe II, in particolare nella regione HLA-DP (allele HLA-DPB1*04)
- SERPINA1, con conseguente deficit di α1-antitripsina, inibitore delle serin proteasi tra cui anche la proteinasi 3
- PRTN3, che codifica la PR3
- Popolazione giapponese:
- IRF5
- KIR2DS3
Tra i fattori ambientali sono stati chiamati in causa:
- Silice
- Solventi
- Farmaci (in particolare propiltiouracile)
Il 60-70% dei pazienti presenta anti-MPO, il 15-30% anti-PR3. Gli MPO-ANCA si associano soprattutto al coinvolgimento renale e polmonare; nei pazienti ANCA-negativi è più frequente l’interessamento cardiaco. Il 30% dei pazienti con anti-MPO presenta anche anti-GBM (prognosi peggiore).
Quadro clinico
L’esordio può essere acuto o insidioso (nell’arco di giorni o anni).
Possono manifestarsi:
- Segni e sintomi costituzionali (75-90% dei pazienti, spesso all’esordio):
- Febbre
- Malessere generale
- Calo ponderale
- Artromialgie (l’artrite è rara)
- Rene (90-100%): il coinvolgimento renale è presente nella quasi totalità dei pazienti, spesso all’esordio. Il quadro è quello di una glomerulonefrite necrotizzante con possibile evoluzione in glomerulonefrite rapidamente progressiva. Generalmente, la comparsa di proteinuria ed ematuria microscopica precede il deteriorarsi più o meno rapido della funzionalità renale.
- Polmone (15-30%): la manifestazione polmonare più frequente della poliangioite microscopica è la capillarite polmonare, con conseguente emorragia alveolare diffusa, che si presenta con dispnea, emottisi, anemizzazione e insufficienza polmonare ingravescente.
Alcuni pazienti, soprattutto quelli con anti-MPO, sviluppano fibrosi polmonare. - Sistema nervoso:
- Periferico (30-60%): soprattutto mononeurite multipla anche molto grave, con possibili reliquati permanenti e invalidanti
- Centrale (15%): encefalopatia, ictus, etc.
- Tratto gastrointestinale (10-60%): dolore addominale, talvolta sanguinamento, raramente complicanze gravi come la perforazione
- Occhio (10-20%): congiuntivite, iridociclite, cheratite, sclerite, vasculite retinica
- Cuore (5-10%): pericardite, vasculite coronarica, infarto miocardico
Lower extremity palpable purpura
Copyright © 2016 Morgado et al. https://doi.org/10.7759/cureus.900, Cureus (CC BY)
Diagnosi
La diagnosi si basa sulla combinazione dei dati clinici, sierologici, di imaging e anatomopatologici.
Rientrano in diagnosi differenziale soprattutto:
- Poliarterite nodosa (nella poliangioite microscopica possono essere presenti ANCA, interessamento polmonare e coinvolgimento – alla biopsia – anche del versante venoso, elementi assenti nella PAN; nella poliangioite microscopica sono assenti i microaneurismi, visibili all’angiografia, tipici della PAN)
- Altre vasculiti ANCA-associate (nella poliangioite microscopica la flogosi granulomatosa è assente)
- Vasculiti da immunocomplessi (quadro tipico all’immunofluorescenza)
- Endocardite
- Artrite reumatoide
- Lupus eritematoso sistemico
- Fibrosi polmonare da altre cause
- Malattie infiammatorie croniche intestinali
- etc.
Esami di laboratorio
- Aumento di VES e proteina C reattiva
- Lieve anemia normocitica normocromica (un’anemia severa o un’anemizzazione rapida devono far sospettare un’alveolite emorragica)
- Leucocitosi lieve o moderata
- Piastrinosi anche pronunciata
- Proteinuria (anche in range nefrosico) e ematuria microscopica sono presenti nella quasi totalità dei pazienti; spesso la creatininemia è > 1.4 mg/dl già al momento della diagnosi
- ANCA: il 60-70% dei pazienti presenta anti-MPO, il 15-30% anti-PR3. Gli MPO-ANCA si associano soprattutto al coinvolgimento renale e polmonare; nei pazienti ANCA-negativi è più frequente l’interessamento cardiaco. Il 30% dei pazienti con anti-MPO presenta anche anti-GBM (prognosi peggiore).
Imaging e altre indagini strumentali
Diffuse pulmonary hemorrhage in 3-year-old presenting with pulmonary-renal syndrome diagnosed as microscopic polyangiitis.
Copyright © 2018 Jariwala MP and Laxer RM. “Primary Vasculitis in Childhood: GPA and MPA in Childhood.” Frontiers in Pediatrics (CC BY 4.0)
In presenza di emorragia alveolare, la TC mostra opacità alveolari a vetro smerigliato (“ground glassâ€) o aree di consolidamento parenchimale.
I pazienti con emorragia alveolare cronica possono presentare bronchiectasie e enfisema.
Alcuni pazienti sviluppano fibrosi polmonare; il quadro più frequente è quello della polmonite interstiziale usuale.
Nelle prove di funzionalità respiratoria, la DLCO può essere aumentata del 30% rispetto ai valori basali, un fenomeno suggestivo di alveolite emorragica.
Il lavaggio brocoalveolare è l’esame più accurato per la diagnosi di emorragia alveolare diffusa, documentando la presenza di emazie o di macrofagi carichi di emosiderina.
A 52-year-old female with microscopic polyangiitis vasculitis.
Axial high-resolution CT shows ground-glass opacities in the left upper lobe (white arrows), due to alverolar hemorrhage; a peribronchial opacity is also depicted in the pulmonary parenchyma (white arrowhead)
Copyright © 2021 Palmucci et al. “Pulmonary Vasculitides: A Radiological Review Emphasizing Parenchymal HRCT Features” Diagnostics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Chest HRCT: reticular and honeycomb opacities
Copyright © 2023 Shao et al. ” Microscopic polyangiitis initially presenting with idiopathic pulmonary fibrosis: a case report.” Frontiers in Medicine (CC BY 4.0)
High-resolution computed tomographic (HRCT) imaging showing subpleural reticulations with traction bronchiectasis as the framework of usual interstitial pneumonia (UIP) and ground-glass opacities (GGOs) to some extent in the bilateral lung field.
Copyright © 2022 d’Alessandro et al. ” Neutrophil Extracellular Traps in ANCA-Associated Vasculitis and Interstitial Lung Disease: A Scoping Review” Life. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Anatomia patologica
La poliangioite microscopica è una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo calibro (capillari, venule, arteriole) con possibile interessamento dei vasi di medio calibro. Sono elementi tipici, soprattutto negli stadi precoci della vasculite:
- Infiltrazione della parete vasale da parte di neutrofili e leucocitoclasia
- Necrosi fibrinoide
- Rigonfiamento delle cellule endoteliali
- Stravaso di eritrociti
- Assenza di granulomi (dd con le altre vasculiti ANCA-associate – granulomatosi con poliangioite e granulomatosi eosinofila con poliangioite – caratterizzate da flogosi granulomatosa)
Le lesioni tendono ad essere tutte allo stesso stadio evolutivo (dd con la poliarterite nodosa, nella quale tutti gli stadi delle lesioni possono essere presenti contemporaneamente).
L’immunofluorescenza mostra depositi di Ig e complemento scarsi o assenti (da cui la definizione di vasculite “pauci-immuneâ€).
Microscopic view of the skin lesions
Leukocytoclastic vasculitis with fragmented neutrophils, red blood cell extravasation, and mild fibrinoid necrosis of the vascular wall.
Copyright © 2016 Morgado et al. https://doi.org/10.7759/cureus.900, Cureus (CC BY)
A livello polmonare possono essere documentate capillarite neutrofila ed emorragia alveolare acuta o cronica, con accumulo di emazie e siderofagi (macrofagi carichi di emosiderina) negli spazi alveolari. Quando la capillarite è in via di guarigione, si possono osservare aspetti di polmonite in via di organizzazione con depositi di emosiderina. Possono essere presenti anche fibrosi polmonare o enfisema.
Lung Biopsy
(a) Intra-alveolar hemorrhage (100×); (b) Polymorphonuclear cells in alveolar septa; capillaritis (Arrow) (400x)
Copyright © 2021 Mollaeian et al. https://doi.org/10.1186/s13317-020-00143-z, Autoimmunity Highlights (CC BY 4.0)
ANCA associated vasculitides in a 64-year-old man
In the wedge lung biopsy, there was diffuse alveolar hemorrhage (a). The hemosiderosis (hemosiderin-laden macrophages) was confirmed by positive iron staining in (b). Magnification ×100
Copyright © 2014 Ward et al. https://doi.org/10.1155/2014/286030, Case reports in pathology (CC BY)
La biopsia renale mostra una glomerulonefrite necrotizzante focale o segmentale con formazione di semilune (presenti nella quasi totalità dei casi, spesso in oltre il 50% dei glomeruli). Nelle fasi più avanzate (soprattutto nei soggetti con anti-MPO) sono spesso presenti glomerulosclerosi, fibrosi interstiziale e atrofia tubulare.
All’immunofluorescenza, i depositi di Ig e complemento sono scarsi o assenti.
Il quadro istopatologico renale non permette di distinguere tra le varie forme di vasculiti ANCA-associate.
In base all’estensione e alle caratteristiche delle lesioni, l’EUVAS ha proposto la seguente classificazione istopatologia delle glomerulonefriti ANCA-associate:
- Focale
- A semilune
- Sclerotica
- Mista
Kidney biopsy
Fibrinous crescent filling approximately half of the glomerulus (arrows) with interstitial chronic inflammation. Jones stain/methenamine silver stain, 200x.
Copyright © 2013 Iruku et al. “Hearing loss and kidney dysfunction: finding a unifying diagnosis.†Case reports in medicine (CC BY)
Copyright © 2012 Rašić et al. https://doi.org/10.17305/bjbms.2012.2535, Biomolecules and Biomedicine (CC BY-SA 4.0)
Renal biopsy showing cellular crescent formation (e) and focal fibrinoid arteritis (f). Magnification ×400.
Copyright © 2014 Ward et al. https://doi.org/10.1155/2014/286030, Case reports in pathology (CC BY)
Light microscopy of renal biopsy specimens stained with the periodic acid–Schiff technique showed cellular crescentic formation (A, arrow) and fibrocellular crescent in Bowman’s space (B, arrow). Immunofluorescence studies revealed negative staining of all complements and immunoglobulins (C).
Copyright © 2022 Suksai et al. ” Atypical Neurological Manifestation in Childhood Microscopic Polyangiitis: A Case Report and Review of Literature.” Frontiers in Pediatrics (CC BY 4.0)
Criteri classificativi
Criteri ACR–EULAR 2022:
Con una diagnosi di vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro e un punteggio cumulativo ≥ 5, il paziente può essere classificato come poliangioite microscopica con una sensibilità del 91% e una specificità del 94%.
Terapia
 La terapia della poliangioite microscopica è la stessa della granulomatosi con poliangioite e prevede una fase di induzione e una di mantenimento.
La scelta del trattamento viene guidata dalla gravità del quadro e dalla presenza o meno di fattori prognostici negativi secondo il Five Factor Score modificato (2009):
- Età > 65 anni
- Insufficienza cardiaca
- Insufficienza renale
- Coinvolgimento gastrointestinale
Nelle forme severe, la fase di induzione prevede corticosteroidi associati a ciclofosfamide o a rituximab:
- Corticosteroidi: 1-2 mg/kg/die da ridurre progressivamente nell’arco di 6 mesi fino alla dose di mantenimento; nelle forme severe viene somministrato, in fase iniziale, metilprednisolone ev per 3 giorni
- Ciclofosfamide 2 mg/kg/die per os per 3-6 mesi
- Rituximab (375 mg/m2 a settimana per 4 settimane oppure due dosi da 1 g distanziate da 14 giorni)
- Plasmaferesi in caso di glomerulonefrite progressiva (il ruolo della plasmaferesi, tuttavia, è controverso)
Nella fase di mantenimento i farmaci più utilizzati sono:
- Corticosteroidi (5-10 mg/die) in associazione ad uno dei seguenti:
- Azatioprina (2 mg/kg/die)
- Metotrexato (15-25 mg/settimana)
- Rituximab (500 mg ogni 4-6 mesi)
Prognosi
Nonostante la terapia, la mortalità dei soggetti con poliangioite microscopica resta superiore rispetto alla popolazione generale (sopravvivenza media a 5 anni del 75%), sia per le conseguenze dirette e indirette della malattia, sia per gli effetti collaterali delle terapie, in particolare:
- Riattivazione della patologia: le recidive sono frequenti, sia durante la fase di mantenimento che alla sua sospensione
- Infezioni (principale causa di morte nel primo anno dopo la diagnosi)
- Neoplasie maligne
- Aumentato rischio cardiovascolare
- Insufficienza renale terminale
- Emorragia polmonare
