Reazioni avverse ai farmaci (ADR)

Definizioni

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• Reazione avversa ai farmaci: sono state date numerose definizioni di “reazione avversa ai farmaci” (Adverse Drug Reaction, ADR). Quella della WHO del 1972 definiva le ADR come “una risposta dannosa e non intenzionale a un farmaco che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o per la modifica di funzione fisiologica”. Una successiva definizione dell’Unione Europea (2001), molto simile alla precendente, descrive l’ADR come “una risposta ad un farmaco nociva e non intenzionale che si verifica alle dosi normalmente utilizzate dall’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o per ripristinare, correggere o modificare le funzioni fisiologiche”. Entrambe escludono quindi effetti nocivi derivanti dall’abuso, dai sovradosaggi, dagli errori terapeutici e dagli usi al di fuori delle indicazioni autorizzate (uso off-label). La definizione attuale (UE 2010) descrive le ADR come “qualsiasi effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale” e comprende quindi anche:
  • Errori terapeutici, incluso il sovradosaggio accidentale
  • Uso off-label
  • Uso improprio
  • Abuso
  • Esposizione per motivi professionali
  • Fallimenti terapeutici
• Evento avverso (adverse event): evento medico spiacevole che si presenta durante un trattamento, ma senza necessariamente un rapporto di causalità con il farmaco (semplice relazione temporale)
• Effetto collaterale (side effect): effetto non intenzionale del farmaco correlato alla sua azione farmacologica che si manifesta anche alle dosi terapeutiche (es. sonnolenza da antistaminici). Può essere sia negativo che positivo.  
• Effetto tossico: effetto indesiderato che compare generalmente a dosi sovraterapeutiche assolute o relative (ad es. per insufficienza renale). È un esempio di effetto tossico il danno epatico da paracetamolo.
• Effetto teratogeno: un farmaco viene definito teratogeno se possiede la capacità di provocare malformazioni sia macroscopiche che funzionali nel feto.
• Farmacodipendenza: desiderio di assumere il farmaco in maniera compulsiva, ripetuta e quantitativamente eccessiva (es. dipendenza da oppioidi o da benzodiazepine). La dipendenza può essere sia psichica che fisica. Alla sospensione del farmaco, si può manifestare una sindrome d’astinenza.
• Farmacoidiosincrasia: termine utilizzato per le reazioni avverse ai farmaci imprevedibili non immuno-mediate dovute nella maggior parte a difetti enzimatici o metabolici congeniti
• Farmacosorveglianza: disciplina il cui obiettivo è il monitoraggio degli effetti dei farmaci sull’uomo in tutte le fasi della vita di un farmaco, compresi il periodo dello sviluppo clinico e la fase post-marketing.
• Farmacovigilanza: insieme delle attività finalizzate all’identificazione, alla valutazione, alla comprensione e alla prevenzione delle reazioni avverse o di altri problemi collegati ai farmaci (definizione OMS 2002). La farmacovigilanza, quindi, si occupa della raccolta delle informazioni sulle reazioni avverse, monitora la sicurezza, individua eventuali interazioni, valuta il profilo rischio/beneficio, approfondisce le proprietà farmacologiche e tossicologiche e verifica la tollerabilità a lungo termine del farmaco dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio.  

Epidemiologia delle reazioni avverse ai farmaci

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Le reazioni avverse a farmaci rappresentano un importante problema di salute pubblica, hanno un notevole impatto socioeconomico e sono in costante crescita in tutti i paesi del mondo, in relazione soprattutto al sempre maggior consumo di farmaci.

Le ADR sono più comuni nei soggetti ricoverati, negli anziani, negli immunodepressi e nei pazienti in trattamento polifarmacologico.
Nei paesi occidentali, il 10-15% dei pazienti ospedalizzati va incontro a reazioni a farmaci (nel 5-10% dei casi gravi o mortali) e le ADR sono responsabili del 3-6% dei ricoveri al pronto soccorso.

Si stima che le ADR rappresentino la 4° causa di morte dentro l’ospedale nei paesi occidentali.

Classificazione delle reazioni avverse ai farmaci

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Le reazioni avverse ai farmaci possono essere classificate in base a:

• Meccanismo d’azione
• Prevedibilità (prevedibili o non prevedibili)
• Correlazione con la dose (dose-dipendenti o dose-indipendenti)
• Correlazione temporale (tempo-dipendenti o tempo-indipendenti)
• Frequenza
• Gravità
• Evitabilità
• Specificità

Severità

In base alla severità del quadro, le reazioni avverse ai farmaci possono essere:

• Lievi (non è necessario nessun intervento)
• Moderate (è necessario un intervento terapeutico)
• Gravi: in Europa viene considerata grave una reazione avversa quando:
  • Ha esito letale
  • Minaccia la sopravvivenza
  • Crea invalidità grave o permanente
  • Provoca o prolunga il ricovero in ospedale
  • Causa anomalie congenite e/o difetti alla nascita

Una classificazione più dettagliata distingue 7 gradi di severità della reazione avversa:

1. Non richiede nessun intervento
2. Richiede la sospensione del farmaco o la modifica della sua dose
3. Sospensione del farmaco e trattamento della ADR
4. Ricovero in ospedale o aumento della durata dell’ospedalizzazione
5. Necessità di terapia medica intensiva
6. Danno permanente
7. Morte per causa indiretta (7a) o diretta (7b)

Frequenza

• Molto frequente: > 1/10 (es. disturbi gastrointestinali da FANS)
• Frequente: > 1/100 – < 1/10 (es. mialgia da statine)
• Non frequente: > 1/1.000 – < 1/100 (es. miopatia da statine)
• Rara > 1/10.000 – < 1/1.000 (es. rabdomiolisi da statine)
• Molto rara < 1/10.000 (es. osteonecrosi della mandibola da bifosfonati)

Evitabilità

Evitabilità delle reazioni avverse ai farmaci secondo Schumok e Thornton:

• ADR sicuramente evitabili:
  • Anamnesi di allergia o precedenti reazioni al farmaco
  • Farmaco inappropriato per il paziente
  • Dose, frequenza e via di somministrazione inappropriate per età, peso o patologie concomitanti
• ADR probabilmente evitabili:
  • Mancata esecuzione di test di laboratorio necessari
  • Documentata interazione
  • Scarsa compliance
  • Mancato monitoraggio del paziente
  • Misure di prevenzione inadeguate o non appropriata
• ADR non evitabile (nessuna delle condizioni elencate)

Tipo

La classificazione tradizionale distingueva le reazioni avverse ai farmaci in:

• Reazioni di tipo A: prevedibili, dose-dipendenti, correlate all’azione farmacologica (effetti collaterali noti, sovradosaggio, interazioni farmacologiche, etc.)
• Reazioni di tipo B: imprevedibili, dose-indipendenti, non correlate all’azione farmacologica ma in rapporto con la risposta individuale (difetti enzimatici o metabolici, intolleranza, reazioni immuno-mediate, reazioni di ipersensibilità non immuno-mediate)

La classificazione proposta da Rawlins e Thompson distingue invece le ADR in:

• Reazioni di tipo A (Augmented): corrispondono agli “effetti collaterali” secondo la WHO. Sono dose-dipendenti e prevedibili, note prima dell’immissione in commercio, spesso molto comuni, nella maggior parte dei casi non gravi, correlate alle caratteristiche farmacologiche del farmaco (es. sedazione da antistaminici, ototossicità da aminoglicosidi, secchezza delle fauci da antimuscarinici, costipazione da oppiacei, sanguinamenti da warfarin)
• Reazioni di tipo B (Bizzarre): dose-indipendenti ed imprevedibili, indipendenti dall’azione farmacologica, rare, spesso gravi (es. anafilassi da penicilline)
• Reazioni di tipo C (Chronic): tempo e dose-dipendenti, conseguenti all’uso cronico del farmaco (es. complicanze tromboemboliche da contraccettivi orali)
• Reazioni di tipo D (Delayed): ad insorgenza tardiva e ritardata (es. discinesia tardiva da neurolettici)
• Reazioni di tipo E (End of use): reazioni da sospensione (es. insonnia o convulsioni da sospensione di benzodiazepine, astinenza da oppiacei, insufficienza surrenalica acuta da brusca sospensione di corticosteroidi)
• Reazioni di tipo F (Failure): insuccesso terapeutico inaspettato; possono essere dovute ad interazioni tra farmaci o fattori individuali

La classificazione di Aronson e Ferner (chiamata DoTS) distingue le ADR in base a:

• Dose-dipendenza (Do):
  • Dosi sovra-terapeutiche = effetti tossici
  • Dosi terapeutiche = effetti collaterali
  • Dosi sub-terapeutiche in pazienti suscettibili = reazioni di ipersensibilità
• Tempo-dipendenza (T):
  • Reazioni tempo-dipendenti:
    • Rapide: si verificano in seguito a somministrazione rapida (es. sindrome dell’uomo rosso da vancomicina)
    • Da prima dose: si manifestano dopo la prima dose del trattamento e non necessariamente con le successive somministrazioni (es. ipotensione dopo la prima dose di un ACE-inibitore)
    • Precoci: si verificano all’inizio del trattamento e rappresentano le reazioni verso cui il paziente sviluppa tolleranza (es. cefalea da nitrati)
    • Intermedie: (es. reazioni di ipersensibilità di tipo IV)
    • Tardive:
      • In seguito ad esposizione continuata o ripetuta al farmaco (es. osteoporosi da corticosteroidi, discinesia tardiva da antagonisti dei recettori dopaminergici, retinopatia da clorochina e deposizione dei fosfolipidi da amiodarone)
      • Dopo interruzione o riduzione della dose dopo trattamento prolungato (es. sindrome da sospensione di oppiacei e benzodiazepine)
    • Reazioni ritardate: possono verificarsi anche dopo la sospensione del farmaco
  • Reazioni tempo-indipendenti (possono insorgere in ogni momento del trattamento e indipendentemente dalla sua durata), si verificano come effetto:
    • Farmaceutico
    • Farmacocinetico
    • Farmacodinamico
• Suscettibilità individuale (S):
  • Età
  • Sesso
  • Condizioni particolari (es. gravidanza)
  • Genetica
  • Patologie concomitanti (epatopatie, insufficienza renale, etc.)
  • Fattori esogeni (es. consumo di pompelmo)

Meccanismo d’azione

Reazioni dovute a difetti enzimatici o metabolici

Le reazioni dovute a difetti enzimatici o metabolici geneticamente determinati sono chiamate idiosincrasiche (vedere Fattori genetici).

Reazioni da ipersensibilità immuno-mediata

L’ipersensibilità immuno-mediata può essere di 4 tipi:

• Tipo I âž” IgE-mediata (reazioni allergiche o di ipersensibilità immediata)
• Tipo II âž” Anticorpo-mediata
• Tipo III âž” Da immunocomplessi
• Tipo IV âž” Cellulo-mediata

Le forme più frequenti sono quelle IgE-mediate e quelle cellulo-mediate.

I farmaci più spesso responsabili sono:

• Antimicrobici (soprattutto β-lattamici)
• FANS (acido acetilsalicilico, ibuprofene, diclofenac, etc.)
• Mezzi di contrasto radiografico
• Vaccini
• Allopurinolo
• Antiepilettici
• Farmaci biologici
• Antitumorali
• Ormoni

Nella maggior parte dei casi, i farmaci coinvolti sono molecole a basso peso molecolare e si comportano da apteni. Solo in una minoranza di casi il farmaco si comporta da antigene completo (soprattutto sieri, enzimi, ormoni, etc.).

Ipersensibilità di tipo I (IgE-mediata)

Le reazioni avverse IgE-mediate (o allergiche o di ipersensibilità immediata) richiedono una prima esposizione all’antigene (fase di sensibilizzazione). Successive esposizioni inducono una risposta precoce (entro 5-30 minuti) dovuta all’attivazione dei mastociti e dei basofili con rilascio dei mediatori preformati (amine vasoattive, eparina, proteasi, etc.) e sintesi di leucotrieni, prostaglandine, citochine, etc. Una risposta ritardata compare alcune ore dopo (e può durare anche alcuni giorni) ed è dovuta al richiamo e all’attivazione (tramite l’IL-5) degli eosinofili, che rilasciano a loro volta numerose citochine e mediatori lipidici, tra cui proteina cationica (ECP), TNFα, proteina basica maggiore (PBM), PAF, leucotrieni, etc.

Sono manifestazioni di ipersensibilità immediata:

• Anafilassi
• Orticaria/angioedema
• Congiuntivite
• Rinite/sinusite
• Asma

Ipersensibilità di tipo II (anticorpo-mediata)

Le reazioni di tipo II sono dovute a IgG e IgM che provocano danno principalmente mediante opsonizzazione e fagocitosi della cellula, attivazione del complemento, infiammazione e interferenza con le normali funzioni cellulari.

Rientrano in questa categoria:

• Alcuni esantemi maculo-papulari, morbilliformi, vescicolari o bollosi
• Vasculite (soprattutto vasculite cutanea):
  • Antibiotici (penicilline, sulfonamidi)
  • Diuretici tiazidici
• Anemia immunoemolitica:
  • Tipo penicillina: il legame del farmaco alla membrana eritrocitaria come aptene lo trasforma in antigene e induce produzione di IgG (con conseguente emolisi extravasale)
  • Tipo chinidina (chinino, isoniazide, rifampicina, sulmadici, etc.): il legame del farmaco alle proteine plasmatiche forma un complesso farmaco-proteina che può legarsi alla membrana eritrocitaria, stimolando la formazione di IgM (con emolisi sia intravasale che extravasale)
  • Tipo metil-dopa: il farmaco modifica normali antigeni eritrocitari con formazione di IgG
• Granulocitopenia: FANS (aminopirina, fenacetina, fenilbutazone, sulindac), sulfamidici, antiepilettici
• Porpora trombocitopenica:
  • Chinidina
  • Chinina
  • Sulfamidici
  • Propiltiouracile (antitiroideo)
  • Sali d’oro
  • Diuretici (acetazolamide, clorotiazide)
  • etc.

Ipersensibilità di tipo III (da immunocomplessi)

Gli immunocomplessi possono indurre danno tissutale attivando i leucociti e il complemento.

Rientrano in questa categoria:

• Alcune eruzioni esantematiche
• Vasculite (soprattutto vasculite cutanea):
  • Propiltiouracile
  • Idralazina
  • Minociclina
  • Cocaina
• Lupus farmaco-indotto:
  • Idralazina
  • Procainamide
  • Isoniazide
  • Chinidina
  • Metildopa
  • Clorpromazina
• Malattia da siero: compare 1-2 settimane dopo l’inizio del trattamento con:
  • Ormoni polipeptidici (ACTH di origine animale, etc.)
  • Antibiotici (penicilline, streptomicina, sulfamidici)

Ipersensibilità di tipo IV (cellulo-mediata)

Le reazioni di ipersensibilità di tipo IV possono essere di due tipi:

• Linfociti T_H1 e CD8+ âž” ipersensibilità ritardata (DTH): i linfociti T_H1 e CD8+ producono IFN-γ, un potente attivatore macrofagico. Il danno tissutale, spesso di natura fibrotica, è provocato dai mediatori prodotti dai macrofagi: citochine (tra cui il TNF), fattori di crescita (responsabili della fibrosi tipica dell’ipersensibilità ritardata), intermedi reattivi dell’ossigeno, etc.
• Linfociti T CD8 (citotossicità cellulare diretta)

Sono dovute ad una risposta di tipo cellulo-mediato:

• Dermatite allergica da contatto:
  – neomicina
  – benzocaina
  – idrossiclorochina
• Reazioni avverse cutanee severe (severe cutaneous adverse reactions, SCARs):
  • Sindrome di Steven-Johnson (SJS)
  • Sindrome di Lyell o necrolisi epidermica tossica (TEN)
  • Sindrome overlap SJS/TEN
  • Sindrome rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) / sindrome da ipersensibilità indotta da farmaci (drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS)
• Alcuni esantemi da farmaci

Reazioni da ipersensibilità non immuno-mediate (“pseudo-allergiche”)

Possono verificarsi anche alla prima somministrazione del farmaco (a differenza delle reazioni allergiche).

Possono essere dovute a:

• Azione degranulante diretta su mastociti e basofili 
• Attivazione della via alternativa del complemento
• Squilibrio nel sistema lipossigenasi e ciclo-ossigenasi con produzione di leucotrieni
• Inibizione della degradazione della bradichinina

I farmaci più frequentemente causa di reazioni pseudo-allergiche sono:

• FANS
• oppiacei
• mezzi di contrasto iodati
• anestetici locali
• ACE-inibitori
• eccipienti contenuti nelle varie preparazioni farmacologiche

Fattori di variabilità individuale nella risposta ai farmaci

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Sono fattori di variabilità individuale nella risposta ai farmaci:

• Fattori genetici
• Età
• Sesso
• Peso corporeo
• Fattori dietetici
• Patologie

Fattori genetici

I fattori genetici rappresentano i determinanti più importanti di variabilità della risposta ai farmaci.

Possono essere presenti:

• Alterazioni o deficit degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci
• Alterazioni della struttura o della concentrazione delle proteine plasmatiche
• Alterazione delle proteine nel sito d’azione del farmaco

Possono determinare modificazioni della farmacocinetica e della farmacodinamica e di conseguenza, alterazioni dell’intensità o della natura dell’effetto farmacologico, oppure effetti inattesi o anomali.

I polimorfismi (la maggior parte dei quali a singolo nucleotide) e le mutazioni responsabili della variabilità della risposta ai farmaci interessano con maggiore frequenza gli enzimi deputati ai processi di biotrasformazione:

• Polimorfismi di ossidazione: è possibile distinguere metabolizzatori lenti e soggetti normali (metabolizzatori rapidi). I metabolizzatori lenti presentano accumulo sistemico e maggior rischio di reazioni avverse in seguito alla somministrazione di numerosi farmaci.
  • CYP2D6: è quello più significativo. I farmaci coinvolti sono:
    • Antiaritmici (propafenone, encainide, flecainide)
    • β-bloccanti (timololo, metoprololo, propanololo)
    • Ca-antagonisti (perexilina)
    • Antidepressivi triciclici (nortriptilina, desipramina)
    • Ipoglicemizzanti (fenformina)
    • Antipsicotici (perfenazina, tioridazina, aloperidolo, risperidone)
    • Codeina
    • etc.
  • CYP2C9: warfarin e tolbutamide
  • CYP3A4: nifedipina, ciclosporina, eritromicina, midazolam, alprazolam, triazolam
• Polimorfismi di acetilazione (enzima NAT-2): è possibile distinguere acetilatori lenti (soprattutto caucasici), intermedi e rapidi (soprattutto giapponesi ed eschimesi) in base ai livelli di espressione della N-acetiltranferasi. Gli acetilatori lenti possono presentare reazioni tossiche (ad es. epatotossicità da isoniazide o lupus farmaco-indotto da idralazina e procainamide), mentre gli acetilatori rapidi possono presentare una ridotta o assente risposta a dosi terapeutiche.
  Tra i farmaci interessati ci sono:
  – isoniazide
  – procainamide
  – idralazina
  – dapsone
  – sulfametazina
  – sulfasalazina
  – clonazepam
• Deficit di tiopurina metiltransferasi, TPMT: pazienti con grave carenza di tiopurina metiltransferasi accumulano nei tessuti concentrazioni molto elevate di metaboliti attivi di farmaci come mercaptopurina e azatioprina.
• Pseudocolinesterasi plasmatica: nei pazienti con colinesterasi atipica, la succinilcolina non viene rapidamente idrolizzata nella circolazione sistemica e raggiunge concentrazioni elevate a livello della placca neuromuscolare. Sono state individuate 10 varianti della colinesterasi: di queste, una è silente e una presenta un’attività ridotta ad un terzo.
• Deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, HGPRT: alcuni pazienti presentano carenza completa o incompleta dell’ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Nel primo caso si ha la sindrome di Lesch-Nyhan; nel secondo una patologia gottosa associata ad ipersecrezione renale di acido urico. L’HGPRT metabolizza, e attiva, alcuni farmaci come la mercaptopurina e l’azatioprina. Deficit di questo enzima determinano inefficacia di questi farmaci anche a dosi elevate.
• Diidropirimidina deidrogenasi, DPD: la diidropirimidina deidrogenasi è responsabile della metabolizzazione inattivante del fluorouracile. Deficit di questo enzima sono associati alla comparsa di crisi epilettiche, microcefalia e ritardo mentale in età pediatrica. Il deficit completo dell’enzima interessa il 3% della popolazione.
• Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, G6P-DH: anemia emolitica dopo il trattamento con clorochina, primachina, doxorubicina, antibiotici sulfamidici, cloramfenicolo e chinidina
• Uridina-difosfato glucuroniltransferasi 1A1, UGT1A1: l’enzima è coinvolto nella disattivazione metabolica della forma attiva dell’irinotecan. Alcuni polimorfismi genici e difetti congeniti dell’enzima si associano ad un elevato rischio di neutropenia e diarrea grave in seguito a somministrazione di irinotecan
• Deficit degli enzimi coinvolti nella sintesi dell’eme (porfiria)

I polimorfismi possono interessare anche geni che codificano per recettori o macromolecole bersaglio di alcuni farmaci:

• Polimorfismi del gene del recettore β₂-adrenergico: possono essere presenti alterazioni sia qualitative che quantitative. Ad esempio, soggetti asmatici con riduzione dei recettori β₂-adrenergici a livello bronchiale presentano resistenza ai β₂-agonisti.
• Polimorfismi del gene del recettore D₃: mutazioni di questo recettore possono aumentarne l’affinità per la dopamina, aumentando il rischio di insorgenza di discinesia tardiva in seguito a terapia con neurolettici.
• Polimorfismi della subunità accessoria MiRP1 dei canali del potassio I_Kr: sensibilità tre volte maggiore al blocco farmacologico da parte di alcuni farmaci come cisapride, terfenadina e astemizolo, con conseguente rischio di gravi aritmie cardiache.      

Età

• Età pediatrica:
  • Eliminazione epatica e renale ridotte nel neonato; la metabolizzazione epatica di alcuni farmaci, soprattutto per quanto riguarda le reazioni ossidative, può essere maggiore che nell’adulto
  • Peristalsi intestinale irregolare, svuotamento gastrico rallentato, pH più elevato fino ai 2 anni di età
  • Minore concentrazione delle proteine plasmatiche, con conseguente minore capacità di legame dei farmaci
• Anziano:
  • Riduzione della funzionalità epatica (soprattutto del citocromo P450, meno della coniugazione)
  • Riduzione della funzionalità renale, fino anche al 50% (i clearance e quindi h emivita)
  • Riduzione della massa magra e aumento del tessuto adiposo (e quindi alterata distribuzione)
  • Riduzione dell’acqua corporea
  • Riduzione delle concentrazioni dell’albumina nel plasma
  • Possibili alterazioni della sensibilità dei sistemi recettoriali

Sesso

Le differenze biologiche tra i due sessi sono notevoli e influenzano molti parametri farmacocinetici.

La donna, rispetto all’uomo, presenta:

• pH gastrico e motilità gastro-intestinale ridotti e influenzati dal ciclo ovarico e dalla gravidanza. La riduzione del pH osservata nelle donne aumenta l’assorbimento di medicamenti basici (benzodiazepine, antidepressivi) e modifica la velocità della dissoluzione delle forme farmaceutiche che hanno una dissoluzione pH-dipendente. La diminuita motilità intestinale potrebbe richiedere un prolungamento dell’intervallo tra cibo e farmaco.
• Diverso assorbimento dei farmaci (es. la ciclosporina, quando somministrata per via inalatoria, è meno assorbita nelle donne che negli uomini)
• Quantità superiore di massa grassa (25%) e minore di massa muscolare (10%) e di acqua totale (15-20%). L’acqua extracellulare e gli elettroliti variano in funzione del ciclo mestruale (l’acqua è massima durante la fase follicolare e ovulatoria).
• Minor espressione di P-glicoproteina epatica
• Maggiore espressione di CYP3A4, che metabolizza circa il 50-60% dei farmaci
• Minore espressione ed attività di CYP2D6 (enzima che metabolizza antiaritmici, β-bloccanti e antidepressivi
• Maggiore declino età-dipendente di CYP2C9 e CYP2C19
• Minore espressione di CYP2E1 e la CYP1A2
• Maggiore attività di CYP1A6 e CYP2B6
• Maggiore espressione di alcuni enzimi di fase II (sulfotransferasi, glutatione-S-transferasi e UDP-glucuronsil-transferasi)
• Velocità di filtrazione glomerulare e flusso sanguineo renale più bassi nella donna

Peso corporeo

La massa corporea influenza il volume di distribuzione del farmaco.
Nei soggetti obesi, farmaci molto lipofili tendono ad accumularsi nel tessuto adiposo provocando un ritardo nella comparsa della risposta e un prolungamento dell’azione farmacologica.
La superficie corporea costituisce un valido parametro di riferimento per gli aggiustamenti della terapia in individui magri o obesi.

Fattori dietetici

Gli alimenti possono modificare la farmacocinetica e, più raramente, la farmacodinamica dei farmaci assunti in vicinanza dei pasti.

Possibili interazioni:

• Le tetracicline possono subire processi di chelazione in presenza di cationi polivalenti quali calcio, ferro, alluminio e magnesio (contenuti in molti cibi, ad esempio nel latte)
• Farmaci lipofili (itraconazolo, chetoconazolo, fenitoina, carbamazepina) possono andare incontro ad un aumento della biodisponibilità se somministrati insieme ai pasti
• Gli antiprotozoari possono diventare tossici se assunti con un pasto ad alto contenuto lipidico (perché invece che restare confinati nel lume intestinali, possono essere assorbiti)
• Succo di pompelmo (inibizione del CYP450)
• Alcol (potenziamento degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale di barbiturici, antipsicotici, benzodiazepine, antiepilettici, analgesici oppioidi, antistaminici)
• Hypericum perforatum (iperico o “erba di San Giovanni”): interferisce con il metabolismo di numerosi farmaci, tra cui antidepressivi, triptani, warfarin, contraccettivi orali, digossina, antiretrovirali
• Alimenti ricchi di vitamina K (cavolo, broccoli, fegato) con anticoagulanti vitamina K-antagonisti (warfarin, fenprocumone)
• Alimenti ricchi di potassio possono potenziare l’ipercaliemia indotta dal trattamento con antagonisti dell’aldosterone (spirinolattone)
• Alimenti molto proteici possono saturare il sistema di trasporto degli amminoacidi alterando la distribuzione della levodopa dal circolo ematico a quello cerebrale
• La liquirizia può indurre ipopotassiemia se utilizzata in associazione con diuretici e cortisonici
• Il ginseng può determinare un aumento dell’azione farmacologica del warfarin e degli ipoglicemizzanti orali
• L’aglio e il Ginkgo possono potenziare gli effetti farmacologici degli anticoagulanti e degli antiaggreganti piastrinici

Patologie

• Alterazioni della funzionalità epatica
• Alterazioni della funzionalità renale
• Patologie gastrointestinali
• Insufficienza cardiocircolatoria
• Insufficienza polmonare (con conseguente ipoperfusione epatica e renale)
• Ipertiroidismo
• etc.

Manifestazioni delle ADR

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Le possibili manifestazioni di ADR sono numerosissime. Alcune sono molto specifiche (ad es. la sindrome di Steven-Johnson / sindrome di Lyell), altre sono aspecifiche (il quadro può essere causato anche da altre condizioni).

Alcuni esempi di ADR:

• Manifestazioni cutanee (molto frequenti):
  • Esantemi da farmaci
  • Sindrome orticaria/angioedema
  • Eritema fisso da farmaci
  • Pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG)
  • Reazioni avverse cutanee severe (severe cutaneous adverse reactions, SCARs):
    • Sindrome di Steven-Johnson (SJS)
    • Sindrome di Lyell o necrolisi epidermica tossica (TEN)
    • Sindrome overlap SJS/TEN
    • Sindrome rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) / sindrome da ipersensibilità indotta da farmaci (drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS)
  • Eritema nodoso
  • Dermatite da contatto
  • Fotodermatiti
  • Eritrodermia
  • Eritema polimorfo (o multiforme)
• Anafilassi
• Anemia emolitica, anemia aplastica, granulocitopenia/agranulocitosi, piastrinopenia, eosinofilia
• Malattia da siero
• Vasculite da farmaci (soprattutto cutanea)
• Lupus farmaco-indotto
• Febbre
• Cefalea
• Mialgie, artralgie, miopatia, osteoporosi, etc.
• Alterazioni elettrolitiche
• Nausea e vomito, dolore addominale, diarrea, sanguinamento gastrointestinale
• Alterazioni degli indici di funzionalità epatica, aumento degli indici di colestasi, epatite acuta, ittero
• Nefrite interstiziale
• Tosse, dispnea, asma, polmonite interstiziale
• Palpitazioni, tachicardia, aritmie cardiache, etc.
• Disordini psichiatrici

Diagnosi

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È fondamentale stabilire il nesso causa-effetto e la connessione temporale tra la somministrazione del farmaco e l’insorgenza della reazione avversa ed escludere altre cause delle manifestazioni.

L’anamnesi deve tener conto di:

• Farmaci assunti
• Via di somministrazione
• Dosaggio
• Se il farmaco era stato assunto in passato
• Precedenti manifestazioni indesiderate in seguito alla somministrazione di farmaci
• Periodo di latenza

Nel sospetto di ADR immuno-mediata possono essere di ausilio:

• Prick test
• Intradermoreazione
• Patch test
• Dosaggio delle IgE specifiche
• ELISA “double antigen bridging assay” (dosaggio degli anticorpi anti-farmaco per le reazioni a farmaci biologici)
• Test di trasformazione linfocitaria (lymphocyte transformation test, LTT): prevede la coltura in vitro di cellule mononucleate da sangue periferico del paziente insieme al farmaco sospetto. È un test complesso, non validato, indicato esclusivamente in casi selezionati come esame di III livello e disponibile solo in centri specializzati
• Test di attivazione basofila (BAT): nelle reazioni immediate (soprattutto a β-lattamici, chinolonici, inibitori di pompa protonica, steroidi e mezzi di contrasto). Il test è ancora molto discusso per quanto riguarda accuratezza e riproducibilità e viene eseguito solo in centri specializzati
• Test di tolleranza (TT) o test di provocazione o “test dose”: prevede la somministrazione controllata del farmaco sospetto sotto sorveglianza medica. Viene considerato il gold standard nella diagnostica delle ADR, ma è rischioso e deve essere effettuato solo in assenza di altre opzioni.

Nb. I test cutanei non devono essere effettuati in tempi troppo ravvicinati alla ADR: è opportuno aspettare almeno 3 settimane.

Segnalazione di reazione avversa a farmaco

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Tutte le sospette ADR vanno segnalate compilando la scheda di segnalazione e inviandola via e-mail al responsabile di farmacovigilanza di riferimento oppure al titolare dell’AIC del medicinale oppure direttamente sul sito dell’AIFA (https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse).

Tutti i dati sulle segnalazioni confluiscono nel database europeo Eudravigilance.