Glucocorticoidi
Glucocorticoid Molecular Physiology
Copyright © 2022 Kaminski HJ and Denk J. “Corticosteroid Treatment-Resistance in Myasthenia Gravis.†Frontiers in Neurology (CC BY 4.0), modificato
Indice
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
I glucocorticoidi sono ormoni steroidei prodotti dalla corticale del surrene. La denominazione deriva dagli effetti sul metabolismo glucidico (in contrapposizione con i mineralcorticoidi, che intervengono nel bilancio idro-elettrolitico). Il cortisolo (idrocortisone) è il principale glucocorticoide endogeno e interviene in:
- Metabolismo glucidico, proteico e lipidico
- Funzionalità renale e cardiovascolare
- Bilancio idro-elettrolitico
- Sistema immunitario e infiammazione
- Sistema nervoso centrale
- Metabolismo osseo
- Maturazione fetale e accrescimento
- Riproduzione
- Risposta allo stress
Physiological glucocorticoid effects
Copyright © 2020 Cruz-Topete et al. “Glucocorticoid Signaling and the Aging Heart.†Frontiers in endocrinology (CC BY 4.0)
Molecole disponibili
A partire dal cortisolo endogeno sono state sintetizzate negli anni numerose molecole sintetiche e semi-sintetiche.
I glucocorticoidi di sintesi hanno maggiore potenza antinfiammatoria, maggiore durata d’azione e minori effetti mineralcorticoidi rispetto ai glucocorticoidi naturali.
I vari composti differiscono per caratteristiche biologiche, potenza e emivita biologica.
Quelli maggiormente utilizzati sono:
- Durata d’azione intermedia:
- Prednisone
- Prednisolone
- Metilprednisolone
- Triamcinolone
- Lunga durata d’azione:
- Betametasone
- Desametasone
Farmacodinamica
Raggiunta la cellula bersaglio, i glucocorticoidi diffondono attraverso la membrana plasmatica e si legano al proprio recettore.
Mechanisms of glucocorticoids activity
Glucocorticoids will penetrate the plasma membrane to the cytoplasm, where they will have genomic and non-genomic effects. Following the binding of the hormone on its receptor (GR), the complex will be translocated into the nucleus and will have multiple mechanisms. (1) The binding of the complex on the response element of glucocorticoids (GRE), which will allow the expression or repression of target genes. (2) The complex binds to a transcription factor (TF) located on its response element (RE) in order to prevent or activate transcription. (3) Binding of the complex to DNA and protein substrates to prevent or activate transcription (created with BioRender).
Copyright © 2022 Kalfeist et al. “Impact of Glucocorticoid Use in Oncology in the Immunotherapy Era” Cells. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Recettore dei glucocorticoidi
Il recettore dei glucocorticoidi (GR) è codificato dal gene NR3C1, sul cromosoma 5. Varianti di splicing e di traduzione danno origine ad almeno 5 forme di recettore e a diverse isoforme, variamente espresse nei tessuti e in soggetti diversi.
Splice and translation initiation isoforms of the glucocorticoid receptor
Exons of the glucocorticoid receptor gene with the subsequent splice (left) and translation initiation (right) isoforms. AF-1—transcriptional activation function 1; DBD—DNA binding domain; GR—glucocorticoid receptor; LBD—ligand-binding domain; NTD—N-terminal domain. Created on bio render.
Copyright © 2023 Bhaumik et al. “Glucocorticoids and Their Receptor Isoforms: Roles in Female Reproduction, Pregnancy, and Foetal Development.” Biology. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Il GRα è la forma principale di recettore dei glucocorticoidi e ha localizzazione citoplasmatica.
Il GRβ è una variante tronca, a localizzazione prevalentemente nucleare, incapace di legare i glucocorticoidi, che agisce da dominante negativo (e potrebbe contribuire almeno in parte alla resistenza ai glucocorticoidi).
Le altre forme di recettore dei glucocorticoidi descritte fino ad oggi comprendono il GRγ, il GR-A e il GR-P.
Il GRα è un fattore di trascrizione attivato da ligando che presenta una regione centrale contenente due sottodomini zinc-finger (essenziali per l’interazione con specifiche sequenze di DNA), una regione C-terminale che presenta il dominio di legame per il ligando e il dominio di attivazione AF-2, e una regione N-terminale che contiene il dominio di attivazione AF-1. Sono presenti anche siti di fosforilazione che modificano l’attività del recettore.
Il GRα, in forma inattiva, si localizza nel citoplasma cellulare in un complesso macromolecolare formato da chaperonine (un dimero di HSP90, p23, co-chaperones e l’immunofillina FK506-binding protein 52) e proteine ad attività chinasica (soprattutto src e PI-PLC).
Il legame del ligando al recettore induce l’esposizione dei due segnali di localizzazione nucleare, il distacco dal complesso e la traslocazione nel nucleo.
Nel nucleo, dimeri del recettore legano specifiche sequenze consenso del DNA,chiamate GRE (Glucocorticoid Responsive Elements),localizzate nelle regioni regolatorie dei geni bersaglio, attivando la trascrizione genica.
Il GR può anche inibire la trascrizione genica legandosi a specifiche sequenze chiamate nGRE (Negative Glucocorticoid Response Element).
Il GR attivato può regolare la trascrizione genica anche indirettamente, interagendo con altri fattori di trascrizione. L’inibizione della trascrizione genica mediate interazione con altri fattori di trascrizione, come AP-1, NF-kB e CREB, prende il nome di transrepressione. In alcuni casi, il legame con altri fattori di trascrizione (es. STAT) provoca un’attivazione della trascrizione genica.
Genomic action of a glucocorticoid receptor (GR)
The GR binds to glucocorticoids in the cytoplasm, leading to the dislocation of its chaperone protein complex and translocation into the nucleus. In the nucleus, the GR can either directly induce or repress gene expression by binding to GREs or nGREs, respectively. It can also interact with other TFs by tethering or composite actions. GR—glucocorticoid receptor; Hsp90—heat shock protein 90; Fkbp51—FK506-binding protein 51; GRE—glucocorticoid response element; nGRE—negative GRE; TF—transcription factor. Created on bio render.
Copyright © 2023 Bhaumik et al. “Glucocorticoids and Their Receptor Isoforms: Roles in Female Reproduction, Pregnancy, and Foetal Development.” Biology. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Nel complesso, tra i geni attivati dai glucocorticoidi ci sono, ad esempio, quelli che codificano per:
- Enzimi coinvolti nel metabolismo glucidico, proteico e lipidico: fosfoenolpiruvato carbossichinasi (gluconeogenesi), tirosina aminotransferasi (catabolismo della tirosina), glucosio-6-fosfatasi, etc.
- IκB (inibitore citoplasmatico di NF-κB)
- IL-1RII (“decoy receptorâ€): recettore “esca†dell’IL-1 privo di attività biologica
- IL-10 (citochina anti-infiammatoria)
- Annessina A1 (o lipocortina1), che inibisce la PLA2
- Gilz (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper), proteina della famiglia delle Leucine Zipper in grado di inibire fattori di trascrizione come NF-κB e AP-1, interferire con la cascata MAPK/RAF/MEK/ERK (attraverso il blocco del complesso Ras-Raf1), indurre l’apoptosi tramite la down-modulazione di Bcl-XL e promuovere il segnale del TGF-β. Gilz, quindi, inibisce l’espressione di numerosi geni coinvolti nella risposta immunitaria e nell’infiammazione e la proliferazione linfocitaria.
Tra i geni inibiti è possibile elencare:
- COX2
- NOS2
- Citochine proinfiammatorie, chemochine, fattori stimolanti le colonie
- Molecole di adesione
- POMC nelle cellule corticotrope (feedback negativo)
- etc.
Oltre agli effetti genomici appena descritti (che richiedono alcune ore), i glucocorticoidi hanno anche effetti non genomici (che richiedono secondi o minuti). Il complesso GR-ligando, infatti, può attivare varie chinasi, tra cui MAPK, JNK e AKT. Il GR sembra essere in grado, inoltre, di legare vari RNA (tRNA, mRNA e snoRNA).
Effetti farmacologici
I glucocorticoidi hanno un ampio spettro d’azione nell’organismo:
- Metabolismo glucidico:
- Gluconeogenesi epatica dagli amminoacidi e dal glicerolo
- Glicogenosintesi
- Ridotta sensibilità all’insulina
- Ridotta utilizzazione del glucosio nei tessuti periferici
- Metabolismo proteico:
- Ridotta sintesi proteica e aumento del catabolismo proteico
- Metabolismo lipidico:
- Facilitazione della lipolisi (ad es. da parte dell’ormone della crescita e degli agonisti dei recettori β-adrenergici) e mobilitazione degli acidi grassi dal tessuto adiposo soprattutto delle estremitÃ
- Ridistribuzione del grasso corporeo nei siti più sensibili alle azioni lipogene e antilipolitiche dell’insulina: volto, collo e tronco
- Aumento della gittata cardiaca, del tono vascolare periferico e della pressione arteriosa per potenziamento dell’azione delle catecolamine
- Metabolismo osseo:
- Alterazione del rapporto RANKL/OPG: soppressione della produzione di osteoprotegerina (OPG) e sovraproduzione del RANK-ligando (RANKL)
- Affetti anti-proliferativi e pro-apoptotici sugli osteoblasti
- Aumentata sopravvivenza degli osteoclasti
- Inibizione della proliferazione e del differenziamento dei condrociti alle estremità epifisarie della piastra di crescita delle ossa lunghe (con conseguente ridotta crescita ossea nel bambino)
- Ridotto assorbimento di calcio (sia mediante riduzione dell’espressione dei canali del Ca intestinali, sia per inibizione della vitamina D)
- Aumentata escrezione renale di calcio
- Iperparatiroidismo secondario all’ipocalcemia, con ulteriore riassorbimento osseo
- Atrofia della muscolatura scheletrica (sia per aumentato catabolismo proteico, sia per aumentata apoptosi)
- Stimolazione dell’eritropoiesi
- Asse ipotalamo-ipofisi:
- Feedback negativo con inibizione della secrezione di CRH e ACTH
- Inibizione del rilascio anche di TSH, prolattina, LH e FSH
- Modificazioni del comportamento e del tono dell’umore
A differenza dei glucocorticoidi endogeni, quelli sintetici hanno scarsa attività mineralcorticoide, anche a dosi elevate.
Per quanto riguarda sistema immunitario e infiammazione, i glucocorticoidi hanno effetti immunosoppressori, antinfiammatori e antiallergici:
- Effetti sui linfociti:
- Aumentata apoptosi dei linfociti TH1 e TH17, dei timociti e dei precursori immaturi, mediante induzione di fattori pro-apoptotici della famiglia BCL-2 (Bak, Bim, Bax, Bad), repressione di fattori anti-apoptotici (come Bcl-2 e Bcl-XL) e attivazione delle caspasi
- Inibizione dell’attivazione e della maturazione dei linfociti T
- Aumento dei linfociti Treg
- Aumento dei linfociti TH2
- Apoptosi nei linfociti B immaturi
- Ridotta produzione di IgG
- Aumento dei neutrofili circolanti (per aumentato rilascio dal midollo osseo e ridotta apoptosi), ma ridotte chemiotassi, diapedesi e fagocitosi
- Aumentata apoptosi degli eosinofili
- Monociti e macrofagi:
- Riduzione dei monociti circolanti
- Riduzione del numero, della chemiotassi, dell’attivazione, della presentazione dell’antigene, della fagocitosi e del rilascio di enzimi da parte dei macrofagi
- Polarizzazione dei macrofagi in senso M2 (con attività antinfiammatoria)
- Mastociti e basofili:
- Riduzione dei basofili circolanti
- Inibizione della degranulazione
- Cellule dendritiche:
- Induzione di un fenotipo tollerogenico
- Inibizione dell’attivazione
- Ridistribuzione
- Apoptosi
- Inibizione della sintesi e del rilascio di:
- Acido arachidonico e suoi metaboliti (per inibizione della sintesi e dell’attività della PLA2 e della COX2)
- Citochine (IL-1, IL-6, IL-12, IL-17, TNFα, etc.) e loro recettori
- Chemochine (IL-8, CCL5, MCP1, MCP3, MCP4, etc.)
- Fattori stimolanti le colonie (es. GM-CSF)
- Molecole di adesione
- PAF (fattore attivante le piastrine)
- MIF (fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi)
- Attivatore del plasminogeno
- Aumentata produzione di:
- IL-10
- TGFβ
- Recettore IL-1RII (“decoy receptor“)
Effect of glucocorticoids on the immune system
Glucocorticoids have a role on innate, adaptive, and antitumour immunity. (a) On innate immunity, during the alarm phase, they inhibit toll like receptor (TLR) signalling, which prevents the production of proinflammatory cytokines. In addition, they inhibit the release of histamine from mast cells. The mobilization phase is impacted by a decrease in leukocytes recruitment and adhesion. The resolution phase is characterized by an increased production of TGFβ (Transforming growth factor β) and interleukin 10 (IL-10). (b) On adaptive immunity, glucocorticoids play an important role because they inhibit the co-stimulation of the antigen-presenting cell (APC) to T-CD8+ or T-CD4+ lymphocytes by decreasing the expression of major histocompatibility complex (MHC) type I and II molecules and decreasing the expression of CD28 and CD80 molecules. In addition, T-cell proliferation is decreased by alteration of T-cell receptor (TCR)-initiated signalling and thus decreased IL-2 production. Glucocorticoids also have a role on the polarization and differentiation of naive CD4-T cells by inhibiting T helper 1 (Th1) and 17 (Th17) differentiation and promoting T helper 2 (Th2) and T regulator (T-reg) differentiation. (c) On anti-tumour immunity, glucocorticoids induce the expression of immune checkpoints, such as the cytotoxic T-cell associated protein 4 (CTLA4), programmed death receptor 1 (PD-1), and mucin-3 T-cell immunoglobulin (Tim-3). They also promote an exhausted and therefore dysfunctional phenotype of CD8+ lymphocytes through the co-expression of PD-1 and TIM-3 receptors (created with BioRender).
Copyright © 2022 Kalfeist et al. “Impact of Glucocorticoid Use in Oncology in the Immunotherapy Era” Cells. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Glucocorticoidi e apoptosi
Glucocorticoids signal through GR to alter both pro- and anti-apoptotic genes that can either lead to apoptosis or cell survival depending on the cell type or tissue.
Copyright © 2013 Gruver-Yates et al. “Tissue-Specific Actions of Glucocorticoids on Apoptosis: A Double-Edged Sword” Cells. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
I glucocorticoidi sono in grado di indurre o inibire l’apoptosi in numerosi tipi cellulari, principalmente inducendo fattori pro-apoptotici della famiglia BCL-2 (Bak, Bim, Bax, Bad) o anti-apoptotici (come Bcl-2 e Bcl-XL) e attivando le caspasi.
Tra le possibili cellule bersaglio (alcune ancora non confermate sull’uomo) ci sono:
- Effetti pro-apoptotici:
- Timociti, linfociti T, linfociti B, eosinofili, monociti, cellule dendritiche
- Osteoblasti
- Condrociti
- Cellule muscolari scheletriche (mediante numerosi meccanismi: via intriseca mitocondriale, apoptosi mediata da Fas, inibizione del proteasoma, soppressione del signaling dell’IGF-1 e alterazioni del metabolismo della ceramide)
- Cellule muscolari lisce bronchiali e epitelio bronchiale
- Cellule endoteliali (gli studi sugli effetti dei glucocorticoidi sulle cellule endoteliali, tuttavia, sono contrastanti)
- Periciti cerebrali
- Giro dentato dell’ippocampo (l’ippocampo possiede la più alta densità di recettori per i glucocorticoidi nel cervello: l’esposizione prolungata a dosi sovrafisiologiche di glucocorticoidi di sintesi provoca apoptosi neuronale e soppressione della neurogenesi)
- Rete trabecolare (responsabile del drenaggio dell’umore acqueo) e epitelio corneale
- Epitelio di rivestimento della mucosa gastrica
- Cellule β del pancreas
- Placenta, cellule germinali maschili, cellule di Leydig
- Effetti anti-apoptotici:
- Linfociti Treg e TH2
- Osteoclasti
- Neutrofili
- Epatociti
- Adipociti
- Cheratinociti
- Cellule mesangiali e podociti
- Cardiomiociti
- Cellule follicolari dell’ovaio
- Epitelio ghiandolare mammario
Indicazioni
I glucocorticoidi vengono utilizzati nella terapia sostitutiva e, per la loro azione antinfiammatoria e immunosoppressiva, nelle malattie autoimmuni, infiammatorie e allergiche e come terapia adiuvante in alcune neoplasie linfoidi:
- Patologie reumatologiche:
- Lupus eritematoso sistemico
- Miopatie infiammatorie idiopatiche
- Malattia mista del connettivo
- Polimialgia reumatica
- Vasculiti
- Artrite reumatoide
- Artrite psoriasica
- Artriti reattive
- Gotta
- Condrocalcinosi
- Febbre reumatica
- Tenosinoviti, borsiti, etc.
- Patologie dermatologiche:
- Psoriasi
- Dermatite da contatto
- Malattie bollose autoimmuni
- Dermatite atopica severa
- Eruzioni cutanee da farmaci
- Patologie ematologiche:
- Disordini ematologici autoimmuni (es. anemia emolitica autoimmune)
- Terapia adiuvante nelle neoplasie linfoidi (mieloma multiplo, leucemia linfoblastica acuta, leucemia linfocitica cronica, linfomi)
- Patologie neurologiche:
- Sclerosi multipla
- Miastenia gravis
- Edema cerebrale
- Encefalite autoimmune
- Mielite trasversa
- Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica
- Mononeurite multipla
- Malattie infiammatorie croniche intestinali (somministrazione endovenosa, orale o rettale; in particolare, il budesonide ha scarso assorbimento sistemico e viene utilizzato nella malattia di Crohn lieve o moderata dell’ileo terminale, del cieco e/ del colon destro)
- Epatite autoimmune
- Malattie allergiche:
- Asma
- Rinite allergica
- Malattia da siero
- Orticaria
- Angioedema
- Congiuntivite allergica
- Aspergillosi bronco-polmonare allergica
- etc.
- Sarcoidosi
- Riacutizzazione di BPCO
- Prevenzione del rigetto di trapianto
- Sindrome nefrosica associata a glomerulopatia a lesioni minime
- Maturazione polmonare del feto
- Terapia sostitutiva (malattia di Addison, surrenectomia, iperplasia surrenalica congenita, etc.)
Controindicazioni
I glucocorticoidi sono controindicati in caso di:
- Infezioni batteriche, fungine o virali
- Glaucoma
- Cardiopatie
- Ulcera peptica
- Diabete mellito
- Osteoporosi severa
- Stati psicotici
È necessario utilizzare cautela nella somministrazione di glucocorticoidi in caso di:
- Ipertensione arteriosa
- Osteoporosi moderata
- Insufficienza renale
- Sclerosi sistemica (elevato rischio di crisi renale sclerodermica)
Durante il trattamento non devono essere effettuate vaccinazioni a virus vivo attenuato. Riguardo gli altri vaccini, è consigliabile rimandare, se possibile, la somministrazione ad un mese dopo la sospensione del trattamento, in modo da ottenere una risposta immune ottimale.
La somministrazione di glucocorticoidi durante la gravidanza richiede un’attenta valutazione del rapporto rischi e benefici. Le molecole che possono essere utilizzate sono l’idrocortisone, il cortisone acetato, il prednisolone e il prednisone (il desametasone non viene inattivato a livello placentare e viene utilizzato nell’induzione della maturazione polmonare fetale, vedere sopra).
Effetti collaterali
La tossicità dei glucocorticoidi correlata direttamente con la dose e con la durata della terapia (in genere oltre la settimana).
I principali effetti collaterali sono:
- Aumentata suscettibilità alle infezioni (ed eventuale riattivazione di una tubercolosi latente)
- Iperglicemia, insulino-resistenza, diabete mellito
- Aumento dell’appetito
- Aumento di peso, obesità centrale, facies lunare e gibbo di bufalo
- Cute fragile e sottile, striae, fragilità capillare (con comparsa ecchimosi)
- Ritardata guarigione delle ferite
- Irsutismo, acne, impotenza
- Ipertensione
- Cataratta (soprattutto nei bambini; può persistere o progredire anche alla sospensione della terapia)
- Glaucoma
- Osteoporosi: la riduzione della densità minerale ossea comincia fin dall’inizio della terapia e raggiunge il massimo nei primi sei mesi. La perdita ossea interessa principalmente l’osso trabecolare. Dal 30 al 50% dei soggetti di entrambi i sessi e di tutte le età sottoposti a terapia protratta sviluppa fratture patologiche, soprattutto vertebrali. Per questo motivo, nei pazienti che assumono glucocorticoidi per periodi prolungati è indicata la supplementazione di calcio e vitamina D3. Nei soggetti ad alto rischio, devono essere somministrati bifosfonati.
- Osteonecrosi asettica (soprattutto della testa del femore)
- Miopatia steroidea (con debolezza della muscolatura prossimale degli arti; il recupero è spesso lento e incompleto)
- Disturbi gastrointestinali: dolore addominale, dolore epigastrico, nausea, vomito, diarrea, pirosi, aumentata suscettibilità allo sviluppo di ulcera peptica (sembra tuttavia che questo aumento sia molto basso a meno che il paziente non assuma in concomitanza terapia con FANS)
- Disturbi del comportamento, euforia, irritabilità , ansia, insonnia, psicosi
- Ritardo di crescita nei bambini
Iatrogenic Cushing’s syndrome
Copyright © 2012 Celik et al. “Iatrogenic Cushing’s syndrome with inhaled steroid plus antidepressant drugs.†Multidisciplinary respiratory medicine (CC BY 2.0)
Obésité et vergetures abdominales
Copyright © 2015 Haraj et al. “Le syndrome de cushing chez l’adolescent: à propos de 18 patients.†The Pan African medical journal (CC BY)
Abdominal distention with large and lush vinous striae and dorsocervical fat accumulation (“buffalo humpâ€)
Copyright © 2015 Haraj et al. “Iatrogenic Cushing’s Syndrome: The Result of Cobicistat and Glucocorticoid Interaction in an HIV Patient After Bariatric Surgery.†Cureus (CC BY)
Farmacocinetica
Vie di somministrazione
I glucocorticoidi possono essere somministrati per via:
- Orale
- Parenterale (intramuscolo, endovenosa)
- Topica (nasale, cutanea, oculare, etc.)
I corticosteroidi sono molecole lipofile e vengono ben assorbiti per os. Per lo stesso motivo, l’applicazione topica prolungata (cute, congiuntiva, vie respiratorie, etc.) può determinare significativo assorbimento sistemico.
Esteri idrosolubili possono essere somministrati per via parenterale.
Per limitare la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, durante il trattamento sistemico con dosi sovrafisiologiche, i composti a durata d’azione intermedia (prednisone e prednisolone) dovrebbero essere assunti in dose unica al mattino.
Nelle forme particolarmente severe o fulminanti, è possibile somministrare una dose iniziale di metilprednisone fino a 1-1.5 g/die ev per 3-5 giorni.
Legame alle proteine plasmatiche
I glucocorticoidi circolanti si legano per l’80-90% alla globulina legante i corticosteroidi (CBG) e per il 5-15% all’albumina; il restante 5% è libero e rappresenta la forma biologicamente attiva, in grado di attraversare le membrane cellulari.
Fattori che influenzano i livelli di CBG (gravidanza, contraccettivi orali, epatopatie, sindrome nefrosica, etc.) influiscono sulla percentuale libera di cortisolo.
Metabolismo ed eliminazione
I glucocorticoidi con un gruppo chetonico in posizione 11, come il cortisone e il prednisone, non possiedono attività biologica e devono essere convertiti nei corrispettivi metaboliti attivi dalla 11βHSD1 (rispettivamente idrocortisone e prednisolone). In condizioni normali, la conversione avviene molto velocemente.
In caso di attività enzimatica alterata (es. per insufficienze epatica), è necessario somministrare molecole che non richiedano attivazione (come l’idrocortisone o il prednisolone).
I glucocorticoidi vengono metabolizzati a livello epatico: prima tramite reazioni di riduzione e poi di coniugazione (con solfato o acido glucuronico). A differenza dei glucocorticoidi endogeni, quelli di sintesi vengono scarsamente metabolizzati dalla 11βHSD2. I metaboliti coniugati vengono eliminati per via renale.
Emivita
L’emivita plasmatica dell’idrocortisone è di 90 minuti. Gli altri composti hanno emivita maggiore. L’emivita biologica varia da 24 a 72 ore a seconda della molecola.
Sospensione della terapia
Dopo somministrazione cronica di glucocorticoidi in dosi sovrafisiologiche per via sistemica, la sospensione deve essere effettuata in modo graduale per evitare l’insufficienza surrenalica acuta, dovuta alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (con conseguente iposurrenalismo secondario). La sospensione graduale consiste in una riduzione progressiva della dose di 2,5-5 mg (prednisone o equivalenti) ogni 7-15 giorni. La riduzione del dosaggio può essere fatta in modo più rapido passando prima ad uno schema di trattamento a giorni alterni.
Per limitare la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, durante il trattamento, i composti a durata d’azione intermedia (prednisone e prednisolone) dovrebbero essere assunti in dose unica al mattino.
L’insufficienza surrenalica acuta si presenta con:
- Nausea, vomito, dolore addominale
- Disidratazione
- Iponatremia e iperkalemia
- Ipotensione arteriosa
- Debolezza
- Letargia
La sindrome da sospensione di steroidi (steroid withdrawal syndrome), a patogenesi incerta, è caratterizzata da astenia profonda, nausea, vomito, artromialgie diffuse, cefalea, calo ponderale, depressione e letargia. Se il paziente manifesta la sindrome da sospensione, è necessario riaumentare il dosaggio.
Nel soggetto che ha sospeso di recente un trattamento corticosteroideo protratto a dosi medio-alte, è consigliabile somministrare glucocorticoidi in infusione endovenosa continua prima di interventi chirurgici.
Interazioni
Alcuni macrolidi (es. eritromicina e claritromicina) rallentano il metabolismo dei glucocorticoidi, potenziandone l’effetto.
Antiepilettici (fenobarbital, primidone, carbamazepina, fenitoina) ne riducono l’efficacia.
Il diltiazem (Ca-antagonista) inibisce del metabolismo del metilprednisolone.
I glucocorticoidi riducono l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree.
