Pioderma gangrenoso
Pyoderma Gangrenosum
(a) 15 × 10 cm ulcer on the left calf
(b) Biopsy showing neutrophil infiltration, hemorrhage, and necrosis mainly in the dermis (H & E stain ×40)
Copyright © 2022 Nishimura et al. “Treatment Strategy for Pyoderma Gangrenosum: Skin Grafting with Immunosuppressive Drugs” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Indice
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Pyoderma gangrenosum
Ulcerations with typical violaceous, undermined borders
Copyright © 2012
Il pioderma gangrenoso è una dermatosi neutrofila cronica autoinfiammatoria ad etiologia sconosciuta caratterizzata da ulcere cutanee croniche.
È una malattia rara. L’incidenza stimata è di 3-10 casi ogni milione di soggetti/anno. La prevalenza esatta non è nota.
Alcuni studi hanno evidenziato una leggera predominanza nel sesso femminile, con un picco d’esordio tra i 20 e i 50 anni. La patologia è rara in età pediatrica.
Il pioderma gangrenoso comporta, nel complesso, una significativa morbilità e il tasso di mortalità è 3 volte più alto rispetto alla popolazione generale.
Etiopatogenesi
Pathophysiology of pyoderma gangrenosum
The pathophysiological mechanisms underlying the development of PG are complex and involve neutrophils, keratinocytes, T-cells, and other immune cells that produce pro-inflammatory cytokines. The clinically evident undermined border of the ulceration is attributed to the infiltration of neutrophils in the dermis. This figure was created with BioRender.com.
Copyright © 2024 Åyko et al. “The Pathophysiology and Treatment of Pyoderma Gangrenosum—Current Options and New Perspectives” International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
L’etiologia del pioderma gangrenoso non è nota, probabilmente multifattoriale.
In soggetti affetti, soprattutto nel contesto di sindromi autoinfiammatorie, sono state descritte mutazioni di:
- JAK2
- MTHFR
- PSTPIP1 (sindrome PAPA e varianti)
- ITGB2 (deficit di adesione leucocitaria di tipo 1)
- Alcuni geni associati ad aumentato rischio di malattia infiammatoria cronica intestinale, come IL8RA MUC17, TRAF31P2, etc.
È probabile che i soggetti affetti presentino una disfunzione dei neutrofili.
La cute affetta presenta un’elevata concentrazione di TNFα, IL-8, IL-17 e metalloproteinasi 2 e 9.
TNFα, IL-8 e IL-17 reclutano e attivano i neutrofili.
L’IL-17, inoltre, induce la produzione di G-CSF e GM-CSF.
Patologie associate e sindromi
Il pioderma gangrenoso può insorgere in maniera isolata (30-50% circa) o in associazione ad altre patologie sistemiche, soprattutto:
- Malattie infiammatorie croniche intestinali: il 25% dei soggetti con pioderma gangrenoso è affetto da morbo di Crohn o rettocolite ulcerosa e, viceversa, l’1-5% dei soggetti con malattia infiammatoria cronica intestinale sviluppa pioderma gangrenoso.
- Idrosadenite suppurativa
- Patologie reumatologiche:
- Artrite reumatoide (il 12% dei soggetti con pioderma gangrenoso è affetto da artrite reumatoide e l’1% circa dei soggetti con artrite reumatoide sviluppa pioderma gangrenoso) e artriti sieronegative
- Vasculiti (soprattutto malattia di Behçet e granulomatosi con poliangioite)
- Neoplasie o disturbi ematologici (5% dei soggetti con pioderma gangrenoso): leucemia mieloide acuta, leucemia mieloide cronica, policitemia vera, mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldeström, gammopatia monoclonale di significato incerto, sindromi mielodisplastiche, linfomi, etc.
- Tumori solidi (soprattutto carcinomi del colon, della prostata e della mammella)
- Infezione da HBV, HCV, HIV
- Deficit di adesione leucocitaria di tipo 1 (LAD-1)
- Sindromi:
- PAPA (artrite piogenica, pioderma gangrenoso e acne)
- PASH (pioderma gangrenoso, acne, idrosadenite suppurativa)
- PAPASH (artrite piogenica, pioderma gangrenoso, acne e idrosadenite suppurativa)
- PsAPASH (artrite psoriasica, pioderma gangrenoso, acne e idrosadenite suppurativa)
- PASS (pioderma gangrenoso, acne, idrosadenite suppurativa, spondilite anchilosante)
- PAC (pioderma gangrenoso, acne, colite ulcerativa)
Sono state descritti casi di pioderma gangrenoso verosimilmente scatenati da farmaci (ad es. GM-CSF e isotretinoina).
Quadro clinico
Copyright © 2022 Barry et al. https://doi.org/10.3390/vaccines10010087, Vaccines. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
È possibile distinguere alcune varianti di pioderma gangrenoso, di cui la più frequente è quella ulcerativa.
Ad eccezione della variante vegetativa, le lesioni tendono ad essere molto dolenti e l’evoluzione è rapida.
Nella maggior parte dei casi, nello stesso paziente è presente un’unica variante (ma sono possibili eccezioni).
Variante ulcerativa (classica o tipica)
Pyoderma gangrenosum
Copyright © 2022 Nishimura et al. “Treatment Strategy for Pyoderma Gangrenosum: Skin Grafting with Immunosuppressive Drugs” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Il pioderma gangrenoso classico esordisce con papule, noduli o pustole sterili dolenti, che aumentano rapidamente di volume ed evolvono in ulcerazioni intensamente dolenti caratterizzate da:
- Dimensioni molto variabili
- Profondità variabile (nella maggior parte dei casi, l’ulcera è superficiale, ma può approfondarsi fino ad esporre muscoli e tendini)
- Forma rotondeggiante
- Bordi netti, rilevati, infiltrati, sottominati (con piccoli frammenti di epidermide necrotica aderente), di colore violaceo (lilac ring), circondati da cute eritematosa
- Fondo ricoperto da tessuto di granulazione, induito necrotico ed essudato purulento o emorragico
La lesione può essere singola o multipla e si accresce rapidamente, con andamento eccentrico o serpiginoso e confluenza di lesioni vicine.
Le sedi maggiormente colpite sono gli arti inferiori, soprattutto l’area pre-tibiale, ma può essere interessata qualsiasi zona corporea. Le lesioni possono insorgere in sedi di traumi, biopsie, iniezioni e interventi chirurgici (fenomeno della patergia).
Sono piuttosto frequenti sintomi sistemici di accompagnamento, come:
- Febbre
- Malessere generale
- Artralgie e mialgie
Pyoderma gangraenosum
Large purulent ulcer with violaceous undermined borders.
Copyright © 2006 Fonder et al. “Adalimumab therapy for recalcitrant pyoderma gangrenosum.†Journal of burns and wounds (CC BY)
Acute rapid growing pyoderma gangraenosum with undermined violaceous borders
Copyright © 2007 Wollina U. “Pyoderma gangrenosum–a review.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Acute rapid growing pyoderma gangraenosum with undermined violaceous borders
Copyright © 2007 Wollina U. “Pyoderma gangrenosum–a review.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Multiple ulcerative lesions with irregular enlargement resulting in a serpiginous shape.
The exposed peroneal tendon is visible in the purulent base of the ulcer (A). Pyoderma gangrenosum lesion with extensive necrosis of the skin extending to the gastrocnemius muscles (B).
Copyright © 2024 Iliescu et al. “Pyoderma Gangrenosum: The Impact of Treatment Non-adherence on Disease Progression.†Cureus (CC BY)
A single purulent ulcerative lesion with asymmetrical, undermined violaceous borders is located on the exterior aspect of the right lower leg (A). Two similar ulcers are located on the anterior and lateral aspects of the left shin, with the tendency to coalesce into one larger lesion (B). An atrophic, cribriform scar (black arrow) is noticeable at the site of a previously healed lesion (A).
Copyright © 2024 Iliescu et al. “Pyoderma Gangrenosum: The Impact of Treatment Non-adherence on Disease Progression.†Cureus (CC BY)
Deep ulcerative lesion with a violaceous border. Exposure of the distal phalanx of the left fifth toe.
Copyright © 2024 Iliescu et al. “Pyoderma Gangrenosum: The Impact of Treatment Non-adherence on Disease Progression.†Cureus (CC BY)
A 15 × 10 cm ulcer was observed on the inner foot of the left lower leg
Copyright © 2022 Nishimura et al. “Treatment Strategy for Pyoderma Gangrenosum: Skin Grafting with Immunosuppressive Drugs” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Pyoderma gangrenosum of the dorsal right foot
Copyright © 2023 Diaz et al. “Cutaneous Manifestations of Rheumatoid Arthritis: Diagnosis and Treatment” Journal of Personalized Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Pyoderma gangrenosum
Copyright © 2023 Farrukh et al. https://doi.org/10.7759/cureus.40786, Cureus (CC BY)
Pyoderma gangrenosum: lesion over posterior aspect of right lower limb with necrotic base and red-blue border.
Copyright © 2021 Teoh et al. https://doi.org/10.1186/s41927-021-00177-4, BMC Rheumatology (CC BY 4.0)
Clinical presentation of pyoderma gangrenosum. (A) A purulent ulcer with a raised, violaceous border localized on the lower extremity in the course of PG in a patient with ulcerative colitis.
Copyright © 2024 Åyko et al. “The Pathophysiology and Treatment of Pyoderma Gangrenosum—Current Options and New Perspectives” International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Ulcerative lesion with irregular violaceous, undermined borders on the right thigh of a patient with ulcerative colitis-associated pyoderma gangrenosum.
Copyright © 2021 Antonelli et al. “Dermatological Manifestations in Inflammatory Bowel Diseases” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Pyoderma gangrenosum ulcerative lesion on the right forearm on initial admission to the hospital
Copyright © 2020 Wesolow J T. “A Rare Case of Pyoderma Gangrenosum in a Patient With Pancreatic Neuroendocrine Tumor.†Cureus (CC BY 4.0)
Pyoderma gangrenosum: appearance of caesarean wound on 9th post-op day.
Copyright © 2014 Amin et al. “Pyoderma gangrenosum in two successive pregnancies complicating caesarean wound.†Case reports in obstetrics and gynecology (CC BY)
Altre varianti
Peristomal pyoderma gangraenosum in ulcerative colitis
Copyright © 2007 Wollina U. “Pyoderma gangrenosum–a review.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Varianti morfologiche:
- Bollosa (talvolta chiamata “atipicaâ€): si presenta con bolle ed erosioni dolenti con tendenza all’ulcerazione, localizzate soprattutto agli arti superiori. È frequente l’associazione con neoplasie ematologiche. La distinzione tra pioderma gangrenoso bolloso e sindrome di Sweet bollosa è spesso difficile.
- Pustolosa: spesso associata a riacutizzazione di malattia infiammatoria cronica intestinale, con comparsa improvvisa di pustole sterili dolenti circondate da alone eritematoso localizzate soprattutto al tronco. La risoluzione delle lesioni richiede il trattamento della malattia di base.
- Vegetativa (chiamata anche “pioderma granulomatoso superficialeâ€): la lesione tipica è una placca eritematosa ulcerata, con bordi violacei, poco dolente o asintomatica, localizzata soprattutto al tronco. L’ulcera è superficiale e il fondo non è purulento. Questa variante è molto rara e colpisce soprattutto giovani senza altre patologie. L’evoluzione è molto lenta e il decorso è benigno, con ottima risposta alla terapia.
Immagini esterne (fare click sulle miniature per il link)
Il pioderma gangrenoso maligno è una forma ulcerativa rapidamente progressiva che interessa la testa, il collo e la parte superiore del tronco. Da alcuni autori è considerato una variante di granulomatosi con poliangioite.
Varianti di sede (la variante morfologica più frequente è quella ulcerativa):
- Peristomale: interessa il 3% dei soggetti con stomia chirurgica per malattia infiammatoria cronica intestinale
- Genitale (frequente soprattutto nei rari casi pediatrici)
- Dorso delle mani: quando le lesioni sono limitate o prevalenti al dorso delle mani si parla di dermatosi neutrofila del dorso delle mani (vedere anche Sindrome di Sweet)
- Extracutaneo: il pioderma gangrenoso può interessare qualsiasi distretto. Nella maggior parte dei casi le lesioni extracutanee si presentano in concomitanza con le lesioni cutanee. Possono essere colpiti:
- Occhio (con cheratite ulcerativa e perforazione)
- Polmoni (dispnea, tosse, dolore toracico)
- Sistema nervoso centrale
- Cuore
- Tratto gastrointestinale
- Fegato
- Milza
- Muscoli, scheletro, articolazioni
- etc.
Pyoderma gangrenosum at the parastomal area and ankle with the same appearance
Copyright © 2013 Wu, Xian-Rui, and Bo Shen. “Diagnosis and management of parastomal pyoderma gangrenosum.†Gastroenterology report (CC BY 3.0)
A painful destructive ulcer with an irregular margin and erythematous edges on the anterior scrotal wall
Copyright © 2018 Yang et al. “Scrotal Pyoderma Gangrenosum Associated with Evans Syndrome.” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Decorso
Pyoderma gangrenosum
(A) Erythematous lesion with blisters, pustules, and a purplish hue before treatment. (B) One month after treatment; cribriform scarring can be seen.
Copyright © 2022 Cawen et al. “PASH syndrome: a novel surgical approach.†Anais brasileiros de dermatologia, Sociedade Brasileira de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. (CC BY 4.0)
Il decorso del pioderma gangrenoso è generalmente cronico-ricorrente.
La risoluzione della lesione richiede mesi e esita in cicatrici atrofiche cribriformi, molto fragili, predisposte alla recidiva e con tendenza a riaprirsi in seguito a traumi minori.
Diagnosi
Pyoderma Gangrenosum
(A) Multiple violaceous erosive and ulcerative patches were scattered over the body. (B) Ulcerative patch with undermined violaceous border was observed. (C) Histopathologic examination showed intense neutrophilic infiltration with epidermal necrosis and dermal edema (H&E, ×100). (D) Neutrophilic and histiocytic infiltration was noted. (H&E, ×400).
Copyright © 2023 Byun et al. “Management of Steroid-Induced Glaucoma in a Patient with Pyoderma Gangrenosum.” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Non esiste un test diagnostico specifico per il pioderma gangrenoso e la diagnosi è di esclusione.
La biopsia non è specifica ma suggestiva e consente di escludere altre patologie (soprattutto vasculiti e neoplasie). È fondamentale osservare sia il fondo che il bordo della lesione. La somministrazione di corticosteroidi topici durante il prelievo consente di evitare il fenomeno della patergia. L’istopatologia varia in base al sito della biopsia, alla variante e alla fase evolutiva della lesione. È generalmente presente un denso infiltrato neutrofilo nel derma e nell’ipoderma. Ai bordi della lesione sono spesso presenti linfociti, depositi di fibrina all’interno dei vasi e stravaso di eritrociti. Nella variante pustolosa, l’infiltrato si concentra in sede perifollicolare e provoca la formazione di pustole subcornee. Nella forma bollosa, le vescicole hanno sede intraepidermica. Nella forma vegetativa, l’infiammazione neutrofila centrale è circondata da una reazione granulomatosa con istiociti disposti a palizzata e cellule giganti.
Histopathology displaying dense neutrophilic dermal infiltrate
Copyright © 2024 Iliescu et al. “Pyoderma Gangrenosum: The Impact of Treatment Non-adherence on Disease Progression.†Cureus (CC BY)
Copyright © 2022 Barry et al. https://doi.org/10.3390/vaccines10010087, Vaccines. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Histopathology of the lesions showing (A) an area of ulceration with cellular debris and neutrophils (on the right side), epidermal hyperplasia, and a dense inflammatory infiltrate with abundant neutrophils in the mid-to-deep dermis, together with extensive areas of necrosis and dilated blood vessels (haematoxylin and eosin staining, ×4); (B) a detail of the epidermal hyperplasia presenting with a pseudo-carcinomatous appearance (haematoxylin and eosin staining, ×10); (C) a detail of the dermal area of necrosis with dilated blood vessels and abundant inflammatory infiltrate (haematoxylin and eosin staining, ×10); (D) a close-up view of the dermal admixed inflammatory infiltrate, mainly composed of neutrophils (haematoxylin and eosin staining, ×20).
Copyright © 2023 Romagnuolo et al. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1197273, Frontiers in Medicine (CC BY 4.0)
Dermal neurophilic infiltration with mixed inflammation and focal lymphocytic thrombogenic vaculopathy (hematoxylin and eosin stain, 500×).
Copyright © 2018 Yang et al. “Scrotal Pyoderma Gangrenosum Associated with Evans Syndrome.” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
La coltura del materiale prelevato dalla lesione è negativa.
Per escludere altre condizioni andrebbero eseguiti:
- Esami ematochimici di routine
- Elettroforesi e immunoelettroforesi delle proteine sieriche
- ANA, ANCA, anticorpi antifosfolipidi, fattore reumatoide
- Sierologia per sifilide
- Markers di epatite
- Radiografia del torace
- Ecocolordoppler e altre indagini per escludere la presenza di insufficienza venosa o trombosi venosa profonda
A seconda del sospetto clinico, possono rendersi necessari altri esami, tra cui colonscopia, agoaspirato del midollo osseo, etc.
Rientrano in diagnosi differenziale:
- Patologie infettive:
- Micosi (sporicotricosi, criptococcosi, istoplasmosi, blastomicosi, etc.)
- Follicolite, foruncolo, favo
- Cellulite
- Fascite necrotizzante
- Ectima (variante profonda di impetigine)
- Ectima gangrenoso
- Tubercolosi
- Leishmaniosi cutanea
- Ulcera del Buruli (Mycobacterium ulcerans)
- Altre infezioni batteriche, micobatteriche e virali
- Ulcere da stasi
- Arteriopatie periferiche
- Calcifilassi
- Malattia di Behçet
- Poliarterite nodosa
- Vasculiti ANCA-associate
- Vasculite crioglobulinemica
- Eritema elevatum diutinum
- Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
- Trombofilie congenite, come il fattore V di Leiden
- Crohn metastatico
- Ulcera da stupefacenti
- Sindrome di Sweet
- Sarcoidosi
- Carcinoma squamocellulare, carcinoma basocellulare, linfoma cutaneo, metastasi cutanee
- Necrobiosi lipoidica
- Psoriasi pustolosa (variante pustolosa)
- Eruzione pustolosa da farmaci (variante pustolosa)
- Variante genitale: infezioni a trasmissione sessuale (sifiloma primario, ulcera molle, linfogranuloma venereo, granuloma inguinale, herpes genitale), malattia di Behçet, neoplasie, lichen sclero-atrofico, gangrena di Fournier, etc.
- Morso di ragno
- Dermatiti artefatte
Criteri diagnostici
Criteri diagnostici per pioderma gangrenoso (è necessaria la presenza di tutti e 2 i criteri maggiori e almeno 2 criteri minori):
- Criteri maggiori:
- Comparsa improvvisa di lesioni dolenti caratteristiche (ulcere con bordi sottominati e rilevati di colore violaceo, papule, noduli, pustole o bolle) senza febbre né tossiemia
- Esclusione di altre condizioni (vasculite, neoplasie, infezioni, insufficienza venosa, etc.)
- Criteri minori:
- Presenza di condizioni associate a pioderma gangrenoso: neoplasia, malattia infiammatoria cronica intestinale, patologia reumatologica, etc.
- Infiltrato neutrofilo all’istopatologia
- Buona risposta alla terapia immunosoppressiva
- Fenomeno della patergia o presenza di cicatrici cribriformi
Copyright © 2022 May et al. https://doi.org/10.3390/jpm12020173, Journal of Personalized Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Terapia
Pictures of the ulcer: (a) at the time of hospitalization; (b) healed ulcer 8.5 weeks after initial diagnosis.
Copyright © 2022 May et al. https://doi.org/10.3390/jpm12020173, Journal of Personalized Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
La terapia del pioderma gangrenoso prevede il trattamento della patologia di base e la somministrazione di:
- Forme localizzate superficiali:
- Terapia topica con corticosteroidi ad alta potenza (es. clobetasolo propionato 0,05%), oppure:
- Terapia topica con tacrolimus 0,1%
- Forme più estese, di grado moderato-severo o atipiche:
- Corticosteroidi sistemici (prednisone 1-1,5 mg/kg/die per os, nelle forme severe preceduti da metilprednisone 1 g/die ev per 3-5 giorni) fino alla guarigione della lesione, oppure:
- Ciclosporina (3-5 mg/kg/die per os), in sostituzione o in aggiunta ai corticosteroidi
- Forme resistenti (dopo aver escluso una sovrainfezione o altre patologie):
- Immunosoppressori (soprattutto micofenolato mofetile e azatioprina)
- Dapsone
- Minociclina
- Talidomide
- Ig ev
- Terapia biologica:
- Anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab)
- Ustekinumab (anti-IL-12/23)
Per il controllo del dolore possono essere impiegati FANS, oppioidi o altri antidolorifici.
Il pioderma gangrenoso tende a peggiorare dopo debridment chirurgico, che deve quindi essere evitato. È invece indicato il debridment autolitico o enzimatico del letto di ferita e l’applicazione di medicazioni avanzate non aderenti o con film di silicone o di innesti omologhi o cute sintetica.
Postsurgical pyoderma gangraenosusm [a] before treatment; [b] after immunosuppressive treatment with oral prednisolone and mesh-graft transplantation.
Copyright © 2007 Wollina U. “Pyoderma gangrenosum–a review.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Il paziente deve evitare il più possibile qualsiasi tipo di trauma cutaneo, anche minimo.
