Sclerosi sistemica

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Introduzione

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La sclerosi sistemica è una malattia autoimmune multisistemica ad etiologia sconosciuta caratterizzata da microangiopatia e fibrosi progressiva a carico di cute e vari organi interni.

La malattia colpisce prevalentemente donne (rapporto F:M da 3:1 a 14:1) con un picco tra i 35 e i 50 anni.

È rara. Incidenza e prevalenza sono molto variabili nelle diverse aree geografiche, nelle diverse etnie e in base ai criteri utilizzati. Sono riportati valori compresi rispettivamente tra 0,3 e 2 nuovi casi ogni 100.000 abitanti/anno (incidenza) e tra 1 e 50 casi ogni 100.000 abitanti (prevalenza). I valori più elevati si riscontrano nei Nativi Americani e negli Afroamericani, che presentano anche un rischio aumentato di forme severe. La sclerosi sistemica è invece molto rara negli Asiatici.

In Europa è presente un gradiente Nord-Sud, con un numero maggiore di casi nell’Europa meridionale.

La prevalenza generale è attualmente in aumento, grazie al miglioramento della sopravvivenza (soprattutto per quanto riguarda le crisi renali sclerodermiche).

La sclerosi sistemica si associa frequentemente ad altre patologie a patogenesi autoimmune (sono possibili anche sindromi overlap):

• Lupus eritematoso sistemico
• Dermatomiosite/polimiosite
• Sindrome di Sjögren
• Artrite reumatoide
• Tiroidite autoimmune
• Anemia emolitica autoimmune

Etiopatogenesi

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L’etiopatogenesi della sclerosi sistemica non è ancora stata chiarita.

Fattori genetici

La concordanza tra gemelli monozigoti è bassa (5%) e solo l’1% circa dei soggetti affetti presenta un parente di primo grado con sclerosi sistemica. Per quanto riguarda invece gli anticorpi anti-nucleo (ANA), la concordanza tra gemelli monozigoti e eterozigoti è rispettivamente del 90% e del 40%. Il 35% dei soggetti con sclerosi sistemica presenta un parente di primo grado con una malattia autoimmune (soprattutto tiroidite autoimmune, artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico).

Studi di genome-wide association (GWAS) hanno evidenziato alcuni HLA, soprattutto di classe II, associati ad un aumentato rischio di sviluppare la malattia.

Anche polimorfismi a singolo nucleotide (single nucleotide polymorphism, SNPs) a carico di numerosi geni non HLA predispongono allo sviluppo della sclerosi sistemica:

• STAT4 (cromosoma 2): codifica per un fattore di trascrizione della famiglia STAT coinvolto nel differenziamento dei linfociti T CD4+ naïve verso la sottopopolazione T_H1.
• IRF5 (cromosoma 7): codifica per il fattore di regolazione dell’interferone 5, un fattore di trascrizione coinvolto nel pathway dell’IFN di tipo 1 e di altre citochine proinfiammatorie, come IL-12, IL-6 e TNF.
• PTPN22 (cromosoma 1): codifica per una proteina tirosin fosfatasi (Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 22) implicata nella trasduzione del segnale dei recettori dei linfociti T e B.
• BANK1 (cromosoma 4): codifica per la proteina Bank (B-cell scaffold protein with ankyrin repeats 1), coinvolta nell’attivazione delle cellule B.
• BLK (cromosoma 8): codifica per Blk, una tirosin-chinasi della famiglia Src coinvolta nella trasduzione del segnale nei linfociti B attivati.
• NLRP1 / CARD1 / NALP1 (cromosoma 17): codifica per una proteina appartenente alla famiglia delle proteine NLR (NOD-like receptor) coinvolta nell’assemblaggio dell’inflammasoma e nella sintesi di IL-1β.
• A20 / TNFAIP3 (cromosoma 6): codifica per la Tumor Necrosis Factor Alpha-Induced Protein 3 che regola l’ubiquitinazione di proteine coinvolte nei segnali proinfiammatori mediati dal fattore di trascrizione NF-κB.
• TNIP1 (cromosoma 5): codifica per la TNFAIP3 interacting protein 1, coinvolta nella regolazione negativa del fattore di trascrizione NF-κB.
• TNFSF4 (cromosoma 1): codifica per una glicoproteina della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale (chiamata gp34, OX40L, CD134L e CD252) espressa da cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B e coinvolta nella costimolazione dei linfociti T.
• IRAK1 (cromosoma X): codifica per la IL-1R-Associated Kinase, una chinasi coinvolta nel signaling dei recettori dell’IL-1 e nell’attivazione di NF-κB.

Sono stati osservati anche alterazioni epigenetiche a carico dei fibroblasti e dei linfociti T e l’espressione anormale di vari microRNA.

Fattori ambientali

Tra i fattori ambientali, sono stati chiamati in causa soprattutto:

• Virus, in particolare CMV, EBV e parvovirus B19. Il CMV è in grado di indurre la formazione di anticorpi anti-centromero, anti-Scl70 e anti-RNA pol III e gli anti-CMV inducono apoptosi nelle cellule endoteliali e attivazione nei fibroblasti.
• Esposizioni professionali:
  • Polvere di silice (estrazione mineraria, industria vetro-ceramica, edilizia, etc.): l’associazione di silicosi e sclerosi sistemica prende il nome di sindrome di Erasmus
  • Solventi organici, soprattutto idrocarburi aromatici

Sono descritte forme cliniche simili alla sclerosi sistemica scatenate dall’esposizione a polivinilcloruro, resine epossidiche, bleomicina, pentazocina, cocaina, etc.

Episodi a tipo epidemico sono stati descritti per tossine contaminanti integratori a base di L-triptofano (sindrome eosinofilia-mialgia, USA, anni ‘90) o olio di semi di colza (sindrome dell’olio tossico, Spagna, anni ‘80).

Patogenesi

La patogenesi della sclerosi sistemica è complessa. Sono implicati almeno tre meccanismi principali:

• Disregolazione della risposta immunitaria
• Disfunzione delle cellule endoteliali
• Disfunzione dei fibroblasti

Che determinano nel complesso:

• Flogosi cronica
• Microangiopatia diffusa
• Fibrosi progressiva

Le cellule endoteliali presentano un fenotipo proaggregante e procoagulante, caratterizzato da:

• Aumentata produzione di PAI-1 e endotelina-1
• Aumentata espressione di molecole di adesione
• Ridotta produzione di NO, trombomodulina, prostaciclina

È probabile quindi che triggers esogeni e endogeni (radicali liberi, infezioni virali, citochine proinfiammatorie, anticorpi anti-cellule endoteliali, etc.) in grado di danneggiare l’endotelio favoriscano, in associazione al fenotipo proaggregante e procoagulante, microtrombosi ripetute.

Le microtrombosi ripetute, riducendo il flusso a valle, determinano ischemia tissutale, che a sua volta promuove, in un circolo vizioso:

• Ulteriore danno endoteliale
• Produzione di fattori angiogenetici; tuttavia, nella sclerosi sistemica è presente un’alterazione del processo di riparazione vascolare, che favorisce ulteriormente l’ischemia a valle
• Rilascio di fattori fibrogenici (TGF-β, IL-10, IL-4, IL-6, IL-13)
• Rilascio di citochine proinfiammatorie
• Rilascio di segnali di danno cellulare (damage-associated molecular patterns, DAMPs) in grado di attivare macrofagi, piastrine e mastociti e di agire da molecole costimolatorie per l’attivazione dei linfociti T

L’ipertrofia della tonaca media, l’ispessimento della membrana basale e la fibrosi dell’avventizia aggravano ulteriormente l’ischemia, cui contribuisce anche una maggiore sensibilità dei recettori α₂-adrenergici delle cellule muscolari lisce della parete vasale.

La microangiopatia costituisce una lesione precoce nell’evoluzione della sclerosi sistemica: non è ancora noto, tuttavia, se questa rappresenti il primum movens o la conseguenza dello stato di flogosi cronica.

L’infiltrato infiammatorio perivascolare – presente fin dalle fasi iniziali – risulta costituito da:

• Linfociti T, soprattutto CD4+, che mostrano un’espansione oligoclonale e un fenotipo T_H2, con produzione di citochine e chemochine (IL-4, IL-5, IL-13, etc.) che, oltre a mantenere lo stato di flogosi, stimolano la produzione di TGFβ, l’attivazione dei fibroblasti, la sintesi di collagene e la deposizione di matrice extracellulare. Il differenziamento dei linfociti T in senso T_H2 richiede l’attivazione del fattore di trascrizione GATA-3, la cui espressione risulta aumentata nei leucociti dei soggetti con sclerosi sistemica.
• Linfociti B
• Macrofagi: producono TGF-β, PDGF, TNF, metalloproteasi, VEGF, etc.
• Cellule dendritiche plasmocitoidi: rappresentano la principale fonte di IFN di tipo I. A differenza di quanto ritenuto fino a non molto tempo fa, una IFN gene signature è presente, in fase iniziale, nel 50% circa dei pazienti. Il suo ruolo nella patogenesi della sclerosi sistemica, tuttavia, non è stato chiarito (per approfondimenti sulla IFN gene signature, vedere Patogenesi del lupus eritematoso sistemico).
• Mastociti: producono IL-4, IL-6, IL-13, TNF-α, PDGF, TGF-β, istamina e serotonina; tutti questi fattori contribuiscono all’attivazione dei fibroblasti e alla deposizione di matrice extracellulare.

Le citochine prodotte contribuiscono, nel complesso, all’infiammazione, all’attivazione dei fibroblasti, alla deposizione di collagene, al rimodellamento della matrice extracellulare e alla neoangiogenesi.

Il ruolo patogenetico degli autoanticorpi tipici della sclerosi sistemica (anti-centromero, anti-Scl70, etc. vedere Sierologia) non è ancora noto.

I fibroblasti sclerodermici mostrano un’attivazione abnorme, con:

• Iperespressione costitutiva di CTGF (fattore di crescita del tessuto connettivo che stimola la sintesi di collagene, fibronectina e integrine)
• Aumentata velocità di trascrizione dei geni implicati nella sintesi di costituenti della matrice extracellulare
• Iperespressione dei recettori per chemochine
• Accentuato differenziamento in miofibroblasti
• Aumentata resistenza all’apoptosi

La fibrosi potrebbe essere, quindi, il risultato della prolungata esposizione a citochine fibrogeniche associata a iperreattività dei fibroblasti, che vengono ulteriormente attivat dagli autoanticorpi anti-PDGFR.

Nei pazienti con sclerosi sistemica, anche le cellule endoteliali e epiteliali vengono indirizzate in senso mesenchimale e acquisiscono un fenotipo simile a quello dei miofibroblasti.

Anatomia patologica

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Gli elementi tipici della sclerosi sistemica sono:

• Infiltrato infiammatorio
• Vasculopatia
• Fibrosi

La vasculopatia interessa capillari, arteriole e vasi di piccolo calibro, con:

• Infiltrato perivascolare linfocitario (prevalentemente CD4+)
• Perdita di integrità delle cellule endoteliali (con comparsa di vacuoli citoplasmatici)
• Ispessimento della membrana basale
• Lesioni obliterative
• Megacapillari, rarefazione capillare e, nelle fasi avanzate, aree devascolarizzate
• Ipertrofia concentrica dell’intima e fibrosi dell’avventizia

La fibrosi, caratterizzata da accumulo di collagene (tipo I e III), fibronectina, glicosaminoglicani e altri componenti della matrice extracellulare, con progressivo sovvertimento della normale architettura tissutale, può colpire virtualmente qualsiasi distretto ma interessa soprattutto cute, tubo digerente, polmone, cuore e guaine tendinee. Si presenta con abbondante componente acellulare costituita da fasci di collagene spessi, compatti e ialinizzati.
Nelle fasi avanzate, la fibrosi lascia il posto all’atrofia.

Per l’aspetto caratteristico dei singoli organi e apparati, vedere oltre.

Quadro clinico

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Si possono distinguere 3 forme di sclerosi sistemica (SSc):

• Sclerosi sistemica diffusa (dcSSc)
• Sclerosi sistemica limitata (lcSSc), nella quale rientra anche la sindrome CREST (calcinosi, fenomeno di Raynaud, esofagopatia, sclerodattilia e teleangectasie); in passato i due termini (sclerosi sistemica limitata e sindrome CREST) erano utilizzati come sinonimi
• Sclerosi sistemica sine scleroderma

Sintomi sistemici

Possono essere presenti soprattutto:

• Astenia
• Malessere generale
• Calo ponderale
• etc.

Fenomeno di Raynaud

Il fenomeno di Raynaud è presente nella quasi totalità dei pazienti e rappresenta il sintomo d’esordio nella maggior parte dei casi: precede di settimane o mesi (nella forma diffusa) o di anni (nella forma limitata) gli altri segni e sintomi di malattia.

Determina alterazioni trofiche e presenta un pattern capillaroscopico tipico (vedere oltre). 

Manifestazioni cutanee

L’interessamento cutaneo è bilaterale e simmetrico.

Nella forma limitata resta confinato a mani, piedi, avambracci e viso.
Nella forma diffusa presenta estensione, anche rapida, in senso centripeto alla radice degli arti, al torace e all’addome.

Presenta tre fasi evolutive:

1. Fase edematosa / infiammatoria: è caratterizzata da edema non improntabile. Nella forma limitata esordisce alle dita delle mani, che appaiono tumefatte (scleredema o “puffy fingers”), con sensazione di impaccio ai movimenti, bruciore, prurito, talvolta dolore. Nella forma diffusa, può interessare aree più estese. Questa fase può durare settimane o mesi (minore è la durata, peggiore è la prognosi).
2. Fase sclerotica: la cute è ispessita, di consistenza aumentata, tesa, lucida, aderente ai piani sottostanti. Ghiandole e peli sono diradati o assenti. Il volto è privo di rughe e l’apertura della rima orale ridotta (microstomia). L’ispessimento e l’indurimento della cute limitano flessibilità e movimento delle dita (sclerodattilia), che possono presentare contratture in flessione (“mano ad artiglio”). Questa fase ha una durata di alcuni anni.
3. Fase atrofica: la cute è fragile, assottigliata, di consistenza ridotta. Il volto è amimico, le labbra assottigliate, il naso appuntito (facies sclerodermica). È frequente la comparsa di soluzioni di continuo.

Sono frequenti anche:

• Teleangectasie
• Ipo/iperpigmentazione cutanea “a sale e pepe”
• Ulcere trofiche, soprattutto alle dita, e pitting scars (piccole cicatrici alla punta delle dita)
• Calcificazioni sottocutanee: sono più  frequenti nella forma limitata. Si localizzano ai polpastrelli e alle inserzioni tendinee, in particolare a livello delle prominenze ossee. Sono costituite da cristalli di idrossiapatite di calcio. Si presentano come masse dure, persistenti, non dolenti, di dimensioni molto variabili. Talvolta possono ulcerare la cute sovrastante, con fuoriuscita di materiale calcareo bianco. 
• Alterazioni ungueali

Copyright © 2020 Jinnin, Masatoshi. ‘Narrow-sense’ and ‘broad-sense’ vascular abnormalities of systemic sclerosis. Immunological Medicine. Published by Informa UK Limited, trading as Taylor & Francis Group on behalf of the Japanese Society of Clinical Immunology. CC BY 4.0

Per valutare l’estensione dell’interessamento cutaneo viene utilizzato il Rodnan Skin Score modificato (mRSS).

Immagine esterna (fare click sulla miniatura per il link)

La biopsia cutanea (di solito non necessaria) mostra, in progressione:

• Infiltrato perivascolare linfocitario (prevalentemente CD4+)
• Edema del derma
• Accumulo di fasci di collagene spessi, compatti e ialinizzati (inizialmente soprattutto nel derma reticolare, poi anche nel tessuto sottocutaneo, con lipodistrofia) e obliterazione dei follicoli piliferi, delle ghiandole sudoripare e sebacee
• Atrofia epidermica, scomparsa degli annessi cutanei e appiattimento della giunzione dermoepidermica

Interessamento gastrointestinale

Un interessamento gastroenterico è presente nella quasi totalità dei pazienti, sia con forma diffusa che limitata.

L’esofago è quello più colpito. È coinvolta principalmente la porzione distale, con fibrosi della lamina propria, della sottomucosa e della tonaca muscolare. Inizialmente si verifica ipotonia dello sfintere inferiore, poi ipomotilità dei 2/3 inferiori dell’esofago e, infine, atonia e dilatazione.
Clinicamente possono manifestarsi:

• Disfagia, prima per i cibi solidi poi anche per i liquidi
• Pirosi
• Rigurgito acido
• Malattia da reflusso gastroesofageo, che può provocare esofagite da reflusso fino all’esofago di Barrett e alla stenosi esofagea

Lo stomaco può andare incontro a dilatazione e atonia con:

• Sazietà precoce
• Nausea
• Aggravamento del reflusso gastroesofageo
• Gonfiore epigastrico
• Anoressia
• Perdita di peso

Alcuni pazienti presentano dilatazione microvascolare e malformazioni artero-venose nella mucosa gastrica (ectasia vascolare antrale gastrica, GAVE), che possono provocare sanguinamento gastrointestinale. L’aspetto endoscopico tipico di questa condizione è definito “stomaco ad anguria”.

L’interessamento del tenue (20% dei casi) provoca ipomotilità intestinale, sovracrescita batterica (small intestine bacterial overgrowth, SIBO) e/o sindrome da malassorbimento. Possono manifestarsi:

• Diarrea intermittente
• Meteorismo
• Distensione addominale
• Dolore addominale
• Perdita di peso

L’ipomotilità del colon-retto provoca:

• Stipsi
• Fenomeni pseudo-ostruttivi
• Comparsa di diverticoli a base ampia
• Prolasso rettale

L’associazione tra sclerosi sistemica limitata e cirrosi biliare primitiva prende il nome di sindrome di Reynolds. È più frequente nel sesso femminile. Circa il 10% dei soggetti con cirrosi biliare primitiva presenta sclerosi sistemica limitata e, viceversa, circa il 2% dei soggetti con sclerosi sistemica limitata presenta cirrosi biliare primitiva. Il quadro clinico è quello della sclerosi sistemica associata a colestasi e epatomegalia. Spesso i pazienti hanno sia anticorpi anti-mitocondri che anticorpi anti-centromero.

Coinvolgimento pleuropolmonale

Un interessamento polmonare di grado variabile è presente nell’80-90% dei pazienti.

La pneumopatia interstiziale è la prima causa di morte nei pazienti con sclerosi sistemica diffusa, mentre l’ipertensione polmonare arteriosa è il principale fattore prognostico negativo nei soggetti con sclerosi sistemica limitata.

La pneumopatia interstiziale interessa il 60-75% dei pazienti con dcSSc e il 15% di quelli con lcSSc, in particolare Afroamericani o Nativi Americani con anti-Scl70, anti-U3RNP o anti-Th/To.

Può essere asintomatica (soprattutto in fase iniziale) o manifestarsi con dispnea, tosse secca e ridotta resistenza all’esercizio fisico.

Le prove di funzionalità respiratoria mostrano un quadro restrittivo associato a ridotta diffusione del CO.
L’HRTC è l’esame più sensibile ed è considerato il gold standard per la pneumopatia interstiziale in fase precoce.

Il quadro radiologico e quello anatomopatologico consentono di distinguere due forme più frequenti:

• Polmonite interstiziale non specifica (nonspecific interstitial pneumonia, NSIP): è la forma di più frequente riscontro. Predomina l’aspetto a vetro smerigliato, bilaterale, simmetrico, distribuito soprattutto alle basi, associato a sottili opacità reticolari, tipicamente con risparmio subpleurico. L’istopatologia mostra lesioni infiammatorie o fibrotiche nella stessa fase evolutiva.
• Polmonite interstiziale usuale (usual interstitial pneumonia, UIP): prevalgono le opacità reticolari, distribuite soprattutto ai lobi inferiori e in sede subpleurica, fino al quadro cosiddetto “a nido d’ape”. L’istopatologia mostra lesioni in diverse fasi evolutive alternate a parenchima normale.

Un quadro tipico all’HRTC consente – nella maggior parte dei casi – di evitare la biopsia polmonare.

Recentemente è stata utilizzata anche l’ultrasonografia: la presenza di linee B (o code di cometa) è indicativa di ispessimento dei setti interlobulari subpleurici.

L’ipertensione polmonare può essere:

• Ipertensione arteriosa polmonare: frequente soprattutto nella forma cutanea limitata e nei soggetti con anticorpi anti-centromero. Si presenta con dispnea severa e progressiva, che esita in un quadro di scompenso cardiaco congestizio destro a rapida evoluzione verso l’exitus.
• Ipertensione polmonare dovuta alla pneumopatia interstiziale: è la forma più frequente nella sclerosi sistemica diffusa, soprattutto nei pazienti con anticorpi anti-Scl70.
• Altre forme di ipertensione polmonare (raramente): IP dovuta a cause cardiache, IP da malattia veno-occlusiva polmonare, IP tromboembolica cronica

Altre possibili manifestazioni pleuropolmonari comprendono:

• Polmonite da aspirazione (rara)
• Pleurite (poco frequente)
• Lieve linfoadenopatia dei linfonodi ilari e mediastinici

Interessamento renale

Un coinvolgimento renale è presente nel 50% dei pazienti con forma diffusa, nella maggior parte dei casi in forma lieve.

Il 5-15% dei pazienti – soprattutto quelli con anticorpi anti-RNA polimerasi III – sviluppa crisi renali sclerodermiche, caratterizzate da ipertensione arteriosa maligna e insufficienza renale rapidamente progressiva, con oliguria, proteinuria nefrosica e ematuria. Possibili complicanze dell’ipertensione maligna sono la retinopatia ipertensiva e l’insufficienza ventricolare sinistra con edema polmonare acuto. Un’anemia emolitica microangiopatica è presente nel 50% dei casi. La crisi renale sclerodermica insorge tipicamente in fase precoce di malattia, entro pochi anni dall’esordio.

Dal punto di vista istologico, il quadro della crisi renale sclerodermica è quello della nefrosclerosi accelerata: necrosi fibrinoide, proliferazione endoteliale intimale “a bulbo di cipolla”.

ACE-inibitori e bloccanti del sistema renina-angiotensina (ARB) hanno ridotto drasticamente la mortalità.
I corticosteroidi ad alte dosi aumentano il rischio di crisi renale sclerodermica.

Manifestazioni osteoarticolari e muscolari

• Articolazioni: le artralgie sono molto frequenti. Solitamente si tratta di poliartralgie con o senza rigidità o di sola rigidità.
  L’artrite è rara. Quando presente, coinvolge soprattutto le articolazioni metacarpo-falangee e interfalangee prossimali e, meno frequentemente, gomiti e ginocchia. La sinovite sclerodermica è caratterizzata da infiltrato infiammatorio mononucleato diffuso e da depositi di fibrina, responsabili del rumore di sfregamento.
  Sono stati individuati tre possibili pattern, che si escludono a vicenda: infiammatorio simil-reumatoide, degenerativo simil-artrosico e fibrotico.
  La fibrosi delle guaine tendinee si manifesta con crepitii grossolani durante i movimenti, ben udibili all’esame obiettivo e tipici della sclerosi sistemica.
• Ossa: il reperto osseo più caratteristico è quello di una acro-osteolisi delle falangi distali su base ischemica.
• Muscoli: il coinvolgimento muscolare è molto frequente. Sono possibili mialgie, miopatia da disuso, una vera e propria miosite (con rialzo degli enzimi muscolari) e forme overlap con la polimiosite.

Coinvolgimento cardiaco

Il coinvolgimento cardiaco è piuttosto frequente nella forma diffusa, mentre è meno comune nella forma limitata (10% circa dei pazienti).

Nella maggior parte dei casi è asintomatico: quando sintomatico costituisce un fattore prognostico negativo; aritmie e scompenso cardiaco sono responsabili del 20% delle morti nei pazienti con sclerosi sistemica.

La cardiopatia sclerodermica può essere primitiva (per interessamento diretto del tessuto cardiaco) o secondaria (a interessamento polmonare e renale).
La forma primaria colpisce entrambi i ventricoli con distribuzione a chiazza. È dovuta sia ad accumulo di collagene che a vasculopatia delle coronarie intramiocardiche. Sul piano clinico provoca aritmie, disturbi della conduzione, scompenso cardiaco diastolico, possibile morte improvvisa.

Talvolta è presente pericardite.

Altre manifestazioni

Possono essere presenti:

• Xerostomia
• Xeroftalmia
• Ipotiroidismo
• Depressione
• Sindrome del tunnel carpale (molto comune, può rappresentare la manifestazione d’esordio)
• Neuropatia sensitiva del trigemino (molto raramente)
• Aumentata incidenza di neoplasie maligne, soprattutto del polmone e della mammella

Durante la gravidanza, le donne con sclerosi sistemica presentano un aumentato rischio di aborto spontaneo, parto pretermine, ritardo di crescita intrauterino e basso peso alla nascita.

Diagnosi

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La diagnosi si basa principalmente su:

• Esame obiettivo
• Sierologia
• Capillaroscopia periungueale

La diagnosi differenziale si pone con:

• Connettivite mista
• Lupus eritematoso sistemico
• Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
• Poliartrite nodosa
• Polimiosite
• Artrite reumatoide
• etc.

Sierologia

Nella forma diffusa (dcSSc) sono presenti:

• ANA (90% circa dei pazienti ma bassa specificità)
• Anti-Scl70 (DNA topoisomerasi I): altamente specifici per dcSSc ma presenti nel 30-40% dei soggetti. Il titolo correla con l’estensione del coinvolgimento cutaneo e con l’attività globale della malattia. La presenza di anti-Scl70 sembra associarsi ad un aumentato rischio di fibrosi polmonare e coinvolgimento cardiaco. La positività degli anti-Scl70 è un fattore prognostico negativo. Il monitoraggio del titolo anticorpale può essere utile per monitorare la risposta alla terapia.
• Anti-RNA polimerasi III: poco sensibili (20%) ma altamente specifici, si associano in particolare con le crisi renali sclerodermiche. Il test necessario per la loro ricerca è complesso, non è disponibile in tutti i laboratori e non viene utilizzato di routine a scopo diagnostico.
• Anti-U3RNP/fibrillarina: ad alto titolo sono altamente specifici per dcSSc, ma presenti solo in una bassa percentuale di casi; si associano soprattutto a forme severe.

Nella forma limitata (lcSSc) sono presenti:

• ANA (80-90% circa dei pazienti ma bassa specificità)
• Anti-centromero (in particolare anti-CENP B): specifici per lcSSc ma presenti solo nel 30-40% dei pazienti, soprattutto quelli con ipertensione polmonare e sindrome CREST.
• Anti-Th/To (fattore prognostico negativo, si associano a polmonite interstiziale severa e ipertensione polmonare)
• Anti-PM/Scl e/o anti-U1RNP nelle sindromI overlap

Capillaroscopia periungueale

La capillaroscopia periungueale mostra:

• Megacapillari (negli stadi precoci costituiscono l’unica anomalia capillaroscopica e sono fortemente indicativi di microangiopatia)
• Sovvertimento architetturale, tortuosità, ectasie
• Microemorragie
• Ridotta densità vasale
• Neoangiogenesi (capillari a festone e a gomitolo)
• Aree avascolari (zone senza capillari): fattore prognostico negativo per quanto riguarda lo stadio di malattia, l’aggressività e il coinvolgimento viscerale

Negli stadi iniziali è frequente il rilievo di una netta riduzione della trasparenza cutanea, che può rendere l’esame di difficile esecuzione.

Alterazioni dei capillari analoghe a quelle periungueali sono rilevabili a livello della congiuntiva bulbare, della mucosa orale e di altri distretti.

Pazienti con fenomeno di Raynaud, pattern capillaroscopico tipico e anticorpi specifici (anti-SCL70, anti-centromero, anti-RNA pol III) hanno un rischio elevato di sviluppare sclerosi sistemica nei 2 anni successivi.

Altre indagini

La fluorangiografia cutanea (che prevede l’iniezione endovenosa in bolo di 1.5-2 ml di fluoresceina sodica al 20% e l’osservazione dei capillari periungueali con un dispositivo di videomicroscopia a fluorescenza) consente lo studio quantitativo della permeabilità capillare. Nella sclerosi sistemica è presente una marcata diffusione della fluoresceina nell’interstizio.

Per l’inquadramento generale sono necessarie ulteriori indagini (variabili a seconda dei casi):

• Manometria esofagea, esofagografia con pasto baritato, esofagogastroduodenoscopia (EGDS), colonscopia, valutazione nutrizionale, etc.
• Prove di funzionalità respiratoria e diffusione del CO, HRTC torace, ecocardiografia, cateterismo cardiaco destro, biopsia polmonare
• ECG, ecocardiografia, dosaggio del NTproBNP, RM cardiaca, biopsia
• Imaging muscolo-scheletrico (radiografia, RM, ecografia) e, nel sospetto di miosite: dosaggio della CPK, aldolasi, LDH, mioglobina sierica e urinaria, elettromiografia del muscolo, biopsia muscolare, dosaggio anticorpi miosite-specifici
• etc.

Criteri classificativi

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Nel 2013 l’American College of Rheumatology, in collaborazione con la European League Against Rheumatism, ha proposto gli attuali criteri classificativi della sclerosi sistemica:

In presenza di un punteggio complessivo ≥ 9 è possibile classificare la malattia come sclerosi sistemica con sensibilità e specificità rispettivamente del 91% e del 90%.

Indici di attivita’ e di danno

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Per la valutazione dell’attività di malattia (reversibile), dell’entità del danno (irreversibile) e della qualità della vita nei pazienti con sclerosi sistemica vengono utilizzati:

• Medsger Disease Severity Scale: valuta diversi organi e apparati (cute, polmoni, sistema muscoloscheletrico, apparato gastrointestinale, rene, etc.) assegnando un punteggio da 0 a 4 a ciascuno in base alla gravità dell’interessamento.
• Modified Rodnan Skin Score, mRSS (vedere Manifestazioni cutanee)
• Raynaud’s condition score
• Vari score per la valutazione del coinvolgimento polmonare, gastrointestinale, renale, cardiaco, etc.
• Short Form 36 e Health Assessment Questionnaire and Disability Index (HAQ-DI)

Terapia

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La terapia della sclerosi sistemica è esclusivamente sintomatica.

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe è l’unico trattamento in grado di contrastare la progressione della malattia, migliorare significativamente la fibrosi e aumentare la sopravvivenza; tuttavia, è gravato da una mortalità elevata (10% circa). Per questo motivo, viene riservato ai casi di sclerosi sistemica diffusa rapidamente progressiva di recente insorgenza refrattari alla terapia farmacologica.

Prognosi

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Nella forma diffusa, il tasso di sopravvivenza a 10 anni è del 60-70%.
Sono fattori prognostici negativi soprattutto:

• Ritardo nella diagnosi
• Esordio in età avanzata
• Sesso maschile
• Etnia afroamericana
• Interstiziopatia polmonare
• Ipertensione polmonare
• Coinvolgimento miocardico sintomatico

Fibrosi polmonare e ipertensione polmonare sono le principali cause di morte.

Nella forma limitata, la sopravvivenza a 5 anni è > 90%.