Miopatie infiammatorie idiopatiche

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Introduzione

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Le miopatie infiammatorie idiopatiche rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie muscolari acquisite ad etiologia sconosciuta e patogenesi autoimmune caratterizzate da infiammazione cronica a carico della muscolatura scheletrica.

Rientrano nel gruppo delle miopatie infiammatorie idiopatiche:

• Polimiosite (PM)
• Dermatomiosite (DM), di cui esistono 4 varianti:
  • Dermatomiosite sine miosite (amiopatica)
  • Dermatomiosite sine dermatite
  • Dermatomiosite infantile
  • Dermatomiosite dell’adulto

Sono malattie rare, con un’incidenza di 5-10 casi ogni milione di abitanti/anno e una prevalenza di 4 casi ogni 100.000 abitanti.

Il sesso femminile è più colpito di quello maschile.

La polimiosite esordisce tipicamente nell’età adulta.
La dermatomiosite presenta due picchi d’incidenza: uno in età pediatrica e uno in età avanzata; nei pazienti over 50 può avere etiologia paraneoplastica.

Le miopatie infiammatorie idiopatiche si presentano spesso in associazione con altre malattie autoimmuni sistemiche, soprattutto con la sclerosi sistemica e con la connettivite mista (sindrome “overlap”).

Etiopatogenesi

L’etiologia delle miopatie infiammatorie idiopatiche è verosimilmente multifattoriale, dovuta a fattori genetici, immunologici e ambientali.

Esiste un’associazione tra alcuni antigeni HLA e miopatie infiammatorie idiopatiche, tra cui:

• DRB1*0301 (polimiosite)
• DRB1*07 (dermatomiosite)

Tra i fattori ambientali sono chiamati in causa:

• Virus: coxsackievirus, echovirus, retrovirus, virus influenzali, paramixovirus, HBV, EBV, etc. Per quanto riguarda i coxsackievirus, è stato proposto un meccanismo di mimetismo molecolare: esisterebbe un’omologia strutturale fra l’istidil-transfer RNA sintetasi, bersaglio degli autoanticorpi anti-Jo1, e l’RNA genomico del virus.
• Borrellia burgdorferi
• Toxoplasma gondii
• Farmaci (statine)
• Protesi chirurgiche di silicone o collagene
• Alcune esposizioni professionali, soprattutto a polvere di silice, monomeri di cloruro di vinile e altri solventi organici

La patogenesi delle miopatie infiammatorie idiopatiche è autoimmune e risultano coinvolte sia l’immunità umorale che quella cellulo-mediata.

Caratteristiche cliniche generali

L’esordio può essere acuto o subdolo. Nei bambini e nella sindrome da anti-sintetasi è più frequente l’esordio acuto di tipo febbrile.

Il quadro è caratterizzato da:

• Debolezza muscolare prossimale simmetrica e ingravescente nell’arco di settimane o mesi. In fase iniziale si manifesta con difficoltà nell’alzarsi dalla sedia e nel salire le scale, seguita dalla comparsa di andatura steppante, a gambe larghe, simil-atassica. Progressivamente vengono interessati il cingolo scapolo-omerale, la muscolatura prossimale degli arti superiori e i muscoli del collo, con difficoltà a sollevare le braccia (ad es. per pettinarsi) e il capo dal letto. La muscolatura distale può essere interessata nelle forme particolarmente severe (un coinvolgimento della muscolatura distale con coinvolgimento prossimale lieve o assente deve far prendere in considerazione una diagnosi diversa). Talvolta può essere coinvolta anche la muscolatura respiratoria, della masticazione, della deglutizione e della fonazione. La muscolatura oculare è sempre risparmiata. Nelle fasi avanzate è presente dolore o dolorabilità muscolare.
• Manifestazioni cutanee (vedere oltre: Dermatomiosite)
• Artralgie o artriti (soprattutto nella sindrome da anti-sintetasi)
• Interessamento polmonare (soprattutto nei soggetti con anticorpi anti-sintetasi e con dermatomiosite amiopatica): interstiziopatia con un quadro di polmonite interstiziale non-specifica (NSIP) o di organizing pneumonia (OP), talvolta come manifestazione d’esordio della malattia e spesso a rapida evoluzione. Possono essere presenti tosse non produttiva e dolore toracico. La spirometria mostra un quadro di tipo restrittivo e, nel 50% dei casi, una ridotta capacità di diffusione del monossido di carbonio. Il coinvolgimento polmonare rappresenta uno dei maggiori fattori di rischio per mortalità.
• Coinvolgimento cardiaco (generalmente asintomatico): disturbi del sistema di conduzione e aritmie (blocchi AV di I, II, III grado, blocchi di branca, tachiaritmie), miocardite subclinica, fino ad una cardiomiopatia vera e propria.
• Apparato gastroenterico: sono di frequente riscontro il reflusso gastroesofageo e la diarrea. La vasculite mesenterica può causare sanguinamento, fenomeni ischemici e infarto intestinale.
• Neoplasie: i soggetti over 50 con miopatia infiammatoria idiopatica, soprattutto dermatomiosite, hanno un rischio da 3 a 7 volte maggiore di neoplasia maligna rispetto alla popolazione generale. Le due condizioni vengono spesso diagnosticate in contemporanea o a distanza di poco l’una dall’altra. Il rischio di neoplasia è massimo entro tre anni dalla diagnosi di dermatomiosite. Le neoplasie più frequentemente riscontrate sono gli adenocarcinomi (mammella, ovaio, polmone, colon, stomaco, etc.).
  Sono particolarmente a rischio soggetti con anti-TIF1γ e anti-NXP2, coinvolgimento della muscolatura distale, faringea o diaframmatica, bassi valori di CK, eritema periungueale e vasculite leucocitoclastica.
  È probabile che alla base dello sviluppo della miopatia ci sia l’espressione da parte delle cellule tumorali di autoantigeni comuni con cellule muscolari in rigenerazione.
  Le forme associate a neoplasia possono avere esordio e decorso particolarmente rapido e tendono a migliorare dopo la rimozione del tumore.

Diagnosi

La diagnosi si basa principalmente su:

• Esami di laboratorio: enzimi di derivazione muscolare e sierologia
• Elettromiografia
• Biopsia muscolare (soprattutto nella polimiosite)

In diagnosi differenziale rientrano soprattutto:

• Miopatie a patogenesi non autoimmune:
  • Distrofia muscolare
  • Miopatie congenite
  • Miopatie mitocondriali
  • Miopatie metaboliche
  • Miosite a corpi inclusi
• Lupus eritematoso cutaneo e sistemico
• Psoriasi
• Malattia mista del connettivo

Gli enzimi di derivazione muscolare risultano aumentati:

• Creatin-chinasi (CK) (che può essere aumentata anche di 40-50 volte; è spesso normale nei soggetti con dermatomiosite associata a neoplasia)
• Aldolasi
• ALT e AST (con γGT nella norma, dd con patologie epatiche)
• LDH
• Mioglobina

Gli indici di flogosi risultano aumentati solo nel 20% dei casi e non sono utili per la diagnosi.

Autoanticorpi sono rilevabili in oltre il 60-80% dei soggetti affetti.

Gli autoanticorpi correlati alle miopatie infiammatorie idiopatiche vengono distinti in due categorie:

• Anticorpi miosite-specifici (Myositis-Specific Autoantibodies, MSA):
  • Anti-tRNA sintetasi: gruppo di 8 autoanticorpi diretti contro enzimi del complesso RNA-sintetasi. Si associano sia a polimiosite che dermatomiosite ed identificano un sottogruppo di pazienti affetto dalla cosiddetta “sindrome da anti-sintetasi” (vedi oltre). Sono:  
    • anti-Jo1 (20-30% dei pazienti con miopatia infiammatoria idiopatica)
    • anti-PL7
    • anti-PL12  
    • anti-KS
    • anti-OJ
    • anti-EJ
    • anti-Zo
    • anti-Ha
  • Anticorpi specifici per la dermatomiosite:
    • anti-Mi2 (20% dei soggetti con dermatomiosite) rivolti contro la DNA elicasi. Sono molto specifici per dermatomiosite e associati a lesioni cutanee importanti ma prognosi favorevole e buona risposta al trattamento.
    • anti-MDA5 (Melanoma Differentiaton-Associated gene 5) o anti-CADM140 o anti-p140: associati a dermatomiosite (soprattutto amiopatica) con importante interessamento polmonare e lesioni cutanee severe.
    • anti-SAE o anti-SUMO1 (Small ubiquitin-like modifier-activating enzyme o Small Ubiquitin-Like Modifier 1) (8% dei soggetti con dermatomiosite)
    • anti-TIF1γ (Trascriptional Intermediary Factor 1-γ) o anti-p155/140 soprattutto nella dermatomiosite infantile e nelle forme dell’adulto associate a neoplasia
    • anti-NXP2 (Nuclear Matrix Protein 2): soprattutto nella dermatomiosite infantile
  • Anticorpi associati a miopatia necrotizzante:
    • anti-SRP (Signal Recognition Particle): associati a miopatia necrotizzante acuta, severa, resistente alla terapia e con prognosi sfavorevole. La biopsia mostra necrosi estesa e scarso infiltrato infiammatorio.
    • anti-HMG CoA reduttasi (o anti-200/100): soprattutto nella miopatia necrotizzante associata a statine (oltre il 90% dei soggetti di età > 50 anni con miopatia necrotizzante e precedente terapia con statine presenta anti-HMG CoA reduttasi)

• Anticorpi miosite-associati (Myositis-Associated Autoantibodies, MAA), presenti di solito nelle forme overlap:
  • anti-Ro/SSA
  • anti-DNAPK (Ku/DNA-dependent Protein Kinase)
  • anti-PM/Scl (polimiosite/sclerosi sistemica)
  • anti-U3RNP (fibrillarina)

Nel sospetto di miopatia infiammatoria idiopatica, l’elettromiografia è un esame sensibile ma poco specifico.

L’aspetto tipico (“miopatico”) è caratterizzato da potenziali di fibrillazione inserzionali a riposo e potenziali di unità motoria polifasici di breve durata e ampiezza ridotta nello stato di contrazione.

La metodica può essere di aiuto per guidare la sede della biopsia.

La RM muscolare è sensibile e non invasiva, ma poco specifica e costosa.
Consente di rilevare la presenza di:

• Edema: indicativo di infiammazione. Può essere riscontrato anche in altre condizioni (traumi, forme infettive, terapia radiante, denervazione subacuta, sindromi compartimentali, rabdomiolisi, crisi associate all’anemia falciforme, miopatie distrofiche in fase acuta, etc.)
• Sostituzione adiposa, fibrosi e calcificazioni: indicativi di danno di lunga durata. L’infiltrazione adiposa può essere osservata anche in presenza di denervazione cronica, nell’immobilizzazione cronica dell’arto o di uso di corticosteroidi e può inoltre essere presente in fasi tardive di traumi muscolari o tendinei.
• Atrofia (nelle fasi avanzate)

Può essere di aiuto per guidare la sede della biopsia e per monitorare la risposta alla terapia.

La biopsia viene generalmente effettuata sul deltoide o sul bicipite (guidata dalla RM o dall’EMG) e sulle lesioni cutanee:

• Polimiosite: l’elemento microscopico caratteristico (ma non patognomonico) è la presenza di infiltrato infiammatorio a carico del tessuto muscolare, a distribuzione endomisiale, costituito soprattutto da linfociti T CD8+ e macrofagi che invadono e distruggono la fibra muscolare
• Dermatomiosite: infiltrato infiammatorio a distribuzione prevalentemente perivascolare composto da linfociti T CD4+, macrofagi e cellule dendritiche. Ne conseguono microangiopatia e danno ischemico, con conseguente necrosi delle fibre muscolari. L’atofia perifascicolare è patognomonica della dermatomiosite. Tali lesioni sono presenti sia a livello cutaneo che muscolare.

Devono essere indagati:

• Coinvolgimento polmonare (HRTC, spirometria)
• Coinvolgimento cardiaco
• Interessamento articolare
• Coinvolgimento gastroenterico
• Malattia neoplastica: in tutti i pazienti adulti con diagnosi confermata di miopatia infiammatoria idiopatica (soprattutto dermatomiosite) deve essere esclusa la presenza di neoplasie (TC toraco-lombare, colonscopia, mammografia, ecografia ovarica, markers tumorali)
• etc.

Il pattern capillaroscopico è quello tipico delle connettiviti (detto “pattern simil-sclerodermico”), caratterizzato da sovvertimento architettonico della rete microvasale, fenomeni trombo-emorragici, capillari irregolari, dilatati e tortuosi, ridotta densità capillare e angiogenesi.

Criteri diagnostici

Terapia e prognosi

La terapia si basa principalmente su corticosteroidi ad alte dosi (prednisone 1 mg/kg/die). Il miglioramento può richiedere da 1 a 4 settimane. È importante tenere conto del fatto che i corticosteroidi riducono i livelli circolanti di CK.

Nei casi più gravi vengono associati immunosoppressori:

• Azatioprina
• Metotrexato
• Micofenolato
• Ciclosporina
• Ciclofosfamide (soprattutto in presenza di impegno polmonare)

Nei casi refrattari possono essere utili i boli di immunoglobuline ev o, raramente, la plasmaferesi.

Negli ultimi anni hanno mostrato risultati incoraggianti il rituximab (soprattutto nei soggetti con interstiziopatia polmonare, inclusi quelli con sindrome da antisintetasi) e i Jak Inibitori (tofacitinib).

Il decorso delle miopatie infiammatorie idiopatiche è cronico.

Sono fattori prognostici negativi:

• Età avanzata alla diagnosi
• Interstiziopatia polmonare
• Coinvolgimento cardiaco
• Forme paraneoplastiche
• Miopatia necrotizzante

I pazienti affetti devono sottoporsi regolarmente a follow-up.

Polimiosite

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La polimiosite è una malattia dell’adulto (> 18 anni) ed è più frequente nel sesso femminile.

Il tessuto muscolare scheletrico risulta infiltrato da una popolazione oligoclonale di linfociti T CD8+ citotossici e le fibre muscolari esprimono molecole MHC di classe I (normalmente assenti), che consentono la presentazione di peptidi di derivazione intracellulare ai linfociti T. Nell’infiltrato infiammatorio sono presenti anche APC, assenti nei muscoli sani.

Il quadro clinico, ad esordio insidioso, è caratterizzato da:

• Debolezza muscolare prossimale simmetrica e ingravescente nell’arco di settimane o mesi. In fase iniziale si manifesta con difficoltà nell’alzarsi dalla sedia e nel salire le scale, seguita dalla comparsa di andatura steppante, a gambe larghe, simil-atassica. Progressivamente vengono interessati il cingolo scapolo-omerale, la muscolatura prossimale degli arti superiori e i muscoli del collo, con difficoltà a sollevare le braccia (ad es. per pettinarsi) e il capo dal letto. La muscolatura distale può essere interessata nelle forme particolarmente severe (un coinvolgimento della muscolatura distale con coinvolgimento prossimale lieve o assente deve far prendere in considerazione una diagnosi diversa). Talvolta può essere coinvolta anche la muscolatura respiratoria, della masticazione, della deglutizione e della fonazione. La muscolatura oculare è sempre risparmiata. Nelle fasi avanzate è presente dolore o dolorabilità muscolare.
• Interessamento polmonare (vedere sopra)
• Coinvolgimento cardiaco (vedere sopra)

Dermatomiosite

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Esistono 4 varianti di dermatomiosite:

• Dermatomiosite sine miosite (amiopatica): lesioni cutanee tipiche, confermate dalla biopsia cutanea, in assenza di debolezza muscolare clinicamente evidente (enzimi muscolari ed elettromiografia possono essere normali o alterati). Il 20% circa di questi pazienti sviluppa impegno muscolare a 5 anni dalla diagnosi.
• Dermatomiosite sine dermatite (assenza di lesioni cutanee ma biopsia tipica)
• Dermatomiosite infantile (con un picco tra i 5 e i 12 anni)
• Dermatomiosite dell’adulto (con picco tra i 50 e i 60 anni)

La dermatomiosite è più frequente nel sesso femminile.

Sembra che un’esposizione intensa alle radiazioni UV costituisca un fattore di rischio (come sembra suggerire la prevalenza della malattia che cresce con la diminuzione della latitudine).

Studi d’espressione genica hanno dimostrato una marcata “impronta dell’IFN-1” sui muscoli (più che nel sangue periferico).

Nell’infiltrato muscolare della dermatomiosite prevalgono i linfociti T CD4+, localizzati prevalentemente a livello perivascolare o nei setti che separano i fascicoli muscolari.

Nei pazienti over 60, la dermatomiosite può avere origine paraneoplastica.

Il quadro clinico, ad esordio insidioso, è caratterizzato da:

• Debolezza muscolare prossimale simmetrica e ingravescente nell’arco di settimane o mesi. In fase iniziale si manifesta con difficoltà nell’alzarsi dalla sedia e nel salire le scale, seguita dalla comparsa di andatura steppante, a gambe larghe, simil-atassica. Progressivamente vengono interessati il cingolo scapolo-omerale, la muscolatura prossimale degli arti superiori e i muscoli del collo, con difficoltà a sollevare le braccia (ad es. per pettinarsi) e il capo dal letto. La muscolatura distale può essere interessata nelle forme particolarmente severe (un coinvolgimento della muscolatura distale con coinvolgimento prossimale lieve o assente deve far prendere in considerazione una diagnosi diversa). Talvolta può essere coinvolta anche la muscolatura respiratoria, della masticazione, della deglutizione e della fonazione. La muscolatura oculare è sempre risparmiata. Nelle fasi avanzate è presente dolore o dolorabilità muscolare.
• Manifestazioni cutanee: possono precedere (30% dei casi), accompagnare (60%) o seguire (10%) la miopatia.
  • Lesioni eritematose desquamanti (segno di Gottron) o papulo-placche desquamanti (placche di Gottron) localizzate sulla superficie estensoria delle articolazioni metacarpo-falangee e interfalangee prossimali e distali ma anche a livello dal dorso delle mani, dei gomiti, delle ginocchia e dei malleoli mediali. Sono patognomoniche e presenti nel 60-70% dei pazienti.
  • Rash eliotropo, dal nome del fiore Heliotropium (25%): eritema di colore lilla o rosa-violaceo, localizzato in regione orbitaria e periorbitaria, spesso associato a edema palpebrale.
  • Eritema diffuso (40% dei casi) localizzato alle aree fotoesposte (volto, la parte superiore del tronco e la faccia estensoria di gomiti e ginocchia) che peggiora tipicamente dopo esposizione al sole. Al volto, si differenzia dall’eritema a farfalla del lupus eritematoso sistemico perché coinvolge anche le pieghe naso-geniene.
  • Fotosensibilità
  • Poikiloderma: atrofia, depigmentazione, teleangectasie cutanee ed eritema maculare o papuloso che interessano la porzione superiore del petto (“segno a V”) e/o le spalle (“segno dello scialle”) o le cosce (segno di Holster).
  • Teleangectasie periungheali, ipertrofia cuticolare, emorragie, eritema ed edema periungueali
  • Lesioni ipercheratosiche, fissurative e ragadiformi dei polpastrelli (“mano da meccanico”), soprattutto nei soggetti con sindrome da antisintetasi
  • Lesioni della mucosa orale: eritema, vescicole, ulcere, leucocheratosi e teleangectasie localizzate alle gengive.
  • Fenomeno di Raynaud, livedo reticularis, ulcere cutanee (raramente)
  • Calcificazioni sottocutanee: localizzate ai gomiti, alle ginocchia, alle superfici flessorie delle dita e dei glutei. Possono essere molto estese e sono particolarmente gravi e invalidanti nella forma infantile perché coinvolgono spesso anche tendini e fasce muscolari.
  • Alopecia non cicatriziale (soprattutto nei soggetti con anti-MDA5)
• Interessamento polmonare (vedere sopra)
• Coinvolgimento cardiaco (vedere sopra)
• Neoplasie: i soggetti over 50 hanno un rischio da 3 a 7 volte maggiore di neoplasia maligna rispetto alla popolazione generale. Le due condizioni vengono spesso diagnosticate in contemporanea o a distanza di poco l’una dall’altra. Il rischio di neoplasia è massimo entro tre anni dalla diagnosi. Le neoplasie più frequentemente riscontrate sono gli adenocarcinomi (mammella, ovaio, polmone, colon, stomaco, etc.).
  Sono particolarmente a rischio soggetti con anti-TIF1γ e anti-NXP2, coinvolgimento della muscolatura distale, faringea o diaframmatica, bassi valori di CK, eritema periungueale e vasculite leucocitoclastica.
  È probabile che alla base dello sviluppo della miopatia ci sia l’espressione da parte delle cellule tumorali di autoantigeni comuni con cellule muscolari in rigenerazione.
  Le forme associate a neoplasia possono avere esordio e decorso particolarmente rapido e tendono a migliorare dopo la rimozione del tumore.