Miastenia gravis

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Introduzione

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La miastenia gravis è una malattia neuromuscolare acquisita cronica ad etiologia sconosciuta e patogenesi autoimmune anticorpo-mediatasinoviali caratterizzata da esauribilità della muscolatura volontaria tipicamente fluttuante, accentuata dallo sforzo e con tendenza al recupero dopo un periodo di riposo.

Epidemiologia

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La miastenia gravis è la più frequente patologia della giunzione neuromuscolare ma è comunque una malattia rara.

Colpisce tutte le etnie ed è diffusa in tutto il mondo.

La malattia può insorgere a qualsiasi età, con due picchi: uno in giovane età (25-35 anni) e uno nell’età avanzata (55-65 anni).
In base all’età d’esordio, è possibile distinguere:

• Miastenia infantile (1-15 anni): rara in Occidente, molto frequente in Estremo Oriente, dove costituisce il 40-50% di tutti i casi di miastenia gravis
• Miastenia ad esordio precoce (sotto i 50 anni)
• Miastenia ad esordio tardivo (50-65 anni)
• Miastenia ad esordio ultra-tardivo (sopra i 65 anni)

Nei casi ad insorgenza giovanile è descritta una maggior frequenza nel sesso femminile (rapporto F:M da 2:1 a 5:1 e l’esordio tende a verificarsi comunque prima nel sesso femminile, con una media di 30 anni, contro una media di 45 anni nel sesso maschile), mentre quelli ad esordio tardivo e ultra-tardivo sono più frequenti nel sesso maschile.

In Italia, la prevalenza della miastenia gravis è di circa 8-15 casi ogni 100.000 abitanti e negli ultimi anni si è assistito ad un aumento dell’incidenza, dovuto probabilmente al miglioramento delle tecniche diagnostiche.

Etiopatogenesi della miastenia gravis

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L’etiologia della miastenia gravis è sconosciuta, probabilmente multifattoriale, dovuta sia a predisposizione genetica che a disregolazione immunitaria.

È documentata una modesta associazione con gli antigeni HLA B8 e DRw3, soprattutto nelle donne giovani, mentre altri HLA risultano protettivi.

Nei soggetti affetti e nei familiari è descritta una maggiore frequenza di altre patologie autoimmuni, soprattutto tiroidite autoimmune (presente nel 10% dei soggetti con miastenia gravis), ma anche artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, malattia mista del connettivo, polimiosite, anemia perniciosa e malattie infiammatorie croniche intestinali (morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa).

Schematic of the neuromuscular junction and representative signaling molecules involved in nicotinic acetylcholine receptor (AChR) clustering by muscle-specific receptor tyrosine kinase (MuSK) phosphorylation, and/or by gene expression. Agrin binds to lipoprotein receptor-related protein 4 (Lrp4) to phosphorylate MuSK (Section 3). Connective tissue growth factor (Ctgf) also binds to Lrp4 to enhance MuSK phosphorylation (Section 3). Wnt modulates MuSK phosphorylation by associating with either Frizzled (not shown) or Lrp4, or both (Section 5). Rspo2 binds to Lgr5 to enhance MuSK phosphorylation (Section 5). Fibroblast growth factor 18 (Fgf18) binds to Fgfrs (Section 6), and neuregulin-1 (Nrg1) binds to ErbBs (Section 7), to enhance MuSK phosphorylation and induce expression of neuromuscular junction (NMJ)-specific genes.

Copyright © 2021 Ohkawara et al. “Secreted Signaling Molecules at the Neuromuscular Junction in Physiology and Pathology” International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0

La miastenia gravis è una malattia anticorpo-mediata. Sono descritti due tipi principali di autoanticorpi:

• Anti-AChR (85-90% dei soggetti affetti da forma generalizzata e 40-60% di quelli con forma oculare): IgG1 e IgG3 rivolte contro la subunità α1 del recettore nicotinico dell’acetilcolina localizzato sulla porzione post-sinaptica della placca neuromuscolare.
• Anti-MuSK (5-15% dei soggetti, soprattutto di sesso femminile): IgG4 rivolte contro una tirosin-chinasi muscolo-specifica (chiamata muscle specific kinase) localizzata nel sarcolemma in prossimità del recettore dell’acetilcolina che svolge una funzione fondamentale nella stabilizzazione della membrana postsinaptica e del recettore dell’acetilcolina. Questi autoanticorpi non fissano il complemento, ma interferiscono con il trasporto e il raggruppamento dei recettori dell’acetilcolina.

Questi autoanticorpi svolgono un ruolo patogenetico diretto: l’infusione nell’animale da esperimento di siero proveniente da individui affetti provoca la comparsa della malattia e approcci terapeutici che rimuovono gli anticorpi circolanti (es. plasmaferesi) sono associati ad un miglioramento del quadro.

Gli anti-AChR interferiscono con i siti di legame del recettore e ne inducono aggregazione, internalizzazione e degradazione e provocano lisi complemento-mediata delle membrane postsinaptiche, che presentano quindi:

• Alterazioni nella morfologia, con distorsione della membrana, appiattimento o scomparsa della normale plicatura giunzionale e allargamento dello spazio sinaptico
• Riduzione della concentrazione dei recettori per l’acetilcolina

Gli anti-MuSK non fissano il complemento, ma sembrano interferire con il trasporto e il raggruppamento dei recettori dell’acetilcolina all’interno del sarcolemma.

La produzione di questi anticorpi richiede anche linfociti T autoreattivi: nello sviluppo della miastenia gravis sono implicati, quindi, sia i linfociti B che i linfociti T.

Sono stati descritti anche altri autoanticorpi, il cui ruolo patogenetico non è chiaro:

• LRP4 (low density lipoprotein receptor receptor related protein 4): 1-5% circa dei pazienti, soprattutto giovani e di sesso maschile, con miastenia oculare o miastenia generalizzata lieve. Fanno eccezione i casi di doppia positività (AChR/LRP4 o MuSK/LRP4), in cui le manifestazioni sono più severe. Gli anti-LRP4 sono principalmente IgG1 e IgG2 in grado di attivare il complemento. Il 35% dei soggetti con anti-LRP4 presenta iperplasia timica. Gli anti-LRP4 non sono specifici della miastenia gravis e possono essere riscontrati anche in altre malattie autoimmuni.
• Agrina (proteoglicano della matrice extracellulare essenziale per la formazione e il mantenimento della giunzione neuromuscolare)
• Anticorpi anti-muscolo striato: anticorpi diretti contro elementi contrattili del muscolo striato. Sono più frequenti nell’età avanzata e si associano spesso a forme severe, con frequenti crisi miasteniche. Sono presenti nell’85% circa dei soggetti con timoma, anche senza manifestazioni miasteniche. Non sono patogenetici. Nella maggior parte dei casi si associano ad anti-AChR, motivo per cui hanno limitato utilizzo diagnostico, mentre hanno elevato valore predittivo positivo per la presenza di timoma nel soggetto giovane. Molto raramente possono essere riscontrati in altre patologie autoimmuni e nel carcinoma polmonare. Sono rivolti principalmente contro:
  • Titina (proteina filamentosa coinvolta nella regolazione e nel mantenimento della tensione del muscolo striato)
  • Recettori rianodinici (canali di rilascio del calcio del muscolo scheletrico)

Il 10-15% dei soggetti con forma generalizzata e il 40-60% di quelli con forma oculare non presenta autoanticorpi identificabili con le attuali metodiche (miastenia sieronegativa).

Miastenia e anomalie timiche

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Nei soggetti con miastenia gravis sono frequenti processi patologici a carico del timo, direttamente correlati con l’insorgenza della malattia (probabilmente alterando la normale funzione timica e favorendo la produzione di autoanticorpi).

Possono essere presenti:

• Iperplasia timica (chiamata anche iperplasia linfocitaria follicolare): presente nel 40-70% dei soggetti con miastenia gravis, soprattutto con anti-AChR, forma generalizzata, età inferiore ai 40 anni e sesso femminile. Si associa spesso anche ad altre patologie autoimmuni (soprattutto tiroidite autoimmune). È caratterizzata dalla comparsa – prevalentemente nella midollare timica – di linfociti B (normalmente assenti nel timo) organizzati in ampi follicoli linfatici con centri germinativi. I centri germinativi sono formati da istiociti circondati da linfociti T, linfociti B e plasmacellule.
• Timoma: il 10% dei soggetti miastenici di etnia caucasica (soprattutto di età avanzata e sesso maschile) presenta un timoma e, viceversa, il 35% dei soggetti con timoma sviluppa miastenia gravis. La presenza di timoma si associa alla positività di anticorpi anti-titina e anti-rianodina o, meno frequentemente, anti-AChR.

È probabile che l’antigene responsabile della produzione di autoanticorpi sia un costituente del timo: nel timo sono infatti presenti, ad esempio, cellule “mioidi” che esprimono AChR.

Le anomalie timiche sono in genere assenti nei soggetti con anti-MuSK.

Quadro clinico

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L’esordio della miastenia gravis è generalmente subdolo.

Le manifestazioni cliniche della malattia possono essere scatenate o peggiorate da:

• Infezioni
• Stress psicofisici
• Traumi
• Interventi chirurgici
• Fase premestruale
• Gravidanza
• Parto
• Distiroidismi
• Assunzione di farmaci, soprattutto:
  • D-Penicillamina (antinfiammatorio e chelante del rame utilizzato nel trattamento dell’artrite reumatoide e nella malattia di Wilson)
  • Clorochina
  • Interferon-alfa
  • Inibitori del checkpoint immunitario (pembrolizumab, novolumab, ipilimumb): la miastenia secondaria a trattamento con inibitori del checkpoint immunitario è spesso molto grave e presenta mortalità elevata (20-40%)

L’elemento centrale della miastenia gravis è la progressiva debolezza e faticabilità della muscolatura volontaria che peggiora con la ripetitività dei movimenti (fenomeno definito esauribilità muscolare), con lo sforzo e nell’arco della giornata. L’esauribilità muscolare, con andamento quindi tipicamente fluttuante nell’arco della giornata e in giorni differenti, presenta recupero parziale o totale dopo un periodo di riposo.

Tutti i distretti muscolari possono essere interessati e le manifestazioni cliniche sono variabili da paziente a paziente.

I distretti più colpiti sono:

• Muscolatura estrinseca oculare e elevatore della palpebra superiore, con diplopia e ptosi, presenti nella quasi totalità dei pazienti, nel 40-60% dei casi all’esordio. Può essere presente anche strabismo. La ptosi palpebrale è generalmente unilaterale o bilaterale asimmetrica. Per compensare la ptosi, il paziente tende a contrarre la muscolatura frontale (con conseguente espressione “preoccupata” o “sorpresa”) e a iperestendere il capo (se non è presente ipostenia dei muscoli del collo). Leggere, guardare la televisione e guidare peggiorano o scatenano la diplopia. la diplopia non configura generalmente deficit dei singoli nervi oculomotori.
• Muscolo orbicolare delle palpebre: chiusura debole delle palpebre (può rendersi evidente, ad esempio, quando entra acqua nell’occhio durante il bagno) e difficoltà nella chiusura forzata degli occhi
• Muscolatura mimica: mimica ridotta, ptosi degli angoli della bocca, difficoltà a sorridere (con sorriso simile ad un ghigno), difficoltà a gonfiare le guance
• Muscolatura bulbare, con ripercussioni a carico di:
  • Masticazione: ipostenia del massetere con mascella cadente e faticabilità alla masticazione di cibi fibrosi e duri che richiedono uno sforzo masticatorio prolungato
  • Deglutizione: disfagia (soprattutto per i liquidi), possibile passaggio di liquidi nel naso durante la deglutizione per debolezza dei muscoli del palato, frequente inalazione di cibo nelle vie aeree
  • Fonazione: raucedine, rinolalia (alterazione del timbro della voce che acquista carattere nasale, soprattutto dopo l’eloquio prolungato), disfonia, ipostenia della muscolatura linguale
  • Articolazione della parola: disartria nell’eloquio protratto
• Muscolatura del collo, con difficoltà nel mantenere il capo eretto
• Muscolatura prossimale degli arti: faticabilità nel pettinarsi, nel truccarsi, nel radersi, nel mantenere oggetti sollevati in alto, nel salire le scale (l’interessamento delle estremità degli arti è molto raro)
• Muscoli respiratori, con dispnea, ortopnea, tachipnea fino all’insufficienza respiratoria acuta (crisi miastenica, vedere oltre); la riduzione dell’intensità del riflesso della tosse aumenta il rischio di polmonite ab ingestis.

Nel 10-20% dei caucasici, la malattia resta confinata ai muscoli oculari (miastenia oculare); negli altri casi la malattia si estende progressivamente ad altri distretti, generalmente nel corso dei primi 2-3 anni dalla diagnosi. La forma oculare è molto più frequente in Estremo Oriente, con percentuali che raggiungono il 60%. La probabilità che la miastenia divenga generalizzata si riduce nel tempo: se la malattia è rimasta localizzata per tutta la durata del primo anno di malattia, il rischio di estensione è del 20% e scende al 10% alla fine del secondo anno. Nei maschi, la progressione tende ad essere più rapida che nelle femmine.

La severità del quadro è molto variabile, da forme lievi a forme gravi che richiedono la ventilazione meccanica. Nella maggior parte dei casi, il picco di severità viene raggiunto nel primo o secondo anno dall’esordio.

Il 40-80% degli affetti riferisce fatica generalizzata, anche severa, con impatto significativo sullo svolgimento delle normali attività quotidiane e sulla qualità della vita.

Nei soggetti con anti-MuSK, il quadro clinico tende ad essere più severo, con malattia generalizzata e frequenti manifestazioni bulbari.

Il soggetto con malattia di lunga durata può presentare la cosiddetta facies miastenica, con abbassamento degli angoli della bocca, mandibola cadente e appiattimento delle pieghe naso-labiali e fronto-nasali (aspetto “depresso”).

L’insufficienza respiratoria da deficit contrattile della muscolatura intercostale e diaframmatica costituisce la cosiddetta crisi miastenica, che si verifica nel 15-20% dei pazienti (soprattutto quelli con anti-MuSK), spesso nei primi 8-12 mesi di malattia, molto raramente come sintomo d’esordio. La crisi miastenica è generalmente associata o preceduta da un importante deficit della muscolatura bulbare e può essere scatenata da infezioni respiratorie, interventi chirurgici (plasmaferesi o Ig ev prima dell’intervento riducono il rischio di crisi miastenica), traumi, utilizzo di farmaci controindicati o brusche variazioni del dosaggio della terapia steroidea.

Diagnosi

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La diagnosi è spesso difficile.

La malattia deve essere sospettata in tutti i soggetti con aumentata esauribilità muscolare ad andamento fluttuante, che peggiora con l’affaticamento e migliora con il riposo.

Elementi cardine della diagnosi di miastenia gravis sono:

• Anamnesi e esame obiettivo
• Sierologia
• Indagini elettrofisiologiche

La presenza di sintomi tipici e di anticorpi specifici è sufficiente a porre la diagnosi.
Viceversa, una sierologia negativa non esclude la diagnosi.

La diagnosi differenziale è ampia:

• Altre patologie della giunzione neuromuscolare:
  • Sindromi miasteniche congenite
  • Sindrome di Lambert-Eaton
• Distrofia oculofaringea
• Miopatie mitocondriali
• Polimiosite
• Miosite da corpi inclusi
• Poliradicoloneuropatie
• Malattia del motoneurone
• Sclerosi multipla
• Botulismo
• Oftalmoplegia da ipertiroidismo
• Paralisi dei nervi cranici
• Sindrome di Horner
• Sindrome di Guillain Barré
• Lesioni tronco-encefaliche traumatiche, vascolari, neoplastiche, tossiche, etc.
• Intossicazione da organofosfati
• etc.

Con diagnosi confermata di miastenia gravis devono essere indagate la regione mediastinica per la presenza di anomalie timiche e la funzionalità tiroidea.

Esame obiettivo

• Esame della muscolatura oculare estrinseca invitando il paziente a:
  • Mantenere lo sguardo di estrema lateralità per 60 secondi per valutare la comparsa di diplopia
  • Mantenere lo sguardo verso l’alto o ammiccare ripetutamente per 60 secondi per valutare la comparsa o il peggioramento della ptosi palpebrale
  • Mantenere lo sguardo verso l’alto per 60 secondi per valutare la comparsa o il peggioramento della diplopia (segno di Simpson)
• Esame della muscolatura ponto-bulbare: valutazione della capacità di masticare un cibo solido, di deglutire mezza tazza d’acqua senza segni di disfagia e di contare ad alta voce da 1 a 50 senza segni di disfonia
• Esame della muscolatura prossimale degli arti invitando il paziente a:
  • Mantenere gli arti superiori abdotti per 60 secondi per osservare l’eventuale comparsa di ipostenia
  • Mantenere gli arti inferiori sollevati in posizione di Mingazzini II per 6 secondi per osservare l’eventuale comparsa di ipostenia
• Esame della muscolatura respiratoria: valutazione del conteggio espiratorio massimo (inspirazione profonda seguita da espirazione in cui il paziente deve contare ad alta voce; un conteggio inferiore a 20 è indicativo di insufficienza dei muscoli respiratori) o, in maniera nettamente più accurata, con spirometria

L’elevazione passiva della palpebra ptosica o con ptosi più pronunciata provoca ptosi o un suo peggioramento nell’occhio controlaterale.

Dopo la chiusura prolungata degli occhi, il paziente non riesce a mantenere gli occhi chiusi e li socchiude involontariamente (come se stesse “spiando”, da cui il nome “peek sign”).

Il mantenimento prolungato dello sguardo verso il basso provoca un rapido ritorno dell’occhio alla sua posizione iniziale e un anomalo movimento verso l’alto della palpebra superiore (segno di Cogan).

La diplopia può essere verticale, orizzontale, obliqua e/o torsionale.
Le pupille sono normali.

I riflessi tendinei profondi sono normali (talvolta vivaci su muscoli clinicamente deboli).
La sensibilità è nella norma.
Il dolore è assente.

Molto raramente, in forme non trattate di lunga durata, può essere presente atrofia muscolare (soprattutto nei soggetti con anti-MuSK).

La lingua può presentare un solco centrale longitudinale e due laterali (a “tridente”).

Sierologia

• Anti-AChR: diagnostici, presenti nell’85-90% dei soggetti con forma generalizzata e nel 40-60% di quelli con forma oculare. Il titolo non correla con l’attività di malattia e può rimanere elevato anche nelle fasi di remissione clinica. In base al meccanismo d’azione, gli anti-AChR possono essere definiti “leganti”, “modulanti” o “bloccanti”: gli anticorpi più frequenti sono quelli leganti, ricercati mediante metodo radioimmunologico (RIA). Nel caso questi risultassero negativi, nel forte sospetto clinico di miastenia gravis, è possibile ricercare gli anticorpi modulanti (10% dei casi, soprattutto nei soggetti con timoma) e bloccanti (meno dell’1%) mediante citometria a flusso.
  I falsi positivi sono estremamente rari, dovuti alla presenza di altre malattie autoimmuni (epatite autoimmune, lupus eritematoso, etc.; i parenti di pazienti miastenici possono, talvolta, presentare anti-AChR anche in assenza di manifestazioni cliniche).
• Anti-MuSK: diagnostici, presenti nel 5-15% dei soggetti (soprattutto con forme gravi), ricercati mediante metodo radioimmunologico (RIA)
• Aumento di proteina C reattiva e/o VES

Anti-AChR e anti-MuSK si escludono a vicenda.

Il 10-15% dei soggetti con forma generalizzata e il 40-60% di quelli con forma oculare non presenta autoanticorpi identificabili con le attuali metodiche (miastenia sieronegativa). In questi casi, dal momento che la concentrazione degli anticorpi tende a modificarsi nel tempo, è consigliabile ripetere il test. In alcuni casi è possibile effettuare la ricerca di anticorpi anti-LRP4. Gli altri autoanticorpi non vengono ricercarti di routine per la diagnosi di miastenia gravis.

Indagini elettrofisiologiche

Nb. Questi test andrebbero eseguiti da specialisti neurofisiologici esperti di miastenia, per ridurre il numero di falsi negativi.

• Stimolazione nervosa ripetitiva (SNR): il test consiste nella stimolazione ripetitiva sovramassimale a bassa frequenza (2-5 Hz) di un nervo motorio e nella registrazione del potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) mediante elettrodi di superficie. Il CMAP rappresenta la somma dei potenziali d’azione delle singole fibre muscolari. La SNR a bassa frequenza equivale ad una contrazione muscolare sostenuta: una riduzione del CMAP superiore al 20% a partire dal quarto stimolo è considerata significativa.
  La SNR consente la diagnosi differenziale con altre patologie della placca neuromuscolare.
  Sono frequenti falsi negativi: l’esame rileva anomalie solo nel 50-80% dei pazienti con miastenia generalizzata e nel 40-60% di quelli con forma oculare. Un esame negativo, quindi, non esclude la diagnosi di miastenia. 60 secondi di esercizio muscolare prima del test ne migliorano la sensibilità.
  L’assunzione di anticolinesterasici normalizza il test.

• Elettromiografia a singola fibra (SF-EMG): consiste nel valutare l’attivazione di singole fibre muscolari della stessa unità motoria. Anche in condizioni fisiologiche, esiste un intervallo temporale di scarica dei potenziali d’azione di fibre muscolari innervate dallo stesso assone, chiamato jitter: un aumento nella variabilità di questo intervallo (incrementi del jitter) è indicativo di anomalie nella trasmissione neuromuscolare.
  L’esame è molto più sensibile rispetto alla SNR (è possibile documentare anomalie nel 95% dei pazienti con miastenia, anche con forma oculare), ma più complesso e richiede la stretta collaborazione del paziente. Nei soggetti con miastenia oculare, l’esame risulta positivo anche in altri distretti, senza che questo reperto correli con la probabilità o meno di una successiva generalizzazione della miastenia. Il test può rilevare anomalie in parenti di primo grado di soggetti miastenici anche senza manifestazioni cliniche. Un jitter normale in un muscolo clinicamente debole esclude la diagnosi di miastenia gravis.
  L’esame non è specifico per la miastenia gravis e sono possibili falsi positivi per altre patologie della trasmissione neuromuscolare.

Altri esami

Eventuali test di supporto alla diagnosi comprendono:

• Ice Pack Test: in presenza di ptosi palpebrale, l’applicazione di  ghiaccio per 3 minuti porta ad un sensibile miglioramento della ptosi nella maggior parte dei pazienti (il freddo inibisce l’attività dell’acetilcolinesterasi). Il test può risultare positivo anche in altri disordini della trasmissione neuromuscolare.

• Studio dei movimenti saccadici: ipometria dei movimenti saccadici ampi e ipermetria dei movimenti saccadici fini (aumento della dimensione degli impulsi nel tentativo di sopperire alla debolezza muscolare)

• Test al cloridrato di edrofonio (non più utilizzato)

• Terapia ex adiuvantibus: nel sospetto di miastenia, è possibile iniziare la terapia con inibitori dell’acetilcolinesterasi per valutare la risposta clinica

Studio del timo

In tutti i pazienti con miastenia gravis è necessario effettuare una TC torace con mezzo di contrasto (la radiografia, meno sensibile, può evidenziare una radiopacità nel mediastino antero-superiore tra sterno e pericardio) per la diagnosi e la stadiazione dell’eventuale malattia timica associata.

La PET non è dirimente nel determinare la malignità del timoma e non consente la diagnosi differenziale tra timoma e altre neoplasie timiche. Per la diagnosi di certezza è necessaria la biopsia (agobiopsia o biopsia chirurgica).  

Classificazione

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Terapia

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L’approccio terapeutico della miastenia gravis deve essere graduale e personalizzato, guidato dalle manifestazioni cliniche del singolo paziente, dalla severità del quadro, dalla presenza o meno di alterazioni timiche, dal pattern anticorpale e dall’età di esordio.

Terapia farmacologica

Il trattamento farmacologico si basa su:

• Inibitori dell’acetilcolinesterasi (vedere oltre)
• Corticosteroidi: prednisone 10-20 mg/die per os da aumentare di 5-15 mg ogni 3-5 giorni fino alla dose minima efficace (generalmente 40-60 mg/die). 
  Rappresentano il trattamento di scelta nelle forme moderate o severe, nei soggetti non responsivi agli inibitori dell’acetilcolinesterasi e nei pazienti con anti-MuSK. Nella fase iniziale delle forme oculari può essere necessario l’utilizzo di dosaggi medio-alti; successivamente, i dosaggi necessari per il controllo delle forme oculari sono in genere inferiori a quelli necessari per le forme generalizzate. I primi miglioramenti  richiedono alcune settimane e l’effetto massimo alcuni mesi. All’inizio della terapia è possibile un transitorio peggioramento del quadro.
  La riduzione deve essere molto graduale per evitare riacutizzazione della malattia.
• Immunosoppressori (in caso di mancata risposta e/o intolleranza ai corticosteroidi, per ridurne la dose o in sostituzione completa):
  • Azatioprina (50 mg/die da aumentare fino a 100-250 mg/die): consente di ridurre o sostituire i corticosteroidi. I primi risultati richiedono 5-9 mesi.
  • Micofenolato mofetile (1,5 g/die suddivisi in 2 dosi ogni 12 ore)
  • Ciclosporina (4-5 mg/kg/die suddivisi in 2 dosi ogni 12 ore)
  • Ciclofosfamide
• Terapia biologica
  • Rituximab (anti-CD20): nei pazienti con anti-MuSK
  • Eculizumab (anti-C5): nei pazienti con anti-AChR con mastenia generalizzata severa refrattaria alle altre terapie

Inibitori dell’acetilcolinesterasi

Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi (definiti parasimpatico-mimetici indiretti) inibiscono l’acetilcolinesterasi, rallentando l’idrolisi dell’acetilcolina ed aumentandone il tempo di permanenza a livello sinaptico. A livello della giunzione neuromuscolare, aumentano l’ampiezza e la durata dell’EPP, ristabilendo in parte il margine di sicurezza della trasmissione neuromuscolare.

Hanno azione sintomatica.   

Rappresentano la prima scelta nei pazienti con anti-AChR, mentre sono controindicati nei soggetti con anti-MuSK (questi autoanticorpi non interferiscono con il recettore nicotinico – rendendo inutile l’azione del farmaco – mentre interferiscono con la colinesterasi, aggravandone gli effetti collaterali).
La forma oculare tende ad essere poco responsiva agli anticolinergici, soprattutto per quanto riguarda la diplopia.  

Nei pazienti con timoma può essere riscontrata un’ipersensibilità alla terapia con inibitori dell’acetilcolinesterasi.

Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi più utilizzati nel trattamento della miastenia gravis sono la piridostigmina (Mestinon) e la neostigmina (Prostigmina).

Piridostigmina

La piridostigmina è un’amina quaternaria.

È scarsamente assorbita per via orale e la biodisponibilità varia molto da individuo ad individuo.

La molecola non si lega alle proteine plasmatiche e non attraversa la barriera ematoencefalica.

L’insorgenza dell’effetto terapeutico richiede 30-60 minuti dall’assunzione per os.

La piridostigmina 60 mg ha un’emivita di 90 minuti e una durata d’azione di 3-5 ore. La posologia dovrebbe essere adeguata alla risposta del singolo paziente (le compresse sono divisibili in 4/4). L’indicazione generale è di 1-3 compresse da assumere 2-4 volte al giorno (dose massima 480 mg/die). La dose iniziale è generalmente di 30-60 mg ogni 4-8 ore. Per massimizzare l’efficacia, la compressa va assunta a digiuno da almeno 45 minuti.

La piridostigmina 180 mg a rilascio prolungato ha una durata d’azione di circa 8 ore e viene somministrata generalmente prima di dormire nei pazienti che lamentano debolezza durante la notte o nelle prime ore della mattina. Le compresse sono divisibili a metà (non devono essere suddivise ulteriormente, per non perdere il rilascio ritardato del principio attivo).

La piridostigmina viene scarsamente metabolizzata dalle colinesterasi plasmatiche ed è escreta in forma immodificata nelle urine ed è necessario correggere la dose nei soggetti con insufficienza renale.

Il farmaco è controindicato in caso di:

• Occlusioni meccaniche gastrointestinali o delle vie urinarie
• Bronchite spastica, asma bronchiale
• Utilizzo di miorilassanti depolarizzanti (es. suxametonio)

Il farmaco deve essere somministrato con molta cautela nei pazienti con:

• Aritmie cardiache (bradicardia, blocco AV)
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
• Ipotensione
• Ulcera peptica
• Vagotonia
• Ipertiroidismo e tireotossicosi
• Insufficienza cardiaca
• Infarto miocardico
• Diabete mellito
• Parkinson
• Epilessia

Gli effetti collaterali sono quelli muscarinici:

• Aumentata secrezione delle ghiandole esocrine:
  • Lacrimazione
  • Salivazione
  • Sudorazione
  • Secrezione bronchiale
• Diarrea, crampi addominali, nausea, vomito
• Urgenza minzionale
• Bradicardia o, più raramente, ipotensione
• Crampi muscolari, fascicolazioni, tremori (effetti nicotinici)

In caso di dosaggi elevati, questi effetti collaterali possono essere minimizzati con un anticolinergico antimuscarinico (es. glicopirronio o iosciamina).

Il sovradosaggio si manifesta con la cosiddetta crisi colinergica:

• Peggioramento dell’ipostenia muscolare fino alla paralisi della muscolatura respiratoria (l’eccessiva stimolazione provoca inattivazione del canale)
• Nausea, vomito, diarrea, crampi addominali
• Sudorazione profusa
• Scialorrea
• Ipersecrezione bronchiale e broncospasmo
• Miosi pupillare e disturbi dell’accomodazione
• Tremori, crampi muscolari, fascicolazioni, trisma
• Incontinenza urinaria
• Bradicardia e ipotensione

È fondamentale distinguere la crisi colinergica dalla crisi miastenica. La terapia della crisi colinergica prevede supporto vitale e atropina ev.

Farmaci da evitare o da usare con cautela nel paziente miastenico

Farmaci da evitare:

• Penicillamina (antinfiammatorio e chelante utilizzato nel trattamento dell’artrite reumatoide, nella malattia di Wilson e nelle intossicazioni da metalli)
• Clorochina e idrossiclorochina
• Chinina (antimalarico)
• Interferon-alfa
• Tossina botulinica
• Checkpoint inhibitors (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab)

Da utilizzare con cautela (soprattutto quelli in grassetto):

• Bloccanti muscolari (curari, sussametonio/succinilcolina, etc.)
• Anestetici volatili
• Anestetici locali (es. procaina) ad alte dosi e/o ev
• Barbiturici e antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, carbamazepina, gabapentin)
• Benzodiazepine (soprattutto diazepam)
• Analgesici oppioidi (morfina, codeina, meperidina)
• Antidepressivi triciclici
• Litio
• Antipsicotici (clorpromazina, aloperidolo, etc.)
• Amfetamina
• Scopolamina (antagonista muscarinico)
• Metoclopramide (antiemetico)
• Antistaminici
• Sedativi per la tosse
• Antibiotici
  • Penicilline ad alte dosi (penicillina, ampicillina, amoxicillina)
  • Aminoglicosidi (streptomicina, gentamicina, neomicina, kanamicina, amicacina, tobramicina, netilmicina, etc.)
  • Polimixina
  • Imipenem/Cilastatina
  • Tetracicline
  • Macrolidi (eritromicina, azitromicina, etc.)
  • Chetolidi (telitromicina)
  • Lincosamidi (clindamicina e lincomicina)
  • Fluorochinoloni (ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, etc.)
  • Sulfamidici
• Antipertensivi:
  • β-bloccanti (propranolol, oxprenolol)
  • Ca-antagonisti (nifedipina, felodipina, verapamil)
  • Captopril (ACE-inibitore)
  • Clonidina (agonista α₂-adrenergico)
• Antiaritmici (chinidina, procainamide, mexiletina)
• Mezzi di contrasto iodati
• Anticoncezionali (Levonorgesterl)
• Tiroxina
• Magnesio (lassativi, antiacidi, cerotti alla nicotina, etc.)
• Statine

Plasmaferesi e immunoglobuline endovena

La plasmaferesi (5-6 cicli a giorni alterni o brevi cicli quotidiani) e immunoglobuline ad alte dosi (0,4 g/kg/die ev per 5 giorni) trovano indicazione in:

• Forme generalizzate severe, soprattutto con sintomatologia bulbare
• Forme rapidamente ingravescenti
• Forme refrattarie ad altre terapie, soprattutto in presenza di sintomatologia bulbare
• Crisi miastenica
• Preparazione all’intervento di timectomia

Laplasmaferesi produce risultati in 1-2 giorni, con una risposta massima in 1-2 settimane per una durata di 2-8 settimane.

Le Ig ev producono risultati in 4-5 giorni, con una risposta massima in 1-2 settimane per una durata di 6-15 settimane.

Terapia chirurgica

La terapia del timoma e dell’iperplasia timica è chirurgica (per via sternotomica mediana o, meno frequentemente, per via mininvasiva). L’intervento deve essere precoce – entro 6-12 mesi dall’esordio – ma con paziente ben compensato sul piano clinico, senza sintomi bulbari.

L’intervento deve essere il più radicale possibile, con rimozione anche del grasso mediastinico. 

La timectomia è indicata anche nei soggetti con miastenia gravis generalizzata, anti-AChR e età inferiore ai 50 anni anche in assenza di anomalie timiche evidenziabili, mentre è controindicata nei soggetti con anti-MuSK, anti-LRP4 o anti-agrina.

Per il ruolo fondamentale che svolge il timo nella maturazione dei linfociti T, la timectomia non dovrebbe essere effettuata prima dei 15-18 anni di età.

L’intervento chirurgico induce un miglioramento sensibile del quadro nel 70-80% dei soggetti e la remissione permanente nel 20-30% dei casi. Questo miglioramento può essere evidente già alcuni mesi dopo l’intervento oppure richiedere alcuni anni.

Sull’indicazione alla timectomia nelle forme oculari i pareri sono discordanti: nella maggior parte dei casi è considerata non necessaria.

Nella miastenia oculare resistente alla terapia è possibile ricorrere a procedure chirurgiche come la blefaroplastica e all’utilizzo di lenti prismatiche.

Altre raccomandazioni

Raccomandazioni generali per il paziente miastenico:

• Evitare sforzi muscolari ripetuti e/o prolungati ed eseguire regolarmente esercizio fisico leggero
• Evitare bevande con chinino (amaricante): acqua tonica, bitter, ginger, crodino, chinotto, etc.
• Evitare piante amaricanti (aloe, carciofo, cardo, arancio amaro, assenzio, genziana, ginepro, rabarbaro, luppolo, verbena, etc.)
• Evitare prodotti a base di liquirizia

Gestione della crisi miastenica

La crisi miastenica è un’emergenza neurologica e richiede il ricovero in terapia intensiva.

Sono fondamentali:

• Supporto alla ventilazione tramite ventilazione non invasiva (fino, nei casi più gravi, all’intubazione e alla ventilazione assistita)
• Posizionamento di un sondino nasogastrico
• Plasmaferesi o immunoglobuline endovena (nei pazienti con anticorpi anti-MuSK, la plasmaferesi è più efficace delle immunoglobuline endovena)
• Sospensione degli anticolinesterasici

Decorso, prognosi e follow up

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Nei casi non trattati, la mortalità è del 35% circa. Con le attuali terapie, la mortalità complessiva della miastenia gravis è del 2-3%. Le principali cause di morte sono l’insufficienza respiratoria acuta e la polmonite ab ingestis. Il pericolo è massimo nel primo anno di malattia.

Il decorso della malattia è variabile, con forme a rapida diffusione e forme lente, caratterizzate da remissioni e ricadute, soprattutto nei primi anni dall’esordio. In genere, hanno decorso più severo:

• Forme ad insorgenza tardiva
• Forme associate a timoma
• Forme con anti-MuSK

Una diagnosi tempestiva e l’impostazione di una terapia adeguata permettono alla maggior parte dei pazienti di vivere una vita normale.

È importante programmare un follow up, personalizzato in base alle manifestazioni cliniche del singolo paziente e alla severità del quadro.

Miastenia gravis e gravidanza

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La miastenia gravis non ha effetti sulla fertilità.

Se possibile, è consigliabile rimandare la gravidanza dopo il primo anno dalla diagnosi e aspettare che la malattia sia ben controllata.

Il quadro clinico può migliorare, peggiorare o restare invariato durante la gravidanza. L’eventuale peggioramento è più frequente alla fine del III trimestre e nel puerperio.
Anticolinesterasici e corticosteroidi possono essere assunti regolarmente anche durante la gestazione. Anche azatioprina, plasmaferesi e Ig ev sembrano essere sicure.

Per precauzione, la gravidanza nella donna miastenica viene considerata a rischio e deve essere monitorata.

Quando possibile, l’anestesia locale è preferibile a quella generale.

Il passaggio transplacentare degli anticorpi materni al feto può provocare miastenia gravis neonatale o miastenia acquisita neonatale transitoria. Il recettore nicotinico fetale è diverso da quello adulto e la sindrome si sviluppa solo quando la madre produce anticorpi rivolti contro la forma fetale. Questi anticorpi non sono rilevabili mediante le metodiche commerciali disponibili. 

La miastenia gravis neonatale si verifica, quindi, solo nel 15-20% dei neonati da madre affetta e non correla né con le manifestazioni cliniche né con il titolo anticorpale materno.

È caratterizzata da ptosi, turbe della suzione e della deglutizione e possibile ipotonia muscolare generalizzata fino al distress respiratorio. Le manifestazioni sono presenti già alla nascita o compaiono entro il 3° giorno. Talvolta possono essere evidenziabili già in utero con contrattura articolare.

La diagnosi può essere confermata somministrando neostigmina im (che induce un miglioramento del quadro entro 15 minuti).

Il neonato con miastenia gravis neonatale necessita di terapia di supporto e/o sintomatica (neostigmina) e il parto deve avvenire quindi in strutture con unità operative di neonatologia.

La debolezza muscolare scompare spontaneamente nell’arco di alcuni giorni o settimane (nella maggior parte dei casi entro un mese).