Sindrome di Sjögren
Ocular surface staining in Sjögren syndrome dry eye patient (fluorescein and lissamine green dye)
Copyright © 2017 Byun et al. “Elevation of autophagy markers in Sjögren syndrome dry eye.†Scientific reports, CC BY 4.0
Indice
- Introduzione
- Epidemiologia
- Etiopatogenesi
- Anatomia patologica
- Quadro clinico
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
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Introduzione
La sindrome di Sjögren è un’esocrinopatia autoimmune cronica a decorso lentamente progressivo, caratterizzata da infiltrazione linfocitaria delle ghiandole a secrezione esocrina, soprattutto lacrimali e salivari, con conseguente deficit funzionale.
Può essere:
- Primaria: la malattia si presenta come entità clinica isolata
- Secondaria, associata ad altre patologie autoimmuni, soprattutto:
- Artrite reumatoide
- Connettiviti:
- Lupus eritematoso sistemico
- Sclerosi sistemica
- Connettivite mista
- Malattie autoimmuni organo-specifiche:
- Tiroidite di Hashimoto (Nb. L’associazione di tiroidite autoimmune con altre patologie autoimmuni – tra cui anche la sindrome di Sjögren – configura la poliendocrinopatia autoimmune di tipo 3D)
- Cirrosi biliare primitiva
- Gastrite cronica atrofica
- Malattia celiaca
- Infezioni virali croniche:
- HCV
- HIV
- HTLV-1
Epidemiologia
La sindrome di Sjögren è la malattia autoimmune sistemica più diffusa: la forma primaria interessa fino all’1% della popolazione e si stima che fino al 20% dei soggetti con “sindrome dell’occhio secco†(o “sindrome da disfunzione del film lacrimaleâ€) abbia la sindrome di Sjögren.
Studi diversi riportano incidenza e prevalenza variabili, in media rispettivamente 3-11 casi ogni 100.0000 persone/anno (l’incidenza più alta è registrata in Asia) e 1-90 casi ogni 100.000 persone.
La sindrome di Sjögren è più frequente nel sesso femminile (rapporto M:F da 1:7 a 1:27), con un picco tra i 40 e i 60 anni (è probabile, tuttavia, che la diagnosi venga fatta con molti anni di ritardo).
La forma secondaria presenta una prevalenza del 10-30% nei soggetti con artrite reumatoide, del 15-20% nei soggetti con sclerosi sistemica e del 10-20% nei soggetti con lupus eritematoso sistemico.
I pazienti con sindrome di Sjögren presentano un aumentato rischio di sviluppare altre patologie autoimmuni (tiroidite autoimmune, epatite autoimmune, cirrosi biliare primitiva, etc.), un rischio fino a 20 volte superiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare un linfoma non Hodgkin e un aumento del rischio cardiovascolare (ictus, infarto miocardico).
Etiopatogenesi
La sindrome di Sjögren è una malattia multifattoriale, dovuta sia a fattori genetici che ambientali.
Fattori genetici e ambientali
Il 30% circa dei soggetti con sindrome di Sjögren primaria presenta almeno un parente con una malattia autoimmune.
Alcuni HLA (soprattutto di classe II) sono associati con un maggior rischio di sviluppare la malattia: DR3, DR2, DQA1, DQB1.
Tra i geni non HLA, quelli la cui associazione è risultata più solida sono quelli coinvolti nel pathway dell’IFN di tipo I, nell’attivazione dei linfociti T e nello sviluppo dei linfociti B:
- IRF5 (cromosoma 7): codifica per il fattore di regolazione dell’interferone 5, un fattore di trascrizione attivato da TLRs e coinvolto nel pathway dell’IFN di tipo 1 e di altre citochine proinfiammatorie, come IL-12, IL-6 e TNF.
- STAT4 (cromosoma 2): codifica per un fattore di trascrizione della famiglia STAT coinvolto nel differenziamento dei linfociti T CD4+ naïve verso la sottopopolazione TH1
- IL12A (cromosoma 3): codifica per la subunità p35 dell’IL-12, fondamentale per il differenziamento dei linfociti T CD4+ naïve in senso TH1, per l’espansione e l’attivazione dei NK, per la produzione di IFN-γ e per l’attività citotossica
- BLK (cromosoma 8): codifica per Blk, una tirosin-chinasi della famiglia Src coinvolta nella trasduzione del segnale nei linfociti B attivati
- EBF (cromosoma 5): codifica per un fattore di trascrizione coinvolto nello sviluppo dei linfociti B
- TNFSF4 (cromosoma 1): codifica per una glicoproteina della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale (chiamata gp34, OX40L, CD134L e CD252) espressa da cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B e coinvolta nella costimolazione dei linfociti T.
- CXCR5 (cromosoma 11): codifica per un recettore per chemochine espresso dai linfociti B naive e dai linfociti T helper follicolari che lega la chemochina CXCL13 prodotta dalle cellule dendritiche follicolari. Svolge un ruolo fondamentale nella migrazione dei linfociti B e T nei follicoli e nella formazione del centro germinativo. Il recettore CXCR5 risulta iperespresso nelle ghiandole salivari dei pazienti con sindrome di Sjögren.
- TNIP1 (cromosoma 5)
Tra i fattori ambientali sono stati chiamati in causa soprattutto virus, in particolare CMV e EBV, ma anche HCV, HBV, HIV, HTLV-1 e coxsackievirus.
Patogenesi
L’esatta patogenesi della sindrome di Sjögren non è ancora stata chiarita. Risultano coinvolte l’immunità innata, l’immunità adattativa e le cellule dei dotti delle ghiandole salivari.
Innate immunity in Sjögren’s syndrome
Salivary gland epithelial cells (SGECs) constitute the main target of auto-immunity in pSS, described as an autoimmune epithelitis. SGECs exhibit a subverted architecture mainly characterized by altered tight junctions. In genetic susceptible subjects, environmental stimuli such as viruses may trigger salivary gland epithelial cells through TLR activation. Activated SGECs secrete the BAFF that promotes activation and maturation of B cells. SGECs also produce chemokines such as CXCR9, 10, 11, and 12 that attract immune cells and contribute to the formation of germinal centers. Activated SGECs have the ability to act as non-professional antigen-presenting cells by expressing MHC-I, (HLA-ABC) and MHC-II (HLA-DR), adhesion molecules such as ICAM1 allowing them to activate T cells. TLR activation also contributes to SGEC apoptosis, releasing autoantigens that drive autoimmunity in pSS. Activated macrophages produce inflammatory cytokines such as IL-1, TNFα, and MMPs leading to epithelial cell damage. They can also act as antigenic peptide presenting cells through their MHC-II and interact with antigen-specific CD4+ T cells. pDCs lead to the production of type I IFN that acts through autocrine and paracrine circuits feeding a continuous reinforcing inflammatory loop. It also induces the production of BAFF, production contributing to the activation of B cells into plasma cells. fDCs play an essential part in the structure of ectopic germinal centers and retain on their surface immune-complexes, formed by antigen-antibody-complement. Mast cells contribute to the fibrosis and fatty infiltration of salivary glands (SGs). The aberrant phenotype of MAIT cells in pSS patients may lead to the dysregulation of the local immune responses, which would trigger local damage in SGs and auto-immunity. NK cells express the NKp30 receptor that is recognized by DCs and lead to the production of Th1 cytokines such as IFN-γ and IL-12. SGECs express B7-H6, the ligand for NKp30. Taken together, this may explain the hyperactivity of NK cells and the cross-talk with SGECs and DCs that lead to a subsequent activation of innate and adaptive immunity. A subset of ILC3 was found to be a major source of IL-22 in SGECs.
Abbreviations: DCs: dendritic cells; fDCs: follicular dendritic cells; ILC3: innate Lymphoid Cells type 3; MAIT: Mucosal-associated invariant T cells; MMPs: metalloproteases; NKp44L: NKp44 ligand; pDCs: plasmacytoid dendritic cells; SGECs: salivary glands epithelial cells.
Innate and adaptive crosstalk in Sjögren’s syndrome
Activated salivary gland epithelial cells (SGECs) secrete BAFF that promotes the activation and maturation of B cells into long-lasting memory B cells and plasma B cells producing auto-antibodies. SGECs also produce chemokines IL-1, IL-6, IL18, and TNFα that attract immune cells and contribute to the formation of germinal centers. Activated SGECs have the ability to act as non-professional antigen-presenting cells by expressing MHC-I (HLA-ABC) and MHC-II (HLA-DR) adhesion molecules such as ICAM1, allowing them to activate T cells. TLR activation also contributes to SGEC apoptosis, releasing autoantigens that drive autoimmunity in pSS. Activated macrophages can act as antigenic peptide presenting cells through their MHC-II and interact with antigen-specific CD4+ T cells. pDCs lead to the production of type I IFN that acts through autocrine and paracrine circuits feeding a continuous reinforcing inflammatory loop. It also induces BAFF production, contributing to the activation of B cells into plasma cells. DCs also play an essential part in the structure of ectopic germinal centers and retain on their surface immune-complexes, formed by antigen-antibody-complement.
Copyright © 2021 Chivasso et al. “The Involvement of Innate and Adaptive Immunity in the Initiation and Perpetuation of Sjögren’s Syndrome.†International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Il 50-70% dei pazienti presenta – nel sangue e nelle ghiandole salivari – la cosiddetta “IFN gene signatureâ€, ovvero un’impronta dell’attivazione dei geni indotti dall’interferone, in particolare di tipo I. Questa “firma†si associa ad un titolo più elevato di anti-Ro/SSA e anti-La/SSB e ad una maggiore attività di malattia.
È probabile che questa abnorme produzione di IFN di tipo I sia scatenata, in soggetti predisposti, da un’alterata risposta nei confronti di antigeni endogeni (derivati ad es. dalle cellule dei dotti delle ghiandole salivari danneggiate, vedere oltre) o esogeni (probabilmente virali).
L’IFNα attiva le cellule dendritiche mieloidi, induce la produzione di numerose citochine proinfiammatorie (soprattutto TNF-α, IL-6, IL-12 e IL-23) e l’espressione di BAFF (i cui livelli risultano aumentati nel siero e nella saliva di soggetti con sindrome di Sjögren) e, nel complesso, indirizza la risposta immunitaria in senso TH1 e TH17.
I linfociti TH1 producono IFN-γ e TNFα, i linfociti TH17 producono IL-17 e IL-22 e sono entrambi coinvolti nel mantenimento dell’infiammazione, nell’attivazione delle cellule dendritiche, dei macrofagi e dei neutrofili, nella proliferazione dei linfociti T, nella risposta anticorpale e nel danno d’organo.
L’IL-17, in particolare, risulta aumentata nel siero dei soggetti con sindrome di Sjögren.
Gli anticorpi anti-Ro/SSA e anti-La/SSB (presenti rispettivamente nell’70-80% e nel 40-60% circa dei pazienti), non sembrano svolgere un ruolo nella patogenesi della malattia.
Il meccanismo che porta alla loro produzione non è noto.
Nei soggetti con sindrome di Sjögren primaria sono presenti anche altri autoanticorpi, il cui ruolo e significato non sono ancora stati compresi:
- Anti-M3R: autoanticorpi rivolti contro il recettore muscarinico M3, un recettore associato a proteine G che, in seguito al legame con l’ACh, induce la secrezione esocrina. È probabile che questi autoanticorpi inibiscano la secrezione delle ghiandole salivari.
- Anti-αfodrina: proteina citoscheletrica specifica delle ghiandole salivari
- Anti-acquaporina 4 (AQP4)
- etc.
Per quanto riguarda le cellule dei dotti delle ghiandole salivari, vari studi su modelli murini hanno evidenziato:
- Alterazioni delle tight junctions e perdita della polarità cellulare
- Aumentata suscettibilità ai segnali pro-apoptotici
- Espressione di molecole MHC di classe II
- Espressione di TLR3, 7 e 9
- Aumentata espressione di recettori per citochine, molecole di adesione e molecole costimolatorie (ICAM-1, VCAM-1, E-selectine, CD40, etc.)
- Aumentata produzione di varie chemochine e citochine proinfiammatorie (BAFF, TNF, IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, etc.)
Tutti questi elementi favoriscono, nel complesso:
- Rilascio di autoantigeni
- Creazione e mantenimento di un ambiente proinfiammatorio
- Reclutamento e attivazione dei linfociti B e T e produzione di autoanticorpi
- Formazione (in alcuni casi) di strutture simili a centri germinativi
Anatomia patologica
(vedere anche Diagnosi, biopsia)
L’elemento caratteristico della sindrome di Sjögren è un’infiltrazione linfocitaria delle ghiandole a secrezione esocrina, con linfociti B e T CD4+ che si organizzano progressivamente in follicoli, talora con centro germinativo.
L’aspetto tipico delle ghiandole parotidi è definito sialoadenite linfoepiteliale o mioepiteliale, caratterizzata da:
- Denso infiltrato linfoide periduttale con formazione di follicoli e linfociti che infiltrano i dotti salivari
- Proliferazione delle cellule epiteliali duttali che danno origine alle caratteristiche “isole mioepitelialiâ€
Nelle fasi più avanzate, il parenchima atrofico può essere sostituito da tessuto adiposo.
Histopathological features of the parotid gland tissue stained with hemoglobin and eosin staining
(A) Adipose infiltration and periductular lymphocytic infiltrates (10×)
(B) Lymphoepithelial lesions (LELs) surrounded by lymphocytic infiltrates (20×)
Copyright © 2022 Liao et al. “Recent Advances of Salivary Gland Biopsy in Sjögren’s Syndrome.†Frontiers in medicine (CC BY)
Histopathological features in parotid salivary glands of primary Sjögren’s syndrome patients
(A) Lymphocytic infiltrate located around a hyperplastic striated duct (lymphoepithelial lesion: LEL) without obstructed lumen. Both (B) CD3+ T-lymphocytes and (C) CD20+ B-lymphocytes are present in the periductal infiltrate and within the ductal epithelium. (D) Presence of a germinal center, which was revealed by the presence of a cluster of ≥5 adjacent Bcl6-positive cells within a focus. (E) Immunoglobulin A (IgA) (red) and immunoglobulin G (IgG) (brown) staining shows a plasma cell shift towards IgG plasma cells. (F) Salivary gland mucosa associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma biopsy, which shows a diffuse CD20+ B-lymphocytic infiltrate around lymphoepithelial lesions in the absence of normal salivary gland parenchyma.
Copyright © 2020 van Ginkel et al. “Imaging in Primary Sjögren’s Syndrome.†Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Quadro clinico
L’esordio della sindrome di Sjögren è in genere insidioso.
La severità del quadro è molto variabile.
Ghiandole esocrine
Xeroftalmia
La riduzione della produzione di lacrime (ipolacrimia) determina cheratocongiuntivite secca, caratterizzata da:
- Sensazione di corpo estraneo e/o sabbia negli occhi
- Prurito
- Bruciore
- Fotofobia
- Iperemia congiuntivale
- Visione offuscata
La xeroftalmia favorisce le infezioni batteriche e fungine.
Nelle forme più gravi si sviluppano lesioni e cicatrici corneali.
Non c’è correlazione tra la severità della sintomatologia e il danno oculare (probabilmente per sofferenza delle terminazioni nervose, con conseguente iperestesia o, viceversa, nelle fasi più avanzate, ipoestesia).
Xerostomia
Una riduzione della produzione di saliva (iposcialia) superiore al 50% si associa a xerostomia, cioè sensazione di bocca secca, che può essere accompagnata da:
- Bruciore
- Difficoltà alla masticazione e alla deglutizione dei cibi secchi
- Intolleranza ai cibi speziati, piccanti e acidi
- Alterazioni del gusto (disgeusia) e dell’olfatto
- Alitosi
- Difficoltà all’eloquio prolungato
- Predisposizione alle carie dentarie e alle infezioni del cavo orale
- Difficoltà nel portare protesi mobili (es. dentiere)
L’esame obiettivo evidenzia eritema della mucosa orale, atrofia delle papille filiformi del dorso linguale e assenza della normale raccolta di saliva nel pavimento del cavo orale. Sono spesso presenti stomatite angolare, glossite, candidosi orale (soprattutto la variante atrofica), periodontiti, carie e progressiva caduta dei denti.
Copyright © 2014 de Mendonça Invernici et al. “Management of Sjogren’s Syndrome Patient: A Case Report of Prosthetic Rehabilitation with 6-Year Follow-Up.†Case reports in dentistry. CC BY
Desiccated oral mucosa and loss of filiform papillae of the dorsal tongue
Copyright © 2022 Klein et al. https://doi.org/10.3389/froh.2022.968157, Frontiers in oral health (CC BY)
Dental caries
Copyright © 2022 Kozycki et al. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2022-222629, Annals of the Rheumatic Diseases, published by BMJ. CC BY 4.0
A,B: Generalized caries cavities, cracked restorations, fistula from dental abscess and
(C,D) inflammation of the submandibular gland duct secondary to obstruction by calculus formation
Copyright © 2017 Pinheiro et al. “Oral Nodular Lesions in Patients with Sjögren’s Syndrome: Unusual Oral Implications of a Systemic Disorder.†Brazilian dental journal. CC BY 4.0
Tumefazione delle ghiandole salivari
Il 30-40% dei pazienti con sindrome di Sjögren presenta tumefazione ricorrente delle parotidi o delle sottomandibolari.
La tumefazione cronica è generalmente asintomatica.
La tumefazione acuta, dovuta ad ostruzione dei dotti da parte di tappi di muco e/o infezione batterica, è dolorosa.
Una tumefazione persistente e asimmetrica deve far sospettare l’insorgenza di un linfoma.
Parotid gland swelling during the course of Sjögren’s syndrome
Copyright © 2018 Gualtierotti et al. “Main Oral Manifestations in Immune-Mediated and Inflammatory Rheumatic Diseases” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Enlargement of the parotid glands, which was more evident on the left side
Copyright © 2017 Pinheiro et al. “Oral Nodular Lesions in Patients with Sjögren’s Syndrome: Unusual Oral Implications of a Systemic Disorder.†Brazilian dental journal. CC BY 4.0
Interessamento di altre ghiandole esocrine
- Formazione di croste nasali, epistassi, tosse secca, iperreattività bronchiale e infezioni ricorrenti (dovute a secchezza delle mucose e ridotta clearance muco-ciliare)
- Disfagia, dispepsia, stipsi
- Pancreatite cronica (rara)
- Secchezza e alterazioni atrofiche vulvo-vaginali: bruciore, prurito, dispareunia, vulvovaginiti ricorrenti
- etc.
Manifestazioni extraghiandolari
Extraglandular manifestations of Sjogren’s Syndrome
Copyright © 2018 de Oliveira et al. “Neurological and Inflammatory Manifestations in Sjögren’s Syndrome: The Role of the Kynurenine Metabolic Pathway.†International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Manifestazioni extraghiandolari sono presenti in una percentuale elevata di pazienti con sindrome di Sjögren.
Nb. → È fondamentale distinguere le manifestazioni extraghiandolari di una sindrome di Sjögren primaria dalle possibili manifestazioni di un’altra patologia reumatica sistemica con sindrome di Sjögren secondaria.
Sintomi costituzionali
Sintomi costituzionali sono presenti nel 70% dei casi, con:
- Astenia profonda
- Perdita di peso
- Febbricola
Coinvolgimento muscolo-articolare
Le artralgie sono molto frequenti (50% dei pazienti con sindrome di Sjögren).
Meno frequente l’artrite, solitamente simmetrica, intermittente, non deformante e non erosiva, a carico soprattutto delle articolazioni delle dita e dei polsi.
L’artrite erosiva è molto rara nella sindrome di Sjögren primaria (la presenza di erosioni deve far sospettare una sindrome di Sjögren secondaria).
Le mialgie sono frequenti. Alcuni pazienti possono presentare una vera e propria sindrome fibromialgica.
Manifestazioni cutanee e vascolari
- Xerosi cutanea (probabilmente dovuta al coinvolgimento delle ghiandole sudoripare)
- Lupus eritematoso cutaneo subacuto (in presenza di anticorpi anti-SSA/Ro)
- Fenomeno di Raynaud (20% dei casi)
- Vasculite:
- Vasculite crioglobulinemica nei soggetti con crioglobulinemia mista
- Vasculite orticarioide ipocomplementemica
- Poliarterite nodosa
- Vasculite da immunocomplessi a carico soprattutto dei vasi di piccolo calibro con porpora palpabile, mononeurite multipla, glomerulonefrite, etc.
Raynaud’s phenomenon
Intermedichbo, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons
Distal lower limbs palpable purpura in a woman suffering from primary Sjögren’s Syndrome associated with leuko-cytoclastic vasculitis
Copyright © 2022 Mihai et al. https://doi.org/10.3390/jcm11195525, Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Manifestazioni neurologiche
- Sistema nervoso centrale:
- Quadro simil-sclerosi multipla (piccole lesioni multiple della sostanza bianca iperintense in T2 in sede sottocorticale e periventricolare)
- Mielite trasversa
- Neuropatia ottica
- Meningite asettica
- Encefalopatia
- Crisi epilettiche
- Sintomi neuropsichiatrici: disturbi cognitivi, difficoltà di concentrazione, depressione, ansia, etc.
- Sistema nervoso periferico (30% circa dei pazienti):
- Polineuropatia sensitiva (distale, simmetrica)
- Polineuropatia sensitivo-motoria
- Neuropatia a piccole fibre (la sindrome di Sjögren è la seconda causa di neuropatia a piccole fibre dopo il diabete mellito)
- Ganglionopatia dorsale o neuronopatia sensitiva
- Poliradiculoneuropatie
- Mononeurite multipla
- Neuropatie dei nervi cranici (soprattutto trigemino e faciale)
- Autonomico
MRI T2 weighted sequence of the cervical region showing contrast enhancing lesion from C2-C4
MRI T2 weighted sequence of the cervical MRI showing abnormal signal changes extending from C2-T1 with worsening enhancement at lower cervical cord levels
Copyright © 2014 Jayarangaiah et al. “Sjögren’s syndrome and neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD)–a case report and review of literature.†BMC neurology. Licensee BioMed Central Ltd. CC BY 4.0
Interessamento polmonare
Un coinvolgimento polmonare di grado variabile è presente nel 12% dei pazienti con sindrome di Sjögren primaria.
È possibile riscontrare:
- Polmonite interstiziale: può essere asintomatica o manifestarsi con tosse cronica non produttiva e dispnea. I test di funzionalità polmonare mostrano un pattern spirometrico di tipo restrittivo con una riduzione della capacità diffusione del CO. In base al quadro radiografico e anatomopatologico, le forme più frequenti sono:
- Polmonite interstiziale non specifica (nonspecific interstitial pneumonitis, NSIP): la più frequente (45% dei casi). All’HRTC predomina l’aspetto a vetro smerigliato, bilaterale e simmetrico, con distribuzione prevalentemente basale, associato a sottili opacità reticolari e/o bronchiectasie da trazione, tipicamente con risparmio subpleurico. L’istopatologia mostra lesioni infiammatorie o fibrotiche nella stessa fase evolutiva.
- Polmonite interstiziale usuale (usual interstitial pneumonia, UIP): prevalgono le opacità reticolari, distribuite soprattutto alle basi e in sede subpleurica, fino al quadro definito “a nido d’apeâ€. Possono essere presenti anche opacità reticolo-nodulari e bronchiectasie da trazione. L’istopatologia mostra lesioni in diverse fasi evolutive alternate a parenchima normale.
- Polmonite interstiziale linfocitaria (lymphocytic interstitial pneumonitis, LIP): è la forma più tipica di polmonite interstiziale associata a sindrome di Sjögren ma è poco frequente. La radiografia mostra addensamenti basali e opacità reticolo-nodulari. L’HRTC, più sensibile, mostra fin dalle fasi precoci un aspetto a vetro smerigliato, noduli centrolobulari e cisti a distribuzione perivascolare. All’anatomia patologica è presente un intenso infiltrato linfocitario prevalentemente interstiziale, che colloca questa forma di polmonite a metà strada tra una forma reattiva e una forma linfoproliferativa.
- Polmonite organizzata criptogenetica (molto raramente)
- Bronchite
- Bronchiolite
- Bronchiectasie
Lymphocytic interstitial pneumonia
HRCT at the level of the upper lobes reveals a “cystic pattern†characterised by few thin–walled “true†cysts that may have rounded or more lobulated shape.
Copyright © 2012 Oikonomou and Prassopoulos. “Mimics in chest disease: interstitial opacities.†Insights into imaging, CC BY
Coinvolgimento renale
Un coinvolgimento renale clinicamente rilevante è presente nel 5% dei soggetti con sindrome di Sjögren primaria.
- Nefrite tubulo-interstiziale cronica:
- Acidosi tubulare distale di tipo 1: acidosi metabolica, urine alcaline, poliuria, polidipsia, ipokaliemia, ipercalciuria (e conseguenti nefrocalcinosi, nefrolitiasi e osteopenia)
- Ipokaliemia, anche severa, con debolezza muscolare
- Ipostenuria
- Diabete insipido nefrogenico
- Sindrome di Fanconi
- Interessamento glomerulare: più raro e più tardivo. Nella maggior parte dei casi è dovuto a deposizione di immunocomplessi e si associa a crioglobulinemia e ipocomplementemia. I quadri più frequenti sono la glomerulonefrite membranosa, proliferativa e membrano-proliferativa. Può manifestarsi con ematuria, proteinuria, fino all’insufficienza renale lentamente progressiva.
Renal parenchyma mainly shows tubulointerstitial nephritis injury (HEx100)
Copyright © 2018 Sablón-González et al. “Pathological changes of renal biopsy in Sjögren Syndrome.†The Pan African medical journal, CC BY
Complicanze linfoproliferative
Histologically proven MALT lymphoma in a parotid gland on the right side
A hypoechoic and lobulated, polycyclic space-occupying lesion with hyperechoic septal internal reflexes is depicted, measuring 36.7 × 17.8 mm. The lesion showed an increase in size during repeated follow-up investigations.
Abbreviations: PG, parotid gland; M, mandible; MM, masseter muscle; MALT, MALT lymphoma.
Copyright © 2021 Koch et al. “Ultrasound in Inflammatory and Obstructive Salivary Gland Diseases: Own Experiences and a Review of the Literature” Journal of Clinical Medicine (CC BY 4.0)
I pazienti con sindrome di Sjögren hanno un rischio fino a 20 volte superiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare un linfoma non Hodgkin, che colpisce il 6% circa dei pazienti, in particolare quelli con alcuni fattori di rischio specifici:
- Porpora palpabile
- Crioglobulinemia
- Ipocomplementemia
- Tumefazione parotidea persistente (> 2 mesi)
- Formazione di strutture simili a centri germinativi (vedere Biopsia)
Il linfoma più frequente nei pazienti con sindrome di Sjögren è il linfoma B della zona marginale, nella maggior parte dei casi un linfoma marginale extranodale (o MALToma). La sede più frequente è la parotide e a seguire, in ordine decrescente di frequenza, le altre ghiandole salivari, le ghiandole lacrimali, il polmone e il tratto gastrointestinale.
Si tratta generalmente di linfomi a basso grado.
Examples of clinical parotid swelling (a) and appearance of mucosa–associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma by ultrasound (b)
Histological picture showing a marginal zone lymphoma of the MALT type in a parotid gland characterized by diffuse coalescence of centrocyte-like lymphocytes with lymphoepithelial lesions (H&E, 200×)
Copyright © 2021 Manfrè et al. “Ultrasound and Bioptic Investigation of Patients with Primary Sjögren’s Syndrome.†Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Sindrome di Sjögren e gravidanza
Gli anticorpi anti-Ro/SSA attraversano la barriera placentare e possono determinare:
- Lesioni cutanee tipiche del lupus eritematoso cutaneo subacuto, localizzate soprattutto al volto, che compaiono 4-6 settimane dopo la nascita e risolvono spontaneamente senza esiti
- Piastrinopenia, anemia e leucopenia (10%) che tendono a risolversi spontaneamente nell’arco di alcune settimane
- Epatomegalia, iperbilirubinemia diretta e ↑ delle transaminasi
- Blocco cardiaco congenito, allungamento del QT o altre anomalie del ritmo
Il rischio di blocco cardiaco congenito è del 2% alla prima gravidanza e del 15-20% nelle gravidanze successive.
L’eventuale comparsa di blocco cardiaco congenito deve essere monitorata settimanalmente dalla 15° alla 26° settimana mediante ecocardiografia fetale. Il primo segno clinico è la bradicardia fetale.
La mortalità è del 15-30% e la maggior parte dei neonati che sopravvivono necessita dell’impianto di un pacemaker.
Diagnosi
Parenchymal inhomogeneity of the salivary glands demonstrated by ultrasonography
a) Normal salivary gland (grade 0); b) a mild level of salivary inhomogeneity with isolated hypoechoic areas (grade 1); c) evident level of salivary inhomogeneity (grade 2); and d) gross level of salivary inhomogeneity (grade 3).
Copyright © 2019 Milic et al. “Disease activity and damage in patients with primary Sjogren’s syndrome: Prognostic value of salivary gland ultrasonography.†PLoS ONE (CC BY 4.0)
La diagnosi di sindrome di Sjögren si basa su:
- anamnesi e esame obiettivo
- visita oculistica
- sierologia
- imaging
- istologia
e sull’esclusione di altre possibili cause.
La diagnosi differenziale è vasta:
- Fisiologica riduzione della salivazione e della lacrimazione nel paziente anziano
- Terapie farmacologiche: antidepressivi (triciclici e inibitori delle MAO), antistaminici, β-bloccanti, antipsicotici, parasimpaticolitici, chemioterapici, etc.
- Radioterapia di testa e collo
- Infezioni virali (EBV, CMV, HCV, HIV, parotite epidemica nel bambino, etc.)
- Altre condizioni che alterano il film lacrimale:
- Ostruzione o malfunzionamento delle ghiandole di Meibomio, con eccessiva evaporazione del film lacrimale (dislacrimia)
- Tracoma
- Ipovitaminosi A
- Blefarite cronica
- Pemfigoide oculare cicatriziale
- Patologie dermatologiche (rosacea, dermatite seborroica)
- Congiuntivite allergica
- Utilizzo di lenti a contatto
- Diabete mellito
- Alcolismo
- Sialolitiasi
- Scialoadenite cronica
- Neoplasie (tumori benigni, carcinomi, linfomi)
- Malattia da IgG4, di cui sono possibili manifestazioni la malattia di Mikulicz (tumefazione bilaterale persistente, progressiva e indolore delle ghiandole salivari e lacrimali) e la scialoadenite cronica sclerosante (o tumore di Küttner).
Nb. “Sindrome di Mikulicz” indica la tumefazione delle ghiandole salivari e lacrimali indipendentemente dalla causa. - Granulomatosi con poliangioite
- Amiloidosi
- Sarcoidosi
- Tubercolosi
- GvHD cronica
- Malattia di Kimura (rara in occidente)
Sierologia e altri esami di laboratorio
- Aumento della VES con proteina C reattiva nella norma
- Citopenia (15-20% dei soggetti):
- anemia normocitica normocromica
- leucopenia (linfopenia e/o neutropenia)
- piastrinopenia
- Iper-γ-globulinemia (30%) anche marcata
- Crioglobulinemia (5-15%), nella maggior parte dei casi con crioglobuline miste di tipo II o III
- Riduzione di C3 e C4 (5-10%)
- Autoanticorpi:
- Anticorpi antinucleo (ANA) (80%)
- Fattore reumatoide (50-60%)
- Anti-Ro/SSA e anti-La/SSB (presenti rispettivamente nel 70% e nel 30-50% circa dei pazienti); possono essere positivi gli anti-Ro/SSA o entrambi (gli anti-La/SSB da soli sono molto rari). La presenza di anticorpi anti-Ro/SSA correla con un esordio più precoce della malattia, con un maggiore coinvolgimento extraghiandolare e con un elevato rischio di Blocco cardiaco congenito
- Anti-centromero (5%)
Valutazione oculistica
I test per la valutazione della funzione lacrimale nel sospetto di cheratocongiuntivite secca sono, nell’ordine:
- Test di Schirmer: valutazione semiquantitativa del flusso lacrimale. L’esame viene eseguito posizionando un filtro di Schirmer nel sacco congiuntivale inferiore per 5 minuti (durante i quali il paziente deve tenere gli occhi chiusi). Sono considerati normali valori ≥ 15 mm di carta inumiditi. Valori ≤ 5 mm sono considerati patologici.
- Breakup time test (BUT) o tempo di rottura del film lacrimale: si esegue colorando il film corneale con una goccia di fluoresceina allo 0,5%. Il paziente viene invitato quindi ad ammiccare una volta e poi a tenere gli occhi aperti. Con la lampada a fessura (con filtro blu cobalto) viene osservata la rottura del film lacrimale. Un tempo di rottura < 10 secondi indica un aumento della viscosità delle lacrime ed è da considerarsi patologico.
- Colorazione corneale con fluoresceina: valuta la presenza di cheratite puntata superficiale. Viene assegnato un punteggio in base al numero di punti che assumono il colorante, alla loro sede, alla presenza o meno di filamenti di muco sulla cornea e/o di deficit epiteliale anche lineare.
- Colorazione congiuntivale con verde di Lissamina: si esegue instillando una goccia di verde di lissamina all’1% e valutando numero e sede dei punti di colorazione.
Sommando i punteggi della fluoresceina e del verde di lissamina si ottiene l’Ocular Staining Score (OSS), che va da 0 a 12; uno score > 3 è considerato diagnostico per la sindrome di Sjögren.
Schirmer test
Copyright © 2021 Wróbel-Dudzińska et al. “The use of Schirmer strips to measure salivary and lacrimal flow in non-Sjögren patients.†Clinical oral investigations, CC BY 4.0
Representative images of ocular surface staining in Sjögren syndrome dry eye patient (fluorescein and lissamine green dye)
Copyright © 2017 Byun et al. “Elevation of autophagy markers in Sjögren syndrome dry eye.†Scientific reports CC BY 4.0
Valutazione delle ghiandole salivari
Copyright © 2020 van Ginkel, Martha S., et al. “Imaging in Primary Sjögren’s Syndrome.†Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Lo studio delle ghiandole salivari e della loro funzione può essere fatto mediante:
- Scialometria: misura il flusso salivare basale e sotto stimolo (è considerato patologico un flusso basale < 0.5 ml/min e < 1 ml/min dopo stimolo)
- Ecografia delle parotidi e delle sottomandibolari: non è inserita nell’algoritmo diagnostico della sindrome di Sjögren, tuttavia consente di valutare la presenza o meno di modificazioni strutturali associate a scialoadenite cronica:
- Riduzione del volume ghiandolare (incremento in caso di flogosi acuta)
- Disomogeneità dell’ecostruttura parenchimale
- Aree ipoecogene multiple, circoscritte o confluenti, di dimensioni variabili
- Formazioni cistiche, calcificazioni, presenza di linfonodi peri o intraghiandolari
- Bande multiple iperecogene (nelle fasi avanzate, indicative di fibrosi)
- Scialografia (non utilizzata di routine): consente di osservare il sistema duttale delle ghiandole salivari maggiori iniettando il mezzo di contrasto radiografico del dotto ghiandolare.
- TC: mostra un aumento del volume ghiandolare, diffusi aspetti cistici e, spesso, aree calcifiche
- Scialo-RM: permette di evidenziare con sensibilità elevata la distruzione duttale e ghiandolare (aree puntiformi, globulari o cavitarie iperintense nelle sequenze T2-pesate).
- Scintigrafia quantitativa con sodio marcato con 99mTc pertecnetato: è il metodo più sensibile per valutare l’entità della secrezione salivare. Alterazioni della scintigrafia sono presenti in circa il 75% dei pazienti; non costituiscono tuttavia un riscontro specifico per la malattia.
Salivary gland ultrasonography findings in primary Sjögren’s syndrome (pSS)
Presence of hypoechogenic areas and hyperechogenic reflections in the (A) submandibular gland and (B) parotid gland of a pSS patient.
Copyright © 2020 van Ginkel et al. “Imaging in Primary Sjögren’s Syndrome.†Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Ultrasound findings at the early stage of Sjögren Syndrome in the parotid gland (A) and submandibular gland (B). The parenchyma is slightly hypoechoic with multiple small (size 2–3 mm) and more pronounced hypo-echoic foci, which correspond to an accumulation of lymphatic cells. Glands are moderately enlarged.
Abbreviations: PG, parotid gland; SMG, submandibular gland; M, mandible; MM, masseter muscle; MHM, mylohyoid muscle; MSCM, sternocleidomastoid muscle; TONG, tongue; FOC, Focus.
Copyright © 2021 Koch et al. “Ultrasound in Inflammatory and Obstructive Salivary Gland Diseases: Own Experiences and a Review of the Literature” Journal of Clinical Medicine (CC BY 4.0)
Ultrasound findings at the advanced stage of Sjögren Syndrome in the left parotid gland (A) and left submandibular gland (B). The parenchyma is markedly heterogeneous and replaced by hypoechoic to anechoic spot-like formations as less parenchyma is recognizable. Hypoechoic areas appear more solid and may correspond to an infiltration of lymphatic cells, anechoic to sialectatic ducts after atrophy of the acinic cells. The glands are enlarged.
Abbreviations: PG, parotid gland; SMG, submandibular gland; M, mandible; MM, masseter muscle; MHM, mylohyoid muscle; TONG, tongue; TONS, tonsil; SoL, space-occupying lesion.
Copyright © 2021 Koch et al. “Ultrasound in Inflammatory and Obstructive Salivary Gland Diseases: Own Experiences and a Review of the Literature” Journal of Clinical Medicine (CC BY 4.0)
Acute stage of Sjögren Syndrome in a right-sided PG. The gland is massively enlarged. Hypoechoic areas (active foci) are visible throughout the parenchyma and represent a massive infiltration of lymphatic cells The echotexture appears honeycomb-like. Perfusion is massively increased. Regular gland tissue is nearly not visible any more.
Abbreviations: PG, parotid gland; M, mandible; MM, masseter muscle; AFOC, active focus.
Copyright © 2021 Koch et al. “Ultrasound in Inflammatory and Obstructive Salivary Gland Diseases: Own Experiences and a Review of the Literature” Journal of Clinical Medicine (CC BY 4.0)
Findings on sialography
Sialographies of the parotid gland showing (A) no abnormalities in a healthy subject, (B) punctate/globular sialectasis in a pSS patient, and (C) globular/cavitary sialectasis in a pSS patient.
(D) Two-dimensional sialo-CBCT image and (E) three-dimensional sialo-CBCT image of the parotid gland of a pSS patient, showing normal width of the primary duct, moderate scarcity of ductal branches, and numerous diverse sialectasis.
Thanks to Prof. D.J. Aframian and Dr. C. Nadler and colleagues who provided the sialo-CBCT images.
Copyright © 2020 van Ginkel et al. “Imaging in Primary Sjögren’s Syndrome.†Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
FDG-PET uptake patterns within the parotid glands
FDG-PET/CT showing (A) no increased uptake in the parotid glands of a subject without pathology in the head/neck region, (B) increased uptake in both parotid glands in a pSS patient, and (C) intense uptake in both parotid glands of a pSS patients with histologically confirmed parotid salivary gland MALT lymphoma.
Copyright © 2020 van Ginkel et al. “Imaging in Primary Sjögren’s Syndrome.†Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
18F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emmison tomography/computed tomography (PET/CT) and magnetic resonance imaging (MRI) findings in a Primary Sjögren’s Syndrome patient with salivary gland mucosa associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma.
(A) Whole-body FDG-PET showing high heterogeneous FDG uptake in both parotid and submandibular glands. No other pathological lesions were found (axillary and clavicular regions with increased uptake represent brown fat). (B) FDG-PET/CT image showing pathological uptake in the parotid glands and physiological uptake in the tonsils. (C) MRI stir sequence showing a pathological, heterogeneous aspect of both parotid glands. (D) Manually fused FDG-PET/MRI image, showing pathological uptake in the parotid glands and physiological uptake in the tonsils. (E) Whole-body FDG-PET and (F) FDG-PET/CT image after treatment, showing no pathological uptake in the parotid glands, indicating complete remission.
Copyright © 2020 van Ginkel et al. “Imaging in Primary Sjögren’s Syndrome.†Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Biopsia
La biopsia della parotide non è indicata (per possibili lesioni del nervo faciale). Vengono effettuate invece biopsie multiple delle ghiandole salivari minori del labbro inferiore.
Minor salivary gland biopsy
Copyright © 2017 Pinheiro et al. “Oral Nodular Lesions in Patients with Sjögren’s Syndrome: Unusual Oral Implications of a Systemic Disorder.†Brazilian dental journal. CC BY 4.0
Affinché la biopsia sia considerata idonea, devono essere presenti almeno 6 lobuli ghiandolari.
La presenza di almeno un focus (≥ 50 elementi linfocitari) in 4 mm2 di tessuto ghiandolare in prossimità di acini normali è considerata diagnostica di scialoadenite linfocitaria focale, compatibile con sindrome di Sjögren.
In base al numero di foci viene stabilito il focus score.
Composizione e organizzazione dell’infiltrato infiammatorio correlano con la progressione della malattia. La formazione di strutture simili a centri germinativi si associa ad un aumentato rischio linfoproliferativo.
Chronic multifocal lymphocytic sialadenitis in the minor salivary glands. The focus score was >1. Hematoxylin and eosin staining; original magnification: ×4 and ×20
Copyright © 2017 Pinheiro et al. “Oral Nodular Lesions in Patients with Sjögren’s Syndrome: Unusual Oral Implications of a Systemic Disorder.†Brazilian dental journal. CC BY 4.0
Chronic lymphocyte focal sialadenitis (minor salivary gland biopsy)
Copyright © 2017 Garza-Alpirez et al. “Hypokalemic Paralysis due to Primary Sjögren Syndrome: Case Report and Review of the Literature.†Case reports in rheumatology (CC BY)
Histopathological features of the minor salivary gland biopsy in patients with SS stained with hematoxylin, eosin and saffron (10×)
(A) Normal salivary gland tissue
(B) Focal lymphocytic sialadenitis with perivascular or periductular aggregates of >50 lymphocytes
(C) Dilated ducts of the minor salivary gland biopsy
(D) Focal lymphocytic sialadenitis surrounded by normal gland tissue
(E) Non-specific chronic sialadenitis with acinar atrophy, interstitial fibrosis and scattered mononuclear cell infiltrates
(F) Focal lymphocytic sialadenitis with germinal center-like structure
Copyright © 2022 Liao et al. “Recent Advances of Salivary Gland Biopsy in Sjögren’s Syndrome.†Frontiers in medicine (CC BY)
Altre indagini
Per l’inquadramento completo del paziente possono essere necessarie, a seconda dei casi:
- visita otorinolaringoiatrica
- spirometria e DLCO
- HRCT torace
- visita neurologica
- visita psichiatrica
- etc.
Criteri classificativi
Gli ultimi criteri classificativi per la sindrome di Sjögren primitiva sono stati pubblicati nel 2016 dall’American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism:
- Criteri di inclusione:
- Secchezza oculare quotidiana da almeno 3 mesi
- Sensazione di corpo estraneo/sabbia negli occhi
- Utilizzo di lacrime artificiali per più di 3 volte al giorno
- Secchezza del cavo orale quotidiana da almeno 3 mesi
- Necessità di assumere liquido per deglutire cibi secchi
- Criteri di esclusione:
- Pregresso trattamento radioterapico della regione testa-collo
- Epatite C
- AIDS
- Sarcoidosi
- Amiloidosi
- Graft-versus-host disease
- Malattia IgG4-correlata
Nei pazienti con almeno 1 criterio di inclusione e nessun criterio di esclusione è possibile applicare i criteri classificativi:
| Criterio | Score |
| Anti-SSA/Ro | 3 |
| Scialoadenite linfocitaria con focus score ≥ 1 | 3 |
| OSS ≥ 5 oppure vBS ≥ 4 | 1 |
| Schirmer test ≤ 5 mm | 1 |
| Velocità di flusso salivare non stimolato ≤ 0,1 ml/min | 1 |
Un punteggio ≥ 4 consente di classificare la malattia come sindrome di Sjögren primaria con una sensibilità e specificità del 96% e del 95%.
Clinimetria
Per la valutazione dell’attività di malattia (reversibile), l’entità del danno (irreversibile) e la percezione soggettiva della malattia sono stati elaborati alcuni indici, tra cui:
- EULAR-Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI)
- Sjögren’s Syndrome Disease Damage Index (SSDDI)
- EULAR Sjogren’s Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI)
Terapia
La terapia è sintomatica, principalmente farmacologica e igienico-comportamentale e, nei casi più gravi, chirurgica.
- Xeroftalmia:
- Sostituti lacrimali
- Ciclosporina 0.05% topica (nelle forme moderate e gravi)
- Corretta igiene oculare
- Applicazione di impacchi caldo-umidi
- Evitare correnti d’aria, ventilatori, condizionatori, fumo, polveri, inquinanti atmosferici, eccessiva esposizione al sole e al vento; umidificare gli ambienti; utilizzare occhiali con protezione laterale
- Evitare, se possibile, farmaci che aggravano la secchezza oculare: anticolinergici, antistaminici, antidepressivi triciclici e inibitori delle MAO, oppioidi (morfina, codeina, tramadolo), isotretinoina, etc.
- Xerostomia:
- Sostituti salivari
- Parasimpaticomimetici come la pilocarpina e la cevimelina nei soggetti con funzione residua delle ghiandole salivari
- Igiene orale rigorosa
- Abbondante assunzione di liquidi (o anche solo sciacqui)
- Evitare l’alcol
- Evitare cibi secchi o piccanti
- Evitare, se possibile, farmaci che aggravano la secchezza orale
- Idratanti e lubrificanti vaginali, associati o meno a terapia estrogenica locale in menopausa
- Creme emollienti e idratanti per la xerosi
- Integratori alimentari a base di acidi grassi essenziali e antiossidanti (es. vitamina E)
- FANS, idrossiclorochina, corticosteroidi, immunosoppressori o terapia biologica (rituximab, belimumab, abatacept) per il controllo delle manifestazioni extraghiandolari
Prognosi e follow-up
La prognosi è generalmente buona.
Il follow-up viene pianificato in base al quadro clinico e al rischio linfoproliferativo:
- Esami ematochimici generali (ogni 6-12 mesi): VES, proteina C reattiva, emocromo con formula, elettroforesi delle proteine, etc.
- C3, C4, IgG, IgA, IgM, crioglobuline, LDH, etc. (ogni 6-12 mesi)
- Visita reumatologica
- Ecografia ghiandole salivari maggiori
- RX torace
- Ecografia addome-pelvi
- Visita oculista
- Visita odontoiatrica
- EGDS (per sospetto MALToma gastrico)
- Spirometria e DLCO
- etc.
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