Malattia di Kawasaki

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Introduzione

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La malattia di Kawasaki è una vasculite acuta febbrile dell’infanzia caratterizzata da interessamento delle arterie di medio e piccolo calibro. Il distretto più frequentemente coinvolto è quello coronarico.
Talvolta possono essere interessate anche le arterie ascellari, iliache comuni, iliache interne, renali, mesenteriche, etc. e, occasionalmente, l’aorta addominale.

Epidemiologia

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La malattia di Kawasaki è la seconda vasculite più comune dell’infanzia dopo la vasculite a IgA e la prima causa di malattia cardiaca acquisita dell’età pediatrica nei paesi sviluppati: colpisce bambini, nell’80% dei casi sotto i 4 anni di età, con un picco intorno a 1-2 anni. È rara dopo gli 8 anni e estremamente rara dopo i 12 anni.

È descritta una lieve predominanza nel sesso maschile.

La malattia, presente in tutti i paesi e in tutte le etnie, è particolarmente diffusa nella popolazione asiatica.
In particolare, il Giappone registra l’incidenza più elevata (e in aumento), con picchi di 300 casi/100.000 bambini sotto i 4 anni di età/anno, seguito da Corea del Sud, Taiwan e Cina.
I figli di emigrati, anche di quarta generazione, mantengono un rischio più elevato di sviluppare la malattia: in USA e UK l’incidenza è di 8-24 casi/100.000 bambini/anno e i più colpiti sono i figli di asiatici.
In Italia, la malattia di Kawasaki ha un’incidenza annuale di circa 14-17 casi ogni 100.000 bambini di età inferiore a 5 anni, la più alta d’Europa.

Nelle regioni extratropicali dell’emisfero boreale è descritta una maggiore frequenza della malattia in inverno e, in misura minore, all’inizio della primavera (picco tra dicembre e gennaio).

Alcuni studi, mediante modelli atmosferici ed epidemiologici, hanno associato dei picchi nella diffusione della patologia con lo spostamento di alcune masse d’aria nella troposfera nell’area del Pacifico.

Etiopatogenesi

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L’etiologia della malattia di Kawasaki è sconosciuta.

In Giappone, i fratelli di bambini affetti presentano un rischio relativo 10 volte maggiore di sviluppare la malattia. Anche i figli di genitori che hanno avuto la malattia da bambini presentano un rischio aumentato.

Alcuni HLA sono stati associati ad un aumentato rischio di sviluppare la malattia (es. Bw54, Bw15 e Bw35 nella popolazione giapponese).

Studi di genome-wide association hanno evidenziato alcuni polimorfismi di vari geni che conferiscono una predisposizione allo sviluppo della malattia, tra cui:

• CD40 (membro della superfamiglia del TNFR, espresso dalle APC, interagisce con il CD40L espresso dai linfociti T attivati amplificandone la risposta)
• FAM167A-BLK
• Geni coinvolti nel signaling del calcio:
  • ITPKC (enzima che codifica per l’isoforma C della inositolo trifosfato 3-chinasi, regolatore negativo dell’attivazione delle cellule T tramite il pathway Ca2+/calcineurina/NFAT, fattore di trascrizione coinvolto nella sintesi dell’IL-2 e di altre citochine)
  • ORAI1 (Calcium release-activated calcium modulator 1)
  • SLC8A1 (Solute carrier family 8 member A1)
• CASP3 (caspasi 3)
• FCGR2A
• TGFBR2 (soprattutto per quanto riguarda il rischio di sviluppare aneurismi coronarici
• etc.

Tra i fattori ambientali, sono stati suggeriti soprattutto agenti infettivi, tra cui EBV, rotavirus, altri virus e alcuni batteri: la natura oligoclonale della risposta immunitaria, la prevalenza di linfociti T CD8+ e di plasmacellule IgA nella parete dei vasi interessati e il riscontro di inclusioni intracitoplasmatiche nell’epitelio bronchiale suggeriscono un possibile ruolo di un patogeno intracellulare, probabilmente virale, penetrato attraverso la mucosa del tratto respiratorio.

Durante la fase acuta della malattia, si osserva un marcato aumento in circolo di linfociti CD4+ e numerose citochine proinfiammatorie, soprattutto IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α.

In alcuni pazienti con malattia di Kawasaki, sono stati riscontrati autoanticorpi (anti-collagene III, anti-cellule endoteliali, anti-miosina, anti-αenolasi, anti-cardiolipina, etc.), ma il loro eventuale ruolo patogenetico non è noto.

Anatomia patologica

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La malattia di Kawasaki è una vasculite delle arterie di medio calibro.
Il distretto maggiormente interessato è quello coronarico.

La fase acuta della malattia (1-2 settimane) è caratterizzata da vasculite necrotizzante con infiltrato prevalentemente neutrofilo a partenza dall’intima. Successivamente, l’infiltrato infiammatorio, transmurale, a partenza dall’avventizia, risulta costituito soprattutto da macrofagi, linfociti T (soprattutto CD8+), plasmacellule (che producono soprattutto IgA) e eosinofili. In questa fase, la necrosi fibrinoide è scarsa o assente.
La distruzione della tonaca media e della lamina elastica favorisce la formazione di aneurismi, nei quali l’alterazione del flusso promuove la formazione di trombi.
Nelle fasi avanzate, l’infiltrato infiammatorio viene sostituito da fibrosi e la proliferazione miointimale provoca progressiva stenosi del lume.

Quadro clinico

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Nell’evoluzione della malattia di Kawasaki è possibile individuare 3 fasi:

• Fase acuta: della durata di 1-2 settimane, ad esordio improvviso. Talvolta può essere preceduta da una fase prodromica con sintomatologia respiratoria e/o gastrointestinale (dolore addominale e diarrea).
• Fase subacuta, che inizia dopo la risoluzione della febbre e delle altre manifestazioni della fase acuta, della durata di 2-4 settimane
• Fase di convalescenza, della durata di alcune settimane

Il quadro clinico della malattia di Kawasaki è caratterizzato quindi da:

• Febbre elevata, con picchi > 39-40°C, persistente, che non risponde agli antipiretici, preceduta e accompagnata da spiccata irritabilità. In assenza di terapia persiste per 10-11 giorni, fino anche a 3-4 settimane.
  Dopo 2-3 giorni dall’inizio della febbre compaiono:
• Sindrome mucocutanea con:
  • Iperemia della congiuntiva bulbare (80-90% dei casi): bilaterale, non essudativa, senza edema congiuntivale, indolore. Molto frequente e tipico è il risparmio del limbus corneale. Talvolta può essere presente uveite anteriore asintomatica, evidenziabile con lampada a fessura.
  • Lesioni del cavo orale:
    • Edema ed eritema della mucosa orofaringea
    • Fissurazioni delle labbra
    • Lingua “a fragola”
  • Eritema delle regioni palmoplantari e edema duro del dorso delle mani e dei piedi, cui fa seguito, nelle settimane successive, desquamazione delle dita, che inizia in sede periungueale e si estende alla regione palmo-plantare, spesso in associazione a desquamazione perineale; talvolta, durante la convalescenza, possono comparire le linee di Beau
  • Esantema polimorfo localizzato soprattutto al tronco e accentuato all’inguine e alla regione perineale, nella maggior parte dei casi maculo-papulare o, più raramente, orticarioide o multiforme-simile, talvolta micropustoloso, ma mai vescicoloso o bolloso.
• Linfoadenopatia cervicale (40-60% dei pazienti), unilaterale, con linfonodi molto ingranditi, fissi, non fluttuanti, di consistenza parenchimatosa, ricoperti da cute generalmente sana
• Coinvolgimento cardiaco (vedere oltre)

Talvolta possono essere presenti, con comparsa durante la fase acuta o durante quella subacuta:

• Reazione al sito di inoculo del Bacillo di Calmette-Guérin (molto caratteristica)
• Artralgie o artrite oligoarticolare o poliarticolare (5-30% dei casi)
• Diarrea, vomito, dolore addominale (30%)
• Pancreatite
• Ittero, idrope della colecisti (molto raramente)
• Uretrite, tumefazione testicolare
• Meningite asettica (molto frequente), ipoacusia neurosensoriale transitoria, paralisi faciale periferica
• Tosse e/o rinorrea, polmonite

Una possibile complicanza della malattia di Kawasaki è la sindrome da attivazione macrofagica.

Coinvolgimento cardiaco

Il coinvolgimento cardiaco in corso di malattia di Kawasaki può manifestarsi sotto forma di:

• Miocardite: biopsie endomiocardiche e studi autoptici hanno evidenziato una miocardite di grado variabile nella quasi totalità dei bambini con malattia di Kawasaki
• Pericardite o versamento pericardico (15% dei soggetti), con comparsa nella fase acuta e risoluzione in 1-2 settimane
• Endocardite
• Insufficienza mitralica (5-25% dei soggetti): nella maggior parte dei casi è dovuta a valvulite e tende a regredire con la risoluzione del quadro infiammatorio. L’interessamento della valvola aortica è molto raro.
• Dilatazione delle coronarie (20-25% dei bambini non trattati e 3% di quelli trattati): compare in genere nella seconda settimana e può evolvere fino alla formazione di aneurismi generalmente transitori. La sede più frequente è quella prossimale, in particolare il segmento prossimale dell’arteria discendente anteriore sinistra e della coronaria destra. Il rischio di persistenza o progressione è proporzionale al diametro dell’aneurisma (vedere oltre): nelle dilatazioni con diametro interno < 8 mm e Z score < 10, l’evoluzione è solitamente favorevole, con regressione nella maggior parte dei casi entro 1-2 anni. Gli aneurismi con diametro interno > 8 mm e Z score ≥ 10 (aneurismi giganti) tendono invece a persistere e possono andare incontro a trombizzazione, stenosi cicatriziale e ischemia del tessuto a valle o, più raramente, rottura.

Possono quindi verificarsi complicanze gravi, anche fatali, tra cui:

• Aritmie
• Cardiopatia ischemica
• Infarto miocardico: rappresenta la causa di morte più frequente nel paziente con malattia di Kawasaki. Nella maggior parte dei casi si verifica entro un anno dall’esordio; tuttavia, molti casi di infarto miocardico in adolescenti nei paesi sviluppati vengono attribuiti a malattia di Kawasaki non diagnosticata nell’infanzia. L’infarto miocardico nel bambino si verifica spesso a riposo o durante il sonno e nel 40% dei casi è asintomatico. Quando sintomatico, la presentazione è molto diversa rispetto a quella dell’adulto. Il dolore toracico è presente in una minoranza dei casi, mentre possono essere presenti vomito, letargia, pianto inconsolabile, dolore addominale. Il primo infarto risulta fatale nel 22% dei bambini. Di quelli che sopravvivono, il 16% va incontro ad un secondo infarto, con prognosi peggiore.
• Scompenso cardiaco
• Morte improvvisa
• Emopericardio per rottura di aneurisma (rara)

Sono fattori di rischio per lo sviluppo di aneurismi giganti, complicanze cardiovascolari e resistenza alla terapia soprattutto:

• Età < 1 anno (in particolare < 6 mesi) e > 9 anni
• Sesso maschile
• Anomalie coronariche all’esordio (Z score ≥ 2.5)
• Malattia di Kawasaki incompleta
• Kawasaki shock syndrome
• Sindrome da attivazione macrofagica
• Spiccato aumento degli indici di flogosi
• Ritardo nella diagnosi e nel trattamento
• Persistenza della febbre dopo terapia
• Anemia marcata
• Ipoalbuminemia

Le complicanze fatali (che interessano l’1-2% dei bambini) sono più frequenti sotto i 6 mesi di età.

Aneurismi in altre arterie si verificano nel 2% circa dei bambini, ma le percentuali raggiungono il 15% in quelli con elevato rischio di aneurismi giganti e/o malattia refrattaria alla terapia e il 35% in quelli con aneurismi giganti.
Le arterie più frequentemente interessate sono: ascellari, iliache comuni, iliache interne, femorali; raramente renali, epatiche o mesenteriche, occasionalmente l’aorta addominale.
Nell’80% dei casi, si assiste ad un ritorno alla normalità nell’arco di 6 mesi.

Rara ma severa la gangrena distale, che può rendere necessaria l’amputazione.