Poliarterite nodosa
Polyarteritis nodosa, pathologic and radiologic findings
(a) Histological findings for skin tissue: medium-sized vessels in the subcutis exhibiting lympho-histiocytic, some neutrophilic, and slight eosinophilic infiltration.
(b) Ascending aortography showing multiple aneurysms and peripheral vascular luminal narrowing in the superior mesenteric artery, inferior mesenteric artery, and renal (bilateral), splenic, and right coronary arteries. Abdominal CT showing renal infarction and renal cortical thickening.
Copyright © 2021 Lee et al. “Clinical presentations and long term prognosis of childhood onset polyarteritis nodosa in single centre of Korea.†Scientific reports (CC BY 4.0)
Indice
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Introduzione
Secondo la nomenclatura della Chapel Hill Consensus Conference 2012, la poliarterite nodosa classica (chiamata in passato periarterite nodosa e malattia di Kussmaul-Maier) è una vasculite necrotizzante delle arterie di medio e piccolo calibro. Per definizione, devono essere assenti glomerulonefrite, interessamento di arteriole, capillari e venule e anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA).
La malattia è rara e la vaccinazione per l’HBV (vedere oltre) ne ha ridotto drasticamente la diffusione.
In Europa e in USA è stimata un’incidenza di 1-8 casi ogni milione di individui/anno e una prevalenza di 10-30 casi per milione di individui.
L’incidenza più elevata è registrata tra gli Eschimesi dell’Alaska, nei quali è particolarmente diffusa l’infezione da HBV.
La poliarterite nodosa esordisce prevalentemente intorno ai 50 anni, ma può presentarsi a tutte le età . Alcuni studi hanno evidenziato una maggiore frequenza nel sesso maschile.
Sede
Qualsiasi distretto può essere interessato, con preferenza per:
- Rene (80%)
- Sistema nervoso periferico (80%)
- Cuore (70%)
- Fegato (60%)
- Tratto gastrointestinale (50%)
Le arterie polmonari non sono coinvolte (all’anatomia patologica è possibile documentare, in una percentuale variabile di soggetti, un lieve interessamento delle arterie bronchiali).
Etiopatogenesi
Prima della disponibilità della vaccinazione per l’epatite B, il 30-40% dei casi di poliarterite nodosa era associato a infezione da HBV (circa l’1-5% dei soggetti con infezione da HBV sviluppa la malattia).
Altre associazioni possibili comprendono:
- HCV
- Altri virus, come HIV, CMV e parvovirus B19 (tuttavia, l’associazione non è mai stata confermata)
- Leucemia a cellule capellute
- Sindromi mielodisplastiche
- Malattie autoimmuni sistemiche (lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, etc.)
La poliarterite nodosa è più frequente nei soggetti con febbre mediterranea familiare.
Mutazioni loss-of-function del gene che codifica per l’adenosina deaminasi-2 (ADA2) provocano una sindrome a trasmissione autosomica recessiva ed esordio nell’infanzia caratterizzata clinicamente, oltre ad altre manifestazioni, da un quadro simil-poliarterite nodosa.
Nella forma associata ad HBV, il deposito nella parete vasale di immunocomplessi contenenti antigeni virali (HBsAg) determina attivazione del complemento, richiamo di neutrofili e danno endoteliale. Nella maggior parte dei casi, la vasculite si verifica pochi mesi dopo l’infezione. La terapia antivirale e la plasmaferesi inducono solitamente una risoluzione del quadro.
Nella forma non associata ad HBV, la patogenesi è meno chiara, probabilmente cellulo-mediata.
L’attivazione e il danno delle cellule endoteliali si traducono in un’amplificazione locale della produzione di citochine e chemochine e nell’espressione di molecole di adesione.
La flogosi e la proliferazione intimale favoriscono la formazione di trombi, con ischemia dei distretti a valle.
L’indebolimento della parete determina invece la formazione di dilatazioni aneurismatiche multiple.
Quadro clinico
L’esordio della poliarterite nodosa può essere insidioso o improvviso.
Il quadro, molto variabile, è influenzato dalla sede del distretto coinvolto:
- Segni e sintomi sistemici (presenti nella quasi totalità dei pazienti):
- Febbre
- Malessere generale
- Anoressia
- Calo ponderale
- Astenia
- Artromialgie diffuse, anche severe (raramente artrite)
- Sistema nervoso periferico (70-80% dei pazienti): la manifestazione più frequente è la mononeurite multipla, ad esordio spesso improvviso, talvolta prima degli altri segni e sintomi di malattia. Il coinvolgimento dei vasa nervorum può estendersi fino a far assumere al quadro le caratteristiche di una polineuropatia distale simmetrica. Poco comuni la plessopatia, la radicolopatia e la sindrome della cauda equina. Spesso l’elettromiografia documenta alterazioni anche in assenza di manifestazioni cliniche.
L’interessamento del sistema nervoso centrale (meningite asettica, alterazioni del comportamento, disturbi cognitivi, ictus, emorragie, convulsioni, etc.) è invece raro e tardivo e costituisce un fattore prognostico negativo. - Rene (60-70%): possono essere presenti aneurismi dell’arteria renale, ipertensione arteriosa nefrovascolare, nefropatia ischemica, infarti renali, insufficienza renale. Non è presente glomerulonefrite (può essere presente glomerulosclerosi secondaria all’ipertensione arteriosa).
- Cute:
- Noduli sottocutanei dolenti, localizzati soprattutto agli arti inferiori
- Ulcere cutanee
- Livedo reticularis, livedo racemosa, porpora palpabile, porpora retiforme (porpora non palpabile con chiazze ecchimotiche a contorni geografici reticolari)
- Gangrena della parte distale delle dita (rara)
- Tratto gastrointestinale (40%):
- Dolore addominale
- Angina abdominis (dolore addominale sordo, crampiforme, che insorge dopo il pasto, dovuto a ischemia mesenterica)
- Diarrea
- Sanguinamenti gastrointestinali
- Infarto intestinale
- Perforazione
- Rottura di microaneurisma mesenterico
- Colecistite
- Appendicite
- Pancreatite
- etc.
- Cuore: la vasculite coronarica è piuttosto frequente ma, nella maggior parte dei casi, asintomatica. Talvolta possono manifestarsi angina pectoris o infarto miocardico. L’ipertrofia ventricolare sinistra e lo scompenso cardiaco sono secondari all’ipertensione arteriosa nefrovascolare. La rottura di un aneurisma coronarico è molto rara.
- Occhio: possono essere presenti lesioni conseguenti all’ipertensione arteriosa o alla vasculite delle arterie retiniche o corioidee
- Dolore testicolare: poco frequente (10-15% dei soggetti di sesso maschile, soprattutto con poliarterite nodosa HBV-associata) ma caratteristico. È unilaterale, dovuto ad ischemia dell’arteria testicolare. Se trattato tempestivamente, il quadro è reversibile.
Polyarteritis nodosa: lower extremity nodular lesion
Copyright © 2014 Haviv et al. https://doi.org/10.1186/1546-0096-12-46, Pediatric rheumatology online journal. Licensee BioMed Central Ltd. CC BY 4.0
(A) Livedo racemosa (B) Nodules
Copyright © 2022 Barron et al. “The Spectrum of the Deficiency of Adenosine Deaminase 2: An Observational Analysis of a 60 Patient Cohort.†Frontiers in immunology (CC BY)
Forme localizzate
Mentre la poliarterite nodosa classica è sistemica, sono descritte forme di poliarterite nodosa limitate a:
- Cute (relativamente frequente)
- Sistema nervoso periferico
- Appendice
- Colecisti
- Utero
- Testicolo
- etc.
La prognosi delle forme localizzate è generalmente buona.
In una percentuale variabile di casi (es. 25% delle forme limitate all’appendice), il quadro può evolvere in una poliarterite nodosa classica, anche a distanza di molti anni.
Diagnosi
Polyarteritis nodosa
(a) CT angiography 3D reconstruction demonstrating multiple fusiform aneurysms of the hepatic, splenic, and superior mesenteric arteries (arrows).
(b) H&E staining shows the cross-section of the aneurysm tip (original × 40).
(c) Medium power microscopic images showing inflammation involving the aneurysm wall (original × 100).
Copyright © 2021 Halabi et al. “Neurological manifestations of polyarteritis nodosa: a tour of the neuroaxis by case series.†BMC Neurology (CC BY 4.0)
La diagnosi di poliarterite nodosa è spesso difficile e, talvolta, di esclusione.
In diagnosi differenziale rientrano soprattutto:
- Altre vasculiti
- Vasculopatia livedoide
- Malattie infiammatorie croniche intestinali
- Infezioni batteriche, micobatteriche e fungine
- Neoplasie, soprattutto ematologiche (a tal proposito è importante ricordare che leucemia a cellule capellute e sindromi mielodisplastiche possono associarsi alla poliarterite nodosa)
- Sarcoidosi
- Artrite reumatoide
- Connettiviti (lupus eritematoso sistemico, malattia mista del connettivo)
- Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
- Tromboangioite obliterante
- Sindrome di Marfan e sindrome di Ehlers-Danlos
- Displasia fibromuscolare
Gli esami di laboratorio possono evidenziare:
- Aumento di VES e proteina C reattiva
- Lieve anemia normocitica normocromica
- Leucocitosi
- Piastrinosi
- Ipoalbuminemia
- Ematuria (molto raramente, dovuta ad infarto renale); i cilindri eritrocitari sono assenti
In tutti i pazienti con poliarterite nodosa deve essere ricercata l’infezione da HBV (HBsAg).
Gli ANCA sono, per definizione, assenti (la presenza di ANCA dovrebbe indirizzare verso una diagnosi diversa).
ANA, fattore reumatoide e altri autoanticorpi sono generalmente assenti.
Imaging
Right and left renal catheterization followed by catheterization of the abdominal aorta, mesenteric angiography and, finally, right coronary artery angiography.
Copyright © 2021 Maza et al. “Giant Coronary Artery Aneurysm due to Polyarteritis Nodosa in an Eight-Year-Old Child.†International Journal of Clinical Cardiology (CC BY)
Comparative angiography of the left renal arteries: (A) Initial lesions and (B) After successful treatment and one year of follow up.
Copyright © 2021 Maza et al. “Giant Coronary Artery Aneurysm due to Polyarteritis Nodosa in an Eight-Year-Old Child.†International Journal of Clinical Cardiology (CC BY)
L’aspetto tipico della poliarterite nodosa è la presenza di microaneurismi, ectasie, stenosi e lesioni occlusive delle arterie di medio calibro, soprattutto a livello renale, epatico e mesenterico.
L’angiografia, sebbene invasiva, presenta una risoluzione superiore rispetto all’angio-TC e all’angio-RM ed è considerata ancora il gold standard per la visualizzazione dei microaneurismi.
È importante sottolineare che i microaneurismi, sebbene molto caratteristici della poliarterite nodosa, non sono patognomonici e, viceversa, la loro assenza non esclude la diagnosi.
Polyarteritis nodosa, conventional renal angiography
Multiple small aneurysms at the arcuate artery of both renal arteries.
Copyright © 2015 Choi et al. “Bilateral Spontaneous Perirenal Hemorrhage due to Initial Presentation of Polyarteritis Nodosa.†Case reports in medicine (CC BY)
Polyarteritis nodosa, conventional angiography
Conventional angiography showed to multiple dot-like small aneurysms, (a) at the jejunal branches of the superior mesenchymal artery and (b) branches of both hepatic arteries.
Copyright © 2015 Choi et al. “Bilateral Spontaneous Perirenal Hemorrhage due to Initial Presentation of Polyarteritis Nodosa.†Case reports in medicine (CC BY)
Focal, segmental aneurysms (up to 4.5 cm in diameter) of the hepatic artery in a 77 year-old woman with Polyarteritis nodosa. Images courtesy Dr. Leslie Cooper.
Copyright © 2012 Raman et al. “CMR in inflammatory vasculitis.†Journal of cardiovascular magnetic resonance: official journal of the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance. Licensee BioMed Central Ltd. CC BY 2.0
Polyarteritis Nodosa
(B) Catheterization of the abdominal aorta; mesenteric angiography shows multiple saccular vascular lesions (yellow arrows); (C) Left renal catheterization; angiography shows diffuse small vessel lesions.
Copyright © 2021 Maza et al. “Giant Coronary Artery Aneurysm due to Polyarteritis Nodosa in an Eight-Year-Old Child.†International Journal of Clinical Cardiology (CC BY)
Polyarteritis nodosa, arteriography.
Multiple aneurysms in the right kidney. The distribution of contrast medium is dyshomogeneous and multiple avascular/ischemic areas are evident.
Copyright © 2018 Rollino et al. “Polyarteritis nodosa presenting with renal hematomaâ€, Nephrology and Renal Diseases (CC BY)
CT angiogram aorta demonstrating saccular aneurysm measuring 1 cm at origin of superior mesentric artery
Copyright © 2021 Boppana et al. “An Atypical Presentation of Polyarteritis Nodosa: Case Report and Review of the Literature.†Cureus (CC BY)
Anatomia patologica
Polyarteritis Nodosa
Medium caliber artery with intravascular thrombi and focal vasculitis without involvement of small caliber vessels or capillaries.
Copyright © 2018 Russo and Katsicas. “Takayasu Arteritis.†Frontiers in Pediatrics (CC BY 4.0)
Le lesioni sono tipicamente focali e segmentali, con predilezione per i punti di ramificazione e di biforcazione, e interessano le arterie di medio e piccolo calibro.
L’aspetto tipico è quello di un’infiammazione transmurale associata a necrosi fibrinoide. L’infiltrato infiammatorio è costituito da neutrofili, linfociti, macrofagi, eosinofili. L’occlusione trombotica del lume è frequente. I granulomi sono assenti.
L’indebolimento della parete vasale favorisce la formazione di dilatazioni aneurismatiche, tipicamente multiple, del diametro di 1-2 mm fino a 1 cm (le arterie possono assumere l’aspetto a “collana di perle†o “corona di rosarioâ€).
Nelle fasi avanzate, la fibrosi contribuisce ulteriormente all’occlusione dei vasi coinvolti.
Tutti gli stadi delle lesioni possono essere presenti contemporaneamente (dd con la poliangioite microscopica, nella quale le lesioni tendono ad essere tutte allo stesso stadio evolutivo).
Arteriole, capillari, venule e vene non sono interessati (l’eventuale coinvolgimento dei vasi venosi adiacenti è sempre secondario).
La scelta della sede della biopsia deve essere guidata dal quadro clinico. Le sedi maggiormente indicate sono cute e muscolo/nervo (muscolo gastrocnemio / nervo surale).
Biopsia renale ed epatica sono controindicate per l’elevato rischio di sanguinamento.
I nervi periferici mostrano vasculite dei vasa nervorum, atrofia e demielinizzazione.
Il rene mostra spesso una glomerulosclerosi secondaria all’ipertensione arteriosa. La presenza di glomerulonefrite deve indirizzare verso una diagnosi diversa.
Criteri classificativi
Criteri classificativi dell’American College of Rheumatology (1990):
- Perdita di peso > 4 kg
- Livedo reticularis
- Dolore testicolare
- Mialgie diffuse, debolezza muscolare
- Mononeuropatia o polineuropatia
- Pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg
- BUN (indice di azoto ureico) > 40 mg/dL o creatininemia > 1.5 mg/dL
- Infezione da HBV
- Alterazioni arteriografiche (aneurismi o occlusioni delle arterie viscerali) non causate da aterosclerosi, displasia fibromuscolare o altre cause similari
- Istopatologia compatibile (vasculite delle arterie di medio e/o piccolo calibro con infiltrato neutrofilo)
La presenza di almeno 3 criteri presenta una sensibilità dell’82% e una specificità dell’87% per poliarterite nodosa.
Questi criteri non distinguono tra poliarterite nodosa e poliangioite microscopica.
Criteri del French Vasculitis Study Group:
- Associazione positiva con poliarterite nodosa:
- Infezione da HBV
- Mialgie
- Mononeurite multipla o polineuropatia
- Anomalie arteriografiche
- Dolore testicolare
- Associazione negativa (esclusione):
- ANCA
- Glomerulonefrite
- Asma di recente insorgenza
Terapia e prognosi
La prognosi della poliarterite nodosa non trattata è infausta, con sopravvivenza a 5 anni del 10-15%.
Il trattamento cambia a seconda della forma di poliarterite nodosa:
- HBV-associata:
- Corticosteroidi per non più di 2 settimane (per controllare le manifestazioni vasculitiche senza peggiorare la replicazione virale)
- Terapia antivirale (es. lamivudina 100 mg/die o entecavir 0.5–1.0 mg/die)
- Plasmaferesi
- Non associata ad HBV:
- Corticosteroidi:
- 7.5–15 mg/kg ev per 60 min ad intervalli di 24 ore per 1–3 giorni (nelle forme severe)
- 1 mg/kg/die per 3-4 settimane
- Riduzione graduale fino alla minima dose efficace, da continuare per 6 o 12 mesi a seconda della severità del quadro e della presenza o meno di fattori prognostici negativi
- Ciclofosfamide (0.6 g/m2 di superficie corporea una volta al mese o 2 mg/kg/die per os) nelle forme più severe
- Corticosteroidi:
Con terapia adeguata, la sopravvivenza a 5 anni è del 70% nei soggetti con poliarterite nodosa HBV-associata e dell’80-90% nei soggetti con poliarterite nodosa non associata ad HBV.
Nelle forme HBV-associate, meno del 10% circa dei pazienti va incontro a ricaduta (solitamente quelli con replicazione virale attiva, persistente, anche dopo il trattamento).
Nelle altre forme, recidive alla sospensione della terapia si verificano nel 30% circa dei casi e la plasmaferesi non è efficace.
Secondo il French Vasculitis Study Group, sono fattori prognostici negativi:
- Five Factor Score (1996):
- Creatinina > 1,58 mg/dL
- Proteinuria > 1 g/die
- Cardiomiopatia
- Grave coinvolgimento del sistema gastrointestinale (sanguinamento, perforazione, infarto, pancreatite, rottura di microaneurisma mesenterico)
- Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
- Five Factor Score modificato (2009):
- Età > 65 anni
- Insufficienza cardiaca
- Insufficienza renale
- Coinvolgimento gastrointestinale
Il coinvolgimento gastrointestinale grave rappresenta la prima causa di morte nel paziente con poliarterite nodosa. Poco frequente la rottura di aneurisma (con emopericardio, emoperitoneo, etc.).
Le forme localizzate hanno generalmente prognosi buona. La terapia prevedere principalmente corticosteroidi. La poliarterite nodosa cutanea risponde bene a colchicina e dapsone, eventualmente associati a corticosteroidi topici, mentre le forme limitate ad appendice e colecisti possono essere trattate con rimozione chirurgica.
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