Cheratinizzazione dell’epidermide
Schematic representation of the underlying differentiation process in keratinocytes
Copyright © 2013 Hänel, Kai H et al. Cytokines and the skin barrier. International journal of molecular sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
Indice
- Introduzione
- Cheratine epidermiche e tonofilamenti
- Involucro corneo insolubile e transglutaminasi
- Involucrina
- Filaggrina
- Loricrina
- Eleidina
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Hänel, K. H., Cornelissen, C., Lüscher, B., & Baron, J. M. (2013). Cytokines and the skin barrier. International journal of molecular sciences, 14(4), 6720–6745. https://doi.org/10.3390/ijms14046720
Ishitsuka Y, Roop DR. Loricrin: Past, Present, and Future. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(7):2271. https://doi.org/10.3390/ijms21072271
Ishitsuka, Yosuke, and Dennis R. Roop. 2022. “Loricrin at the Boundary between Inside and Outside” Biomolecules 12, no. 5: 673. https://doi.org/10.3390/biom12050673
Lefèvre-Utile, Alain, Camille Braun, Marek Haftek, and François Aubin. 2021. “Five Functional Aspects of the Epidermal Barrier” International Journal of Molecular Sciences 22, no. 21: 11676. https://doi.org/10.3390/ijms222111676
Lim, Kyung-Min. 2021. “Skin Epidermis and Barrier Function” International Journal of Molecular Sciences 22, no. 6: 3035. https://doi.org/10.3390/ijms22063035
⇒ Per l’elenco completo vedere Anatomia e fisiologia della cute (introduzione)
Introduzione
I cheratinociti dell’epidermide, nella loro migrazione dallo strato basale allo strato corneo, subiscono un complesso processo di differenziazione terminale i cui elementi fondamentali sono:
- Espressione di coppie di cheratine specifiche per ogni stadio maturativo (K5/K14 nello strato basale e K1/K10 negli strati soprabasali), accumulo di tonofilamenti e trasformazione in tonofibrille.
- Accumulo di granuli di cheratoialina e di corpi lamellari di Odland (cheratinosomi)
- Sintesi e assemblaggio dell’involucro corneo insolubile
Schematic representation of the underlying differentiation process in keratinocytes
Keratinocytes differentiate from a proliferating state in the basal layer (Stratum basale) to dead corneocytes in the outermost layer (Stratum corneum). During this differentiation process the lipid envelope, the filaggrin/keratin network, and the cornified envelope is formed and desmosomes mature to corneodesmosomes. Together these components form a compact barrier against the outside preventing entry of harmful components, for example allergens, pathogens, irradiation and other irritants, into the skin and body. Furthermore the barrier inhibits the trans-epidermal water loss (TEWL) and associated loss of solutes. Dotted lines indicate where the sections in the scheme are localized in the normal human skin.
Copyright © 2013 Hänel et al. “Cytokines and the skin barrier.” International journal of molecular sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
In senso stretto, il termine cheratinizzazione si riferisce a quel processo di sintesi, accumulo e polimerizzazione delle cheratine in tonofilamenti; la corneificazione è quella forma di morte cellulare programmata che porta i cheratinociti basali a trasformarsi in corneociti, elementi anucleati e metabolicamente inerti, ripieni di cheratina, che vengono persi per desquamazione.
Nel passaggio dallo strato granuloso a quello corneo, nel cheratinocita si verificano:
- Ingresso di calcio
- Acidificazione intracellulare (l’attività delle proteasi e degli inibitori delle proteasi è regolata anche dal pH)
- Fenomeni di autofagia e nucleofagia
- Rilascio del contenuto dei corpi lamellari nello spazio interstiziale
- Defosforilazione della profilaggrina e rilascio dei monomeri di filaggrina, che aggregano i filamenti intermedi di cheratina tramite formazione di ponti disolfuro (determinando il collasso del citoscheletro del cheratinocita, che assume forma appiattita); nello strato corneo superficiale, i monomeri di filaggrina vengono degradati in aminoacidi liberi e peptidi igroscopici.
Il tempo che una cellula basale impiega per raggiungere la superficie epidermica è di circa 2-3 settimane, mentre il tempo in cui permane nello strato corneo è di 1-2 settimane. Di conseguenza, il turnover epidermico è di 28-35 giorni.
Questo processo è finemente regolato mediante fattori di crescita, citochine e altri mediatori, tra cui: IL-1, TNFα, EGF, TGFα, TGFβ, vitamina A, vitamina D, calcio e ligando di Hedgehog (per approfondimenti su quest’ultimo, vedere Carcinoma basocellulare).
Numerose patologie presentano alterazioni del differenziamento epidermico, della cheratinizzazione e della corneificazione, tra cui:
- Psoriasi
- Dermatite atopica
- Acne
- Ittiosi
- Cheratosi pilare
- Cheratodermie palmoplantari
- Malattia di Darier
Cheratine epidermiche e tonofilamenti
La cheratina è una proteina strutturale filamentosa insolubile presente in tutte le cellule epiteliali.
Rappresenta la componente strutturale principale dell’epidermide e degli annessi cutanei, dove contribuisce alla resistenza meccanica. Nello strato basale costituisce il 30% delle proteine totali, nello strato corneo l’85%.
Ogni dimero di cheratina è formato da una cheratina acida e una basica. Ogni cellula esprime cheratine specifiche in base al grado di maturazione.
I cheratinociti basali dell’epidermide esprimono la coppia di cheratine 5 e 14.
Negli strati soprabasali è espressa principalmente la coppia 1 e 10. Sono presenti anche le cheratine 2, 6, 9, 16 e 17. Gli annessi cutanei esprimono anche altre cheratine specifiche.
Dalla polimerizzazione degli eterodimeri di cheratina si formano i tonofilamenti, filamenti intermedi delle cellule epiteliali (che insieme a microfilamenti e microtubuli costituiscono il citoscheletro).
Negli epiteli stratificati, i tonofilamenti formano una struttura reticolare perinucleare e si portano alla periferia, dove si connettono a desmosomi e emidesmosomi, contribuendo alla resistenza meccanica dell’epidermide. Sono fondamentali anche per il corretto differenziamento dei cheratinociti.
Negli strati più superficiali degli epiteli pavimentosi pluristratificati, i tonofilamenti, raggruppandosi in fasci, danno origine a strutture fibrillari chiamate tonofibrille.
I geni che codificano per le citocheratine acide K9-20 sono localizzati sul cromosoma 17; quelli che codificano per le citocheratine basico-neutre K1-8 sono localizzati sul cromosoma 12. Mutazioni di questi geni sono responsabili di:
- KRT1 (che codifica per la cheratina 1):
- KRT10 (K10):
- KRT2 (K2):
- KRT9 (K9):
- Cheratoderma palmoplantare epidermolitico
- KRT5 (K5)
- Epidermolisi bollosa semplice
- Malattia di Dowling-Degos
- KRT14 (K14)
- Epidermolisi bollosa semplice
- Sindrome di Naegeli-Franceschetti-Jadassohn
Involucro corneo insolubile e transglutaminasi
Nello strato corneo, la membrana plasmatica dei corneociti è costituita da una complessa struttura di natura proteico-lipidica, chiamata involucro corneo insolubile, che rende il corneocita particolarmente resistente ad insulti meccanici e chimici e contribuisce alla formazione della barriera epidermica.
L’involucro corneo, dello spessore di 10-15 nm, è formato per il 90% da proteine e per il 10% da lipidi.
Le proteine sono unite covalentemente da legami crociati e ponti disolfuro. L’involucrina costituisce l’impalcatura centrale, sulla quale si inseriscono SPRs (small proline rich proteins, SPRs), loricrina, proteine desmosomiali, etc.
La superficie interna dell’involucro è connessa con le macrofibrille di cheratina.
Un monostrato di molecole lipidiche, localizzato sul versante esterno dell’involucro proteico, da un lato lega le proteine dell’involucro e dall’altro interagisce con le lamelle lipidiche presenti negli spazi intercellulari.
I legami crociati si formano tra un residuo di glutamina e uno di lisina e sono catalizzati dalle transglutaminasi.
La formazione dei ponti disolfuro avviene per ossidazione dei gruppi tiolici dell’amminoacido cisteina.
Le transglutaminasi (TGasi) catalizzano la formazione di legami crociati tra le varie proteine dell’involucro e tra involucro corneo e tonofibrille.
A livello epidermico sono espresse quattro TGasi (TGasi 1, 2, 3 e 5).
Mutazioni del gene TGM1 (che codifica per la transglutaminasi 1) sono coinvolte nell’insorgenza di:
- Ittiosi lamellare
- Eritroderma ittiosiforme congenito
- Ittiosi a “costume da bagno†(bathing suit ichthyosis)
- Collodium baby a remissione spontanea (self-improving collodion baby)
Mutazioni recessive del gene TGM5 provocano la sindrome acrale da desquamazione cutanea (acral peeling skin syndrome, APSS).
Involucrina
L’involucrina è una proteina strutturale dell’epidermide prodotta dai cheratinociti dello strato spinoso.
Si accumula sul versante interno della membrana plasmatica e va a costituire, nello strato corneo, l’impalcatura dell’involucro corneo insolubile.
Filaggrina
Life cycle of filaggrin
Filaggrin exists as profilaggrin within keratohyaline granules in the granular layer of the epidermis. Profilaggrin is degraded to form filaggrin during the terminal differentiation process. Then, in the upper part of the stratum corneum (SC), filaggrin is degraded into amino acids and plays a crucial role in maintaining SC hydration and pH by forming natural moisturizing factors, including pyrrolidine carboxylic acid (PCA) and urocanic acid (UCA).
Copyright © 2020 Yang et al. “Skin Barrier Abnormalities and Immune Dysfunction in Atopic Dermatitis.†International journal of molecular sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
La filaggrina è una proteina ricca di istidina prodotta dai cheratinociti dello strato granuloso.
Viene sintetizzata e accumulata nei granuli di cheratoialina sotto forma di profilaggrina, proteina insolubile, altamente fosforilata e inattiva (la fosforilazione impedisce il legame coi filamenti intermedi di cheratina e ne facilita lo stoccaggio).
Nel passaggio allo strato corneo, specifiche fosfatasi e proteasi convertono la profilaggrina in monomeri di filaggrina.
La filaggrina aggrega i filamenti intermedi di cheratina tramite formazione di ponti disolfuro e determina il collasso del citoscheletro del cheratinocita, che assume la forma appiattita tipica del corneocita.
La filaggrina, inoltre, prende parte anche alla formazione dell’involucro corneo insolubile.
Nello strato corneo superficiale, i monomeri di filaggrina vengono degradati dalle proteasi in aminoacidi liberi e peptidi igroscopici (acido pirrolidone carbossilico e acido urocanico), fondamentali per il mantenimento dell’idratazione cutanea (per questo, infatti, vengono chiamati Natural Moisturizing Factors, NMFs) e del pH acido cutaneo e, in parte, per la protezione dalle radiazioni ultraviolette.
La filaggrina contribuisce quindi, nel complesso, alla formazione della barriera epidermica, al mantenimento dell’idratazione e del pH cutaneo e alla protezione dai raggi ultravioletti.
Mutazioni del gene FLG (braccio lungo del cromosoma 1) sono responsabili dell’ittiosi volgare e sono coinvolte nella predisposizione allo sviluppo di atopia.
Il gene della profilaggrina mappa all’interno di una regione chiamata Epidermal differentiation complex (EDC), contenente altri geni importanti per la differenziazione dei cheratinociti, tra cui quelli di altre molecole costituite da domini S-100 leganti calcio, come:
- Filaggrina 2 o filaggrina-simile
- Ornerina (espressa nell’epidermide durante la riparazione delle ferite e nelle lesioni psoriasiche)
- Tricoialina (espressa nell’annesso pilifero)
- Cornulina
- Repetina (espressa nell’epidermide, nelle ghiandole sudoripare eccrine, nella guaina interna della radice e nelle papille filiformi della lingua)
Loricrina
La loricrina è una proteina ricca in glicina, serina e cisteina sintetizzata dai cheratinociti dello strato granuloso e accumulata nei granuli di cheratoialina insieme alla profilaggrina.
È la proteina più abbondante dell’involucro corneo insolubile.
Eleidina
L’eleidina è una proteina acidofila con proprietà rifrangenti prodotta dai cheratinociti dello strato lucido a partire dalla cheratoialina.
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