Sarcoma di Kaposi
Kaposi’s Sarcoma
Copyright © 2022 Higgins et al. “Kaposi Sarcoma in Afghanistan: A Case Series from a Tertiary Referral Center.†Dermatopathology. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Indice
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Il sarcoma di Kaposi è un tumore vascolare multicentrico maligno associato ad HHV-8.
Kaposi Sarcoma
Copyright © 2021 Dupin et al. “Current and Future Tools for Diagnosis of Kaposi’s Sarcoma†Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Etiopatogenesi
HHV-8 o Herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi
L’Human herpesvirus-8 (HHV-8) o Herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV) è un virus appartenente alla famiglia Herpesviridae, sottofamiglia Gammaherpesvirinae, con tropismo soprattutto per linfociti e cellule endoteliali.
La trasmissione avviene per via diretta, principalmente con la saliva.
La sieroprevalenza per HHV-8 nella popolazione generale è estremamente variabile, dal 5% negli USA e in Europa settentrionale, al 10-30% nel bacino del Mediterraneo, al 50% nell’Africa subsahariana.
La prevalenza più alta è registrata nei maschi omosessuali, sia HIV-negativi (15-20%) che HIV-positivi (30-40%).
L’infezione primaria da HHV-8 nel soggetto immunocompetente è asintomatica. In alcuni casi è stata documentata la comparsa di sintomi aspecifici (febbre, astenia, linfoadenopatia, etc.).
Infezione latente e infezione litica
L’HHV-8 è in grado di infettare l’ospite sia in forma latente che in forma litica (alcuni fattori, come l’immunosoppressione, possono indurre il passaggio dall’infezione latente a quella litica).
Solitamente, dopo l’ingresso nella cellula ospite e il rilascio del DNA virale in forma episomale, l’HHV-8 entra nella fase di latenza, nella quale vengono prodotte le proteine di latenza, tra cui LANA (antigene nucleare associato alla latenza), kaposina, v-Cyc (omologo della ciclina D), v-Flip, etc.
LANA reprime la trascrizione dei geni della fase litica ed è essenziale per la persistenza del genoma virale in forma di episoma.
L’espressione dei geni litici è promossa invece dalla proteina virale RTA (Replication and trascription activator, ORF50), che lega il DNA virale e interagisce con fattori di trascrizione cellulari, come STAT3 e RBP-J.
I principali prodotti dei geni della fase litica sono vIL-6 (omologo dell’IL-6), vGPCR (omologo del recettore dell’IL-8), vBcl-2 (omologo di Bcl-2), etc.
Nel complesso, i prodotti virali sono in grado di:
- Inibire l’apoptosi
- Promuovere la crescita, la sopravvivenza e la proliferazione cellulare
- Indurre la produzione di fattori di crescita (VEGF, bFGF), citochine proinfiammatorie (IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8) e fattori chemotattici (MCP-1)
- Promuovere direttamente e indirettamente l’angiogenesi
- Inibire l’attivazione del sistema del complemento, la produzione di IFNα e l’espressione di molecole MHC di classe I
Tutti questi fattori svolgono un ruolo fondamentale nella tumorigenesi e nella crescita e progressione neoplastica.
Copyright © 2022 Karabajakian et al. “Molecular Mechanisms of Kaposi Sarcoma Development†Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Cofattori
L’infezione da HHV-8 è necessaria ma non sufficiente per lo sviluppo del sarcoma di Kaposi.
Il principale cofattore chiamato in causa è un’alterazione dell’immunità cellulo-mediata, che può essere dovuta a:
- HIV
- Terapia antirigetto e altre terapie immunosoppressive
- Predisposizione genetica (in alcuni gruppi etnici, come negli ebrei ashkenaziti, è presente familiarità )
- Immunosenescenza
- etc.
Nel sarcoma di Kaposi classico, la stasi venosa e il linfedema degli arti inferiori sembrano favorire lo sviluppo della patologia; l’ipossia è in grado, infatti, di indurre il passaggio dall’infezione latente a quella litica.
Anche altre condizioni di infiammazione cronica potrebbero favorire la creazione di un microambiente favorevole allo sviluppo e alla progressione della neoplasia.
Istogenesi
L’istogenesi del sarcoma di Kaposi è ancora incerta. È probabile un’origine da precursori endoteliali in grado di acquisire un fenotipo misto linfatico-endoteliale.
Quadro clinico e varianti
Sarcome du Kaposi
Droit d’auteur © Bouzidi et al. “Maladie de kaposi classique avec atteinte surrénalienne: un nouveau casâ€. The Pan African medical journal, CC BY
Il sarcoma di Kaposi può interessare cute, mucose, linfonodi e visceri.
Le lesioni cutanee esordiscono come maculo–papule di colore roseo o rosso purpureo, asintomatiche, che lentamente confluiscono in placche e si rilevano in noduli di colore dal rosso scuro al viola, di dimensioni variabili.
Si distinguono quattro forme cliniche, anche se recentemente è stata proposta una quinta forma: sarcoma di Kaposi non epidemico, che colpisce giovani maschi omosessuali HIV-negativi.
I soggetti con sarcoma di Kaposi presentano un aumentato rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin e altre malattie linfoproliferative.
Sarcoma di Kaposi classico
La forma classica (chiamata anche mediterranea) è diffusa soprattutto nel bacino del Mediterraneo, nel Medio Oriente e nell’Est Europa.
In Italia sono interessati il Sud e le isole.
La neoplasia colpisce in particolare soggetti anziani (dopo i 65 anni) di sesso maschile senza infezione da HIV.
È probabile che lo sviluppo della neoplasia sia favorito dall’immunosenescenza.
Le lesioni cutanee esordiscono come maculo-papule di colore roseo, rosso purpureo o violaceo, asintomatiche, localizzate unilateralmente soprattutto agli arti inferiori, che lentamente evolvono in placche e noduli con superficie liscia, di consistenza duro-elastica, con caratteristica componente emorragica. I noduli di dimensioni maggiori possono ulcerarsi.
In assenza di trattamento le lesioni possono aumentare di numero e dimensioni, diffondendo all’arto controlaterale e in direzione prossimale.
In fase avanzata, per compromissione del drenaggio linfatico, può comparire edema linfatico duro, fino all’elefantiasi dell’arto.
L’interessamento viscerale è raro, tardivo e asintomatico.
Classic Kaposi Sarcoma: (left) Brownish macules and plaques on the foot; (right) Red to brownish irregularly-shaped macules and plaques.
Copyright © 2011 Jakob et al. “Non-AIDS associated Kaposi’s sarcoma: clinical features and treatment outcome.” PloS one, CC BY
Classic Kaposi Sarcoma
Copyright © 2022 Silvestri et al. “Effectiveness and Safety of Treatment with Neodymium:YAG Laser 1064 Nm in Patients with Classic and Epidemic Kaposi Sarcoma.†Bioengineering. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Classic Kaposi sarcoma: protruding erythemal-cyanotic nodule, with slow evolution.
Copyright © 2011 Solivetti et al. “AIDS-Kaposi Sarcoma and Classic Kaposi Sarcoma: are different ultrasound patterns related to different variants?.†Journal of experimental & clinical cancer research. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
(A) red and pink papules in a patient with classic Kaposi sarcoma (early stage). (B) nodular lesions on the foot in a patient with a more agressive form of classic Kaposi sarcoma.
Copyright © 2021 Dupin et al. “Current and Future Tools for Diagnosis of Kaposi’s Sarcoma†Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Il decorso è cronico-progressivo ma tendenzialmente favorevole.
La resezione chirurgica delle lesioni è il trattamento di scelta e la prognosi è ottima.
Sarcoma di Kaposi iatrogeno
Il sarcoma di Kaposi iatrogeno si associa a terapia immunosoppressiva, in particolare per trapianto d’organo: circa l’1-3% dei pazienti sottoposti a trapianto d’organo sviluppa un sarcoma di Kaposi. Questa percentuale sale al 20% nel trapianto di rene.
Lo sviluppo del tumore è dovuto, nella maggioranza dei casi, a riattivazione dell’infezione latente. Sono stati descritti casi dovuti a infezione primaria acquisita con l’organo trapiantato o con emotrasfusioni.
Il decorso può essere aggressivo, con interessamento mucoso, linfonodale e viscerale.
Le lesioni regrediscono riducendo, sospendendo o (talvolta) modificando la terapia antirigetto.
Sarcoma di Kaposi associato ad AIDS
Il sarcoma di Kaposi AIDS-correlato (o epidemico) rappresenta il tumore maligno più frequente nei soggetti con HIV, sebbene nei paesi occidentali la sua incidenza sia stata drasticamente ridotta con l’introduzione della terapia antiretrovirale (HAART).
Il sarcoma di Kaposi in età giovanile è uno dei criteri diagnostici di AIDS.
Il quadro è caratterizzato da lesioni cutanee disseminate, lesioni mucose, interessamento linfonodale e viscerale.
Le lesioni cutanee interessano soprattutto la regione testa-collo, il tronco e i genitali.
Le lesioni delle mucose appaiono come macule, placche e noduli bluastri tendenti al violaceo. Nella cavità orale sono interessati soprattutto il palato e le gengive.
Il coinvolgimento viscerale può avvenire anche in assenza di lesioni cuntanee. Il distretto maggiormente colpito è l’apparato digerente (50% dei casi) e la manifestazione più comune è il sanguinamento.
Il sarcoma di Kaposi polmonare è infrequente, ma può essere difficile da distinguere da altre forme di coinvolgimento polmonare tipiche dei soggetti con HIV (polmonite da P. jiroveci, CMV o micobatteri).
Kaposi’s sarcoma
Copyright © 2014 Talal Hilal. “Advanced cutaneous Kaposi’s’s sarcoma: An uncommon AIDS-related manifestation in the era of antiretroviral therapy.†International Journal of Case Reports and Images, CC BY
Kaposi’s sarcoma
National Cancer Institute (NCI)
Skin lesions from HIV patients with disseminated Kaposi Sarcoma
Copyright © 2022 Flores-Gonzalez et al. “Valganciclovir as Add-On Therapy Modifies the Frequency of NK and NKT Cell Subpopulations in Disseminated Kaposi Sarcoma Patients.†Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Kaposi’s sarcoma: characteristic violaceous plaques on the alar and tip of the nose in an HIV-positive female patient.
Copyright © 2010 Sand et al. “Cutaneous lesions of the nose.†Head & face medicine. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
HIV-associated Kaposi sarcoma of the hand
Copyright © 2016 Mponda, Kelvin, and John Masenga. “Skin diseases among elderly patients attending skin clinic at the Regional Dermatology Training Centre, Northern Tanzania: a cross-sectional study.†BMC research notes (CC BY 4.0)
HIV/AIDS-positive patients with intraoral Kaposi’s sarcoma lesions.
Centers for Disease Control and Prevention / Sol Silverman, Jr., DDS, Public Health Image Library
Oral HIV-Associated Kaposi Sarcoma
(left) Exophytic oral HIV-KS lesions on the anterior maxillary and mandibular buccal gingiva of a 31-year-old male with a CD4+ T-cell count of 5 cells/mm3. (center) Exophytic oral HIV-KS lesions on the alveolar and labial mucosa in a 54-year-old male with a CD4+ T cell count of 258 cells/mm3. (right) Macular/nodular lesion on the dorsum of the tongue in a 44-year-old female patient with a CD4+ T-cell count of 13 cells/mm3.
Copyright © 2012 Khammissa et al. “Oral HIV-Associated Kaposi Sarcoma: A Clinical Study from the Ga-Rankuwa Area, South Africa.†AIDS research and treatment, CC BY
Kaposi’s Sarcoma: Upper digestive endoscopy identified the presence of diffuse violet lesions of nodular forms, not determining obstruction, at the cardia, body, fundus, and antrum.
Copyright © 2021 Bertolucci et al. “Consequences of a Delayed Diagnosis of Kaposi’s Sarcoma: A Case Report of Disseminated Infection.†Infectious Disease Reports. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Pulmonary involvement in a 47-year-old male with AIDS-Kaposi’s Sarcoma.
Chest radiography (A) shows perihilar infiltrates in the mid and lower lung zones. Chest CT shows bilateral linear and nodular peribronchovascular interstitial thickening with symmetrical distribution in axial (B) and coronal planes (C) associated with ill-defined nodules (arrows) and interlobular septal thickening.
Copyright © 2021 Dupin et al. “Current and Future Tools for Diagnosis of Kaposi’s Sarcoma†Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
La HAART è in grado di controllare la progressione neoplastica.
Nonostante il decorso aggressivo del sarcoma di Kaposi AIDS-correlato, la neoplasia non è quasi mai la causa di morte del paziente.
Sarcoma di Kaposi endemico
Il sarcoma di Kaposi endemico (o africano) è diffuso nell’Africa equatoriale.
È possibile distinguerne alcune varianti in base all’età di esordio, al quadro clinico e alla prognosi.
L’esordio può avvenire nell’infanzia o nell’età giovane adulta. Il sesso maschile risulta più colpito di quello femminile.
Dal punto di vista clinico, possono essere presenti:
- Lesioni cutanee multiple, che possono anche infiltrare i tessuti molli e le strutture ossee sottostanti, con gravi deformazioni delle parti colpite
- Interessamento linfonodale diffuso
- Coinvolgimento viscerale massivo (anche in assenza di lesioni cutanee)
Voluminous ulcerative tumor in a patient with an anaplastic form of endemic Kaposi sarcoma
Copyright © 2021 Dupin et al. “Current and Future Tools for Diagnosis of Kaposi’s Sarcoma†Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
La prognosi è estremamente variabile a seconda della variante, da benigna a infausta. In particolare, la variante linfoadenopatica, che colpisce l’età pediatrica con interessamento prevalentemente linfonodale, presenta mortalità prossima al 100% a 3 anni.
Diagnosi
La conferma diagnostica richiede la biopsia.
Dal punto di vista istologico, le quattro varianti di sarcoma di Kaposi sono indistinguibili.
Presentano invece aspetti diversi i tre stadi delle lesioni cutanee (macula, placca e nodulo):
- Macula: spazi vascolari dilatati e irregolari rivestiti da cellule endoteliali e infiltrato infiammatorio costituito da linfomonociti e plasmacellule.
- Placca: proliferazione di strutture vascolari dilatate rivestite da cellule fusate aggregate in corti fasci; tra i canali vascolari sono disseminati globuli rossi, macrofagi contenenti emosiderina e mononucleati.
- Nodulo: proliferazione neoplastica di cellule fusate disposte in corti fasci e fessure simil-capillari contenenti globuli rossi. L’infiltrato infiammatorio è marcato, costituito soprattutto da linfociti e monociti. Sono presenti emorragie, pigmenti di emosiderina, mitosi irregolari e globuli ialini (prodotti dalla degradazione dei globuli rossi).
Patch stage Kaposi sarcoma with promontory sign. Dilated irregular vascular channels surround a pre-existing vessel.
Copyright © 2011 Jakob et al. “Non-AIDS associated Kaposi’s sarcoma: clinical features and treatment outcome.” PloS one, CC BY
Patch stage Kaposi sarcoma showing newly formed vessels protruding into a larger vascular space characteristic of the promontory sign (H&E stain)
Copyright © 2008 Grayson and Pantanowitz. “Histological variants of cutaneous Kaposi sarcoma.” Diagnostic pathology, licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Plaque stage Kaposi sarcoma with bizarre vessels dissecting the upper dermis. There is erythrocyte extravasation and hemosiderin pigmentation.
Copyright © 2011 Jakob et al. “Non-AIDS associated Kaposi’s sarcoma: clinical features and treatment outcome.” PloS one, CC BY
Plaque stage Kaposi sarcoma. Large numbers of intracellular and extracellular eosinophilic hyaline globules are visible in this field (H&E stain). The arrows indicate so-called “autolumination”, with paranuclear vacuoles containing erythrocytes.
Copyright © 2008 Grayson and Pantanowitz. “Histological variants of cutaneous Kaposi sarcoma.” Diagnostic pathology, licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Nodular Kaposi sarcoma (H&E stain)
(A) The dermis is expanded by a solid tumor nodule. (B) Fascicles of relatively monomorphic spindled cells, with slit-like vascular channels containing erythrocytes. (C) Nodular Kaposi sarcoma showing a peripheral component at higher magnification reminiscent of a cavernous hemangioma.
Copyright © 2008 Grayson and Pantanowitz. “Histological variants of cutaneous Kaposi sarcoma.” Diagnostic pathology, licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Kaposi sarcoma (H&E stain): well-circumscript spindle-cell tumor; erythrocytes lie within poorly defined slit-like vascular spaces.
Copyright © 2008 Grayson and Pantanowitz. “Histological variants of cutaneous Kaposi sarcoma.” Diagnostic pathology, licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Le cellule neoplastiche risultano positive per i markers endoteliali, come CD31 e CD34, e per i markers dell’endotelio linfatico (come D2-40).
Immunoistochimica e PCR rilevano il genoma dell’HHV-8 a livello nucleare.
Kaposi Sarcoma, immunohistochemical stains. The tumor cells are positive for CD31 (A, 200×), CD34 (B, 200×), and D2-40 (C, 200×) with nuclear stain for the latency-associated nuclear antigen (LANA-1) antibody (D, 400×).
Copyright © 2014 Chen et al. “Iatrogenic Kaposi’s sarcoma in nasal cavity: a case report.†World journal of surgical oncology. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
È possibile rilevare il genoma virale anche su sangue periferico mediante Real-Time PCR.
La diagnosi differenziale si pone con:
- Granuloma piogenico
- Angioma
- Angiomatosi bacillare
- Istiocitoma fibroso
- Granuloma anulare interstiziale
- etc.
Trattamento
Le lesioni solitarie possono essere sottoposte ad asportazione chirurgica, laserterapia o iniezione intralesionale di chemioterapici.
In presenza di lesioni multiple, si ricorre a terapia radiante.
Nel caso di forme disseminate e/o con interessamento linfonodale e viscerale, viene somministrata chemioterapia (es. daunorubicina liposomiale).
Nella forma associata a trapianto, è necessario – se possibile – ridurre o modificare la terapia antirigetto.
Nei pazienti con infezione da HIV, la HAART può arrestare la progressione neoplastica.
Sono stati ottenuti buoni risultati anche con IFN-α e terapia antiangiogenetica.
