Xeroderma pigmentoso
Patient phenotype from three Xeroderma pigmentosum V (A, B, C) and one Xeroderma pigmentosum C (D)
Copyright © 2022 Castro et al. “XPC and POLH/XPV Genes Mutated in a Genetic Cluster of Xeroderma Pigmentosum Patients in Northeast Brazil.†Frontiers in genetics (CC BY)
Indice
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Lo xeroderma pigmentoso è una genodermatosi appartenente al gruppo delle sindromi neoplastiche ereditarie caratterizzata da elevata sensibilità alle radiazioni ultraviolette.
La prevalenza è di 1 caso ogni 1.000.000 abitanti in Europa. In Giappone e in Pakistan si registra 1 caso ogni 20.000 abitanti. Il Nord Africa risulta la zona con la prevalenza più elevata, con 1 caso ogni 10.000 abitanti.
La genodermatosi non presenta predilezione di genere.
Il principale fattore di rischio è la consanguineità dei genitori.
Genetica
Lo xeroderma pigmentoso ha trasmissione autosomica recessiva.
Sono state identificate otto varianti, dovute alla mutazione di otto geni differenti.
Le prime sette varianti, indicate con le lettere dalla A alla G, sono dovute a mutazione di geni coinvolti nel sistema di riparazione NER (riparazione per escissione di nucleotidi).
Un’ottava variante (chiamata variant type) è dovuta a mutazione di POLH.
Le mutazioni più frequenti sono a carico dei geni XPA, XPC e XPV/POLH.
XPA, localizzato sul cromosoma 9, è il gene responsabile dello xeroderma pigmentoso di gruppo A o xeroderma pigmentoso 1, la forma più severa, con interessamento neurologico grave e precoce (in passato questo quadro era chiamato sindrome di De Sanctis-Cacchione).
XPC è il gene responsabile dello xeroderma pigmentoso di gruppo C o xeroderma pigmentoso 3, chiamato anche “forma classicaâ€. È la variante più diffusa in Giappone. L’interessamento neurologico è assente.
Il gene POLH (o XPV) codifica per la DNA polimerasi eta, che consente la replicazione semiconservativa di tratti di DNA contenente danno indotto dai raggi UV. Mutazioni di questo gene sono responsabili dello xeroderma pigmentoso variante, caratterizzato da manifestazioni cutanee di grado variabile (da forme lievi a forme severe) e quadro neurologico normale. La prognosi è in genere più favorevole rispetto ad altre forme di xeroderma pigmentoso.
Schematic representation of DNA repair machinery in normal (A) and XP (B) skin. (C–F) Some clinical features of UV-induced damage in XP patients are reported. (Created with BioRender.com (accessed on 10 September 2021))
Copyright © 2021 Piccione et al. “Xeroderma Pigmentosum: General Aspects and Management.” Journal of personalized medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Quadro clinico
L’età d’esordio e la gravità del quadro sono variabili.
Possono essere presenti:
- Manifestazioni cutanee, generalmente limitate alle aree fotoesposte:
- Ipersensibilità alle radiazioni ultraviolette, con gravi ustioni solari e/o eritemi persistenti; nella maggior parte dei casi si manifesta già nei primi mesi di vita
- Numerose efelidi
- Xerosi cutanea
- Pigmentazione irregolare: aree iperpigmentate e macchie acromiche
- Fragilità cutanea
- Teleangectasie
- Aumentato rischio di neoplasie cutanee ad insorgenza precoce:
- Cheratosi attinica
- Cheratoacantomi
- Carcinoma squamocellulare
- Carcinoma basocellulare
- Melanoma: il rischio di sviluppare un melanoma cutaneo prima dei 20 anni è 1000 volte superiore rispetto alla popolazione generale
- Angiomi e angiosarcomi
- Lesioni e neoplasie della punta della lingua
- Anomalie oculari
- Fotofobia
- Cheratite, opacità corneali e vascolarizzazione corneale
- Perdita delle ciglia e assottigliamento della cute delle palpebre
- Ectropion
- Neoplasie delle palpebre, della congiuntiva e della cornea
- Disturbi neurologici di gravità variabile (presenti nel 20-30% dei soggetti a seconda della mutazione):
- Diminuzione o assenza dei riflessi tendinei profondi
- Microcefalia acquisita
- Sordità neurosensoriale progressiva
- Deficit cognitivo progressivo
- Altro (spasticità , atassia, etc.)
- Altre neoplasie maligne (in una percentuale molto variabile di pazienti): tumori cerebrali, tumori polmonari e neoplasie ematologiche (probabilmente per un’aumentata sensibilità ai carcinogeni chimici leganti il DNA che inducono danni normalmente riparati dal sistema NER)
Mild Xeroderma Pigmentosum: hyperpigmented macules in exposed area and marked cheilitis.
Copyright © 2019 Chikhaoui et al. “Identification of a ERCC5 c.2333T>C (L778P) Variant in Two Tunisian Siblings With Mild Xeroderma Pigmentosum Phenotype.†Frontiers in genetics (CC BY)
Severe manifestations of xeroderma pigmentosum complementation group A.
Patients ages ranging from 2–5 years.
(A) Pigmentary macules of varying sizes, atrophy, dryness, scaring, cheilitis, ulcer on nose (may possibly BCC), ulcer on lips & below left eye covered with scab & hyperkeratosis. (B) Marked atrophy with hypo-pigmentation, dry skin pigmentary macules, ulcer with thread like irregular margin on nose with possible risk to develop BCC. (C) Pigmentary macules, hypo-pigmentation, atrophy, dryness, ulcer above upper lips, ulcer and pigmentary changes with atrophy on right ear as well. (D, E) Ulcer with irregular margin with peripheral atrophy and pigmentary changes may possibly be SCC.
Copyright © 2013 Nasir et al. “In silico characterization of a novel pathogenic deletion mutation identified in XPA gene in a Pakistani family with severe xeroderma pigmentosum.†Journal of biomedical science. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Xeroderma Pigmentosum
a) Face predominantly showing widespread ephelides, lentigines, keratoacanthoma and actinic keratoses overlying a grossly photodamaged facial skin. There is suspected malignant melanoma near the ala of the nose on the left side. b) Left eye showing conjunctival pigmentation, corneal opacity and early cataract.
Copyright © 2021 Srivastava, Gautam, and Govind Srivastava. “Xeroderma Pigmentosum.” Oxford medical case reports, published by Oxford University Press (CC BY 4.0)
Xeroderma Pigmentosum: precancerous lesion affecting the tip of the tongue.
Copyright © 2013 Mareddy et al. “Xeroderma pigmentosum: man deprived of his right to light.” TheScientificWorldJournal, CC BY
Xeroderma pigmentosum, changes in the ocular surface.
XPV patients, presenting vascular tortuosity (a) and corneal conjunctival tumors (c, d). XPC patient (b), with corneal opacification and eyelid changes.
Copyright © 2019 Schelini et al. “Xeroderma Pigmentosum: Ocular Findings in an Isolated Brazilian Group with an Identified Genetic Cluster.†Journal of ophthalmology. CC BY
Xeroderma pigmentosum C, 26 years old patient.
Copyright © 2019 Schelini et al. “Xeroderma Pigmentosum: Ocular Findings in an Isolated Brazilian Group with an Identified Genetic Cluster.†Journal of ophthalmology. CC BY
Diagnosi
Il sistema NER può essere studiato mediante il test di sintesi non prevista di DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) e di sopravvivenza su fibroblasti cutanei esposti ai raggi UV. La riduzione della UDS e l’ipersensibilità alle radiazioni UV, con morte cellulare, conferma la diagnosi.
Il test genetico consente di individuare la mutazione.
La diagnosi differenziale si pone con:
- Tricotiodistrofia
- Sindrome di Cockayne
- Sindrome cerebro-oculo-facio-scheletrica (COFS)
- Sindrome da sensibilità agli UV
- Sindrome di Rothmund-Thomson
- Protoporfiria eritropoietica
Se la mutazione non è nota, è possibile la diagnosi prenatale mediante il test UDS nei villi coriali (10-12° settimana) o negli amniociti in coltura (16° settimana).
Trattamento e prognosi
Non esiste terapia per lo xeroderma pigmentoso.
I pazienti devono evitare l’esposizione al sole, seguire uno regolare follow-up e assumere integratori di vitamina D.
L’isotretinoina sembra in grado di ridurre l’insorgenza e la proliferazione delle neoplasie cutanee.
L’aspettativa di vita correla direttamente con l’evitamento dell’esposizione al sole e l’adesione al follow-up.
La prognosi è migliore nei pazienti che non presentano disturbi neurologici.
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