Dengue
Aedes mosquito and a transmission electron micrograph of dengue virus particles
Copyright © NIAID; micrograph courtesy of CDC; micrograph colorization and visual effects by NIAID, CC BY 2.0
Indice
- Introduzione
- Epidemiologia
- Agente etiologico, vettore e trasmissione
- Vettore e trasmissione
- Infezione
- Profilassi
- Quadro clinico
- Diagnosi
- Terapia e prognosi
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Overview of the dengue transmission cycle and the main symptoms related to the disease. The transmission system of the dengue virus begins when the mosquito bites an infected person; the virus multiplies in the gut of the insect and passes into other organs, finally reaching the salivary glands, from where it must exit through the bite into the bloodstream of another person not yet infected. Created in BioRender.com (accessed on 14 March 2023).
Copyright © 2023 Lessa et al. “Dengue as a Disease Threatening Global Health: A Narrative Review Focusing on Latin America and Brazil” Tropical Medicine and Infectious Disease. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
La dengue è un’infezione virale trasmessa da zanzare diffusa nelle regioni tropicali e subtropicali di tutto il mondo.
L’infezione può essere asintomatica o provocare:
- Sindrome simil-influenzale lieve
- Febbre dengue “classicaâ€, a decorso benigno, con o senza lievi manifestazioni emorragiche
- Febbre dengue emorragica (Dengue Hemorrhagic Fever, DHF) fino alla sindrome da shock da dengue (Dengue Shock Fever, DSS), severa, talvolta fatale
Epidemiologia
La dengue è l’infezione virale trasmessa da zanzare più frequente al mondo, diffusa nelle zone tropicali e subtropicali del Sudest asiatico e delle isole del Pacifico (dove si verifica il 70% dei casi), in America Centrale e Meridionale, in Africa e, in misura minore, nel bacino del Mediterraneo.
L’incidenza globale della dengue è notevolmente aumentata negli ultimi decenni, come conseguenza soprattutto dei cambiamenti climatici, dei flussi migratori, dell’urbanizzazione e della crescente resistenza delle zanzare agli insetticidi.
Ad oggi, si stimano quasi 4 miliardi di persone a rischio e, ogni anno, fino a 400 milioni di infezioni, di cui 100 milioni di casi di febbre dengue classica, 300.000 casi di febbre dengue emorragica e 5000 decessi.
L’infezione presenta un picco nei mesi estivi e nelle stagioni piovose ed è possibile prevedere grandi epidemie ogni 3-4 anni.
Nelle regioni iper-endemiche, come il Sudest asiatico e le isole del Pacifico, l’età più colpita è quella infantile: la maggior parte dei bambini all’età di 7 anni ha già contratto l’infezione almeno una volta e la dengue è responsabile di un terzo di tutte le malattie febbrili acute dell’infanzia.
In Europa, la stragrande maggioranza dei casi di dengue è d’importazione (tuttavia, si registrano anche casi autoctoni).
In Italia, dal 1 gennaio 2023 al 4 dicembre 2023 sono stati segnalati al sistema di sorveglianza nazionale 347 casi confermati di dengue, di cui 82 autoctoni. Dei 256 casi importati da altri Paesi, uno ha avuto come esito il decesso.
https://www.epicentro.iss.it/arbovirosi/dashboard
Agente etiologico, vettore e trasmissione
Structural organization of Dengue virus genome
The viral genome consists of 5′UTR, an ORF, and 3′UTR. The ORF encoding polyprotein serves as a template for the translation of 3 structural proteins (C (Capsid), PrM (Pre-Membrane), and E (Envelope)) and 7 Non-structural proteins (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5). The representation of 5′UTR depicts Stem-loop structures (SLA and SLB) flanked by oligo U, wherein SLB is followed by initiator AUG and the hairpin structure (cHP) in the C encoding region. The following complementary sequence at 5′UTR is essential for genome circularization, which in turn is important for genome replication. The 3′UTR consists of variable sequences, followed by dumbbell structures DB1 and DB2. The approaching conserved sequence CS1 and stem loop (SL) at 3′UTR play a pivotal role in genome conformational changes facilitating replication.
Copyright © 2021 Nanaware et al. “Dengue Virus Infection: A Tale of Viral Exploitations and Host Responses” Viruses. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
L’agente etiologico della dengue è il virus DENV, un virus a RNA a singolo filamento appartenente alla famiglia Flaviviridae, genere Flavivirus, di cui sono descritti 4 sierotipi: DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4.
Dal momento che l’infezione viene trasmessa da artropodi, si parla di arbovirus (arthropod-borne virus).
Il virus viene trasmesso all’uomo da zanzare femmine del genere Aedes, soprattutto Ae. aegypti e, in misura minore, Ae. Albopictus (“zanzara tigre”).
Le femmine di zanzara acquisiscono il virus durante il pasto ematico da un ospite vertebrato infetto in fase viremica.
Nell’insetto, quindi, il virus dà luogo ad un’infezione persistente e produttiva nelle ghiandole salivari. Dal pasto infetto alla possibilità di trasmettere il virus ad un altro ospite, sono necessarie 1-2 settimane alla temperatura di 25-28°C. Trascorso il periodo di incubazione, la zanzara è in grado di trasmettere il virus con la puntura per il resto della sua vita (1-4 settimane).
L’Aedes vive nelle aree urbane e semiurbane, in prossimità di bacini d’acqua stagnante, canali di drenaggio e fogne aperte.
La zanzara può trasmettere l’infezione anche alla progenie per via transovarica.
Aedes albopictus
Centers for Disease Control and Prevention / James D. Gathany, Public Health Image Library (https://phil.cdc.gov/details.aspx?pid=2165)
Per quanto riguarda l’uomo, sono stati descritti casi di trasmissione verticale dalla madre al figlio durante la gravidanza, ma il rischio è molto basso.
Altrettanto rari i casi di trasmissione tramite trasfusioni e trapianti.
Infezione
Replication cycle of Dengue virus
The replication cycle begins with entry into the host cell that initiates from binding of the virus to host cell receptors. (1) The DENV bind can host various receptors to enter via receptor-mediated endocytosis, while alternative routes of entry are described too. Most studied and reported, clathrin-mediated endocytosis is described hereafter. (2) The clathrin-coated pit serves as the site of internalization, and the virus is endocytosed into a perforated bubble coated with clathrin. (3) Further, the clathrin is released, initiating endosomal processing. (4) The early endosome is marked by presence of the Rab5 protein (green solid spheres) where pH is around 6.5, which proceeds towards endosome maturation. (5) The mature endosome is marked by Rab7 (red solid spheres) and at a lower pH, i.e., around 5.5, this acidic pH leads to various conformational changes. (6) The conformational changes cause fusion of the viral envelope and host membrane. (7) The disassembly of the virus results in the release of the encapsidated viral genome (capsid-bound RNA) into the cytoplasm. (The mechanism of uncoating the viral genome is unclear and thus not described in the figure.) (8) The viral RNA serves as a template for translation and replication in the ER. The special sight for replication, formed by convolution of the ER membrane in the presence of NS proteins is called the Replication complex. (9) The replicated genome and translated viral proteins are assembled, forming an immature virus particle in the ER. (10) This immature virus undergoes furin-mediated maturation in the Trans-Golgi Network (TGN). (11) The mature virus is then exocytosed from the infected cell, completing the infection cycle.
Copyright © 2021 Nanaware et al. “Dengue Virus Infection: A Tale of Viral Exploitations and Host Responses” Viruses. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Nell’uomo, il virus infetta le cellule della linea monocito-macrofagica, nelle quali penetra attraverso endocitosi mediata da recettore. I virioni maturi vengono poi rilasciati per esocitosi o per lisi cellulare.
L’infezione induce una risposta immunitaria sia umorale che cellulare.
IgM specifiche compaiono entro 5 giorni dall’infezione (e scompaiono nell’arco di 2-3 mesi), seguite dalle IgG.
L’infezione conferisce immunità permanente solo nei confronti del sierotipo responsabile: gli anticorpi sono in grado di legare un sierotipo diverso ma non di neutralizzarlo. Dal momento che questo legame favorisce l’internalizzazione del virus all’interno delle cellule che esprimono i recettori per Fc, una pregressa infezione con un sierotipo diverso costituisce il principale fattore di rischio per malattia severa (vedere Febbre dengue emorragica e sindrome da shock da dengue).
Original antigenic sin and antibody-dependent enhancement in DENV infection
(A) When primary infection occurs with e,g. DENV1, resulting in activation of adaptive immune responses (both T and B cells) DENV1-specific T cells are selected, activated, and clonally expanded to combat infection. Upon termination of primary infection, memory DENV1–specific T cells and B cells are formed and are retained with higher frequency compared to other naïve cells. (B) A secondary infection with the same serotype of DENV (e.g. DENV1) for the second time (homotypic infection), the virus will evoke a memory response that entails in the effective containment of DENV1 by highly specific T and B cell responses. (C) A secondary challenge with a different serotype of DENV (e.g. DENV2) (heterotypic infection), there is a chance that the cross-reactive memory T and B cells get preferentially activated, proliferated over the DENV2-specific T and B cells. The cross-reactive DENV1–specific adaptive immune responses outcompete naïve T cells that would be more specific for DENV2, resulting in an expanded memory T cell pool that is of low specificity for DENV2 and poor viral clearance. Antibody-dependent enhanced replication also has the potential to occur during a secondary, heterologous infection.
Copyright © 2022 Yong et al. “Dengue Infection – Recent Advances in Disease Pathogenesis in the Era of COVID-19.†Frontiers in immunology (CC BY 4.0)
Inflammatory responses during Dengue virus infection
Dengue virus entry into the target macrophage cell triggers the inflammatory cascade. A. Macrophage activation leads to the increase in the vasoactive factors to induce permeability changes in the EC membrane ultimately leading to vascular leakage. B. Neutrophils, the major effectors in the inflammation process, are recruited by cytokines released from macrophages to migrate to the nearby tissues. Neutrophils under Dengue attack are capable of exhibiting NETosis, a phenomenon marked by the release of traps or NETs to capture the Dengue virus. Apart from NETosis, the neutrophils degranulate, an event that contributes to the penetration of the blood-brain-barrier to cause neuroinflammation. Certain miRNAs, miR-126, miR-155, and miR-221, which are potential rescuers of the EC permeability changes and inflammation, respectively, are being considered as therapeutic targets in order to reduce the damaging effects of inflammation in the Dengue patients.
Copyright © 2021 Nanaware et al. “Dengue Virus Infection: A Tale of Viral Exploitations and Host Responses” Viruses. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Profilassi
La profilassi della dengue si basa principalmente sul controllo della popolazione del vettore e sulla riduzione del rischio di puntura (riduzione o eliminazione degli habitat favorevoli, eliminazione delle larve, insetticidi, repellenti cutanei, indumenti adeguati, etc.).
Dal 2023 è disponibile in Italia Qdenga (Takeda), vaccino tetravalente vivo attenuato.
Il vaccino Dengvaxia (Sanofi Pasteur) non è commercializzato in Italia ed è indicato solo per persone residenti in aree endemiche che abbiano avuto una precedente infezione da Dengue confermata attraverso dei test di laboratorio.
Quadro clinico e severitÃ
Nel 70% circa dei soggetti, l’infezione da virus DENV è asintomatica.
L’infezione sintomatica può provocare: Â
- Sindrome simil-influenzale lieve
- Febbre dengue “classicaâ€, a decorso benigno, con o senza lievi manifestazioni emorragiche
- Febbre dengue emorragica (Dengue Hemorrhagic Fever, DHF) fino alla sindrome da shock da dengue (Dengue Shock Fever, DSS), severa, talvolta fatale
La classificazione del 2009 distingue: Â
- Dengue senza segnali di allarme:
- Febbre di durata 2-7 giorni in soggetto che vive o ha viaggiato in area endemica + almeno 2 dei seguenti:
- Prova del laccio (o test di fragilità capillare) positiva: si effettua gonfiando il manicotto di uno sfigmomanometro fino ad una pressione intermedia tra la sistolica e la diastolica (circa 100 mmHg) per 5 min. Se compaiono > 20 petecchie, il test è considerato positivo.
- Esantema
- Nausea o vomito
- Cefalea o dolore retrorbitario
- Mialgie o artralgie
- Leucopenia
- Dengue con segnali di allarme (almeno uno dei seguenti):
- Dolore addominale
- Vomito persistente
- Prova del laccio (o test di fragilità capillare) positiva
- Sanguinamento dalle mucose
- Stravaso di plasma (versamento pleurico, versamento pericardico, ascite, emoconcentrazione)
- Letargia
- Epatosplenomegalia
- Dengue severa (almeno uno dei seguenti):
- Stravaso di plasma severo, con shock e/o distress respiratorio
- Sanguinamento severo
- Coinvolgimento d’organo severo (AST o ALT > 1.000 IU, alterazione dello stato di coscienza, insufficienza cardiaca, etc.)
La dengue emorragica e la sindrome da shock da dengue complicano il 2% circa di tutte le infezioni.
Tutte le forme possono essere provocate da tutti e quattro i virus DENV.
Febbre dengue “classicaâ€
Nelle forme sintomatiche, l’incubazione è di 4-8 giorni.
L’esordio è brusco, con:
- Febbre elevata che perdura per 3-7 giorni (può essere bifasica, con riduzione tra il 4° e il 5° giorno seguita da risalita)
- Artromialgie diffuse e particolarmente intense (da cui il nome di “febbre delle ossa rotteâ€)
- Cefalea frontale e retro-orbitaria intensa
- Anoressia, nausea, vomito, disgeusia
- Manifestazioni dermatologiche (in una percentuale variabile di pazienti): rash cutaneo diffuso, seguito talvolta da esantema morbilliforme o scarlattiniforme, che inizia al tronco e si estende in direzione centrifuga al collo, al volto e agli arti, spesso accompagnato da prurito e desquamazione alle regioni palmo-plantari. In alcuni casi possono comparire petecchie sulla superficie estensoria degli arti.
Rubelliform rash, on the third day of clinical evolution. The right axillary region was spared.
Copyright © 2021 Zeyaullah et al. “Exanthematic dengue fever mimicking rubella.†Anais brasileiros de dermatologia (CC BY 4.0)
Gli esami di laboratorio comuni mostrano alterazioni aspecifiche:
- Leucopenia con neutropenia e linfocitosi relativa
- Piastrinopenia
- Incremento delle transaminasi (soprattutto AST)
Le manifestazioni durano 6-10 giorni ma la convalescenza è protratta (2-4 settimane) per il persistere di astenia profonda e mialgie.
Anche nella forma classica, possono comparire manifestazioni emorragiche lievi, tra cui epistassi, gengivorragia, metrorragia, lieve ematuria e, talvolta, lievi sanguinamenti gastrointestinali.
Subconjunctival haemorrhages in the patient with Dengue
Copyright © 2008 Giri et al. “Acute hepatic failure due to dengue: A case report.†Cases journal. Licensee BioMed Central Ltd. CC BY 2.0
Talvolta la dengue può complicarsi con:
- Epatite
- Meningite e encefalite
- Miosite con rabdomiolisi
- Miocardite e aritmie cardiache
- Uveite
Febbre dengue emorragica e sindrome da shock da dengue
Le forme severe di febbre dengue si verificano quasi esclusivamente quando l’infezione interessa soggetti precedentemente infetti con un altro sierotipo e neonati che hanno ricevuto dalla madre gli anticorpi per un altro sierotipo.
La febbre dengue emorragica interessa, quindi, prevalentemente la popolazione indigena, quando sono presenti anticorpi non neutralizzanti, rivolti verso un sierotipo diverso da quello dell’infezione attuale. Sono colpiti soprattutto bambini intorno ai 3-7 anni di età .
Questo perché le IgG della prima infezione legano il virus eterotipico senza riuscire a neutralizzarlo. Si formano quindi immunocomplessi che facilitano l’ingresso e la replicazione del virus nelle cellule del sistema monocito-macrofagico che esprimono recettori Fc.
L’attivazione dei linfociti T della memoria, la citolisi virale e immuno-mediata delle cellule infette e l’attivazione del complemento determinano la liberazione di grandi quantità di TNFα, IL-1, IL-2, IL-8, IFNγ, PAF, RANTES, C3a e C5a, che determinano nel complesso aumento della permeabilità vascolare e danno endoteliale, con stravaso di plasma e ipovolemia fino allo shock.
Sembra, tuttavia, che al rischio di dengue severa concorra anche una predisposizione individuale, in particolare per alcuni aplotipi HLA e per polimorfismi a carico dei geni MICB e PLCE1.
Il quadro iniziale è sovrapponibile a quello della dengue classica.
In concomitanza con la scomparsa della febbre, dopo 4-7 giorni dall’esordio, si assiste ad un progressivo peggioramento delle condizioni del paziente, con comparsa di:
- Pallore o cianosi
- Dolore addominale intenso
- Manifestazioni emorragiche:
- Petecchie ed ecchimosi spontanee diffuse
- Epistassi
- Gengivorragia
- Ematemesi
- Melena
- Versamento pleurico, pericardico, ascitico, perirenale, edema della parete della colecisti
- Epatomegalia, talvolta accompagnata da splenomegalia
- Letargia o irrequietezza
- Tachicardia
- Ipotensione fino allo shock (sindrome da shock da dengue)
Gli esami di laboratorio evidenziano:
- Spiccata emoconcentrazione
- Anomalie della coagulazione:
- Piastrinopenia marcata (≤ 100 000/μL)
- Aumento del tempo di protrombina
- Aumento del tempo di tromboplastina parziale
- Ipofibrinogenemia
- Incremento dei prodotti di degradazione della fibrina
- Ipoalbuminemia
- Acidosi
- Incremento dell’azotemia
- Aumento delle transaminasi
- Incremento delle amilasi (40% dei soggetti)
Diagnosi
Diagnostic methods for the detection of dengue infection, as adapted from the World Health Organization
Copyright © 2022 Zeyaullah et al. “Preparedness for the Dengue Epidemic: Vaccine as a Viable Approach” Vaccines. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
L’agente etiologico può essere ricercato mediante:
- Durante la fase acuta (entro 7 giorni dall’esordio):
- Ricerca dell’RNA virale (real-time PCR) nel sangue, nel siero o nel plasma
- Ricerca degli antigeni virali, in particolare la proteina non strutturale NS1 (ibridazione in situ, immunocitochimica) nel sangue, nel siero o nel plasma
- Sierologia: ricerca delle IgM specifiche, che compaiono entro 7 giorni dall’infezione e scompaiono in 2-3 mesi. La metodica più utilizzata è il MAC-ELISA. Sono possibili falsi positivi per fenomeni di cross-reattività con altri flavivirus. Il PRNT (Plaque Reduction Neutralization Test) è sensibile e specifico, ma costoso, necessita del virus vivo e non è disponibile nella maggior parte dei laboratori.
National Center for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases (NCEZID)
Division of Global Migration Health (DGMH)
Per la diagnosi vengono eseguiti generalmente un test molecolare e uno sierologico.
L’isolamento del virus è complesso (richiede colture da linee cellulari di zanzare, es A. albopictus C6-36 o A. pseudoscutellaris AP61, o l’inoculo nella zanzara viva) e non viene utilizzato a scopo diagnostico.
In diagnosi differenziale rientrano numerose condizioni, tra cui:
- Malaria
- Altre infezioni da arbovirus (chikungunya, febbre gialla, etc.)
- Influenza
- Altre malattie esantematiche caratterizzate da eruzioni maculopapulose (rosolia, morbillo, etc.)
- Epatite virale
- Leptospirosi
- Sepsi meningococcica
- etc.
Terapia e prognosi
Non esiste trattamento specifico per la dengue e la terapia è sintomatica e di supporto.
Nella dengue classica sono sufficienti riposo, antipiretici (paracetamolo) ed adeguata idratazione. La prognosi è favorevole.
Aspirina, ibuprofene e altri FANS sono controindicati per l’elevato rischio di sanguinamento.
È fondamentale monitorare la presenza o la comparsa di segnali d’allarme (polso, pressione arteriosa, ematocrito, diuresi, etc.). Un incremento dell’ematocrito superiore al 20% indica la necessità di rianimazione mediante infusione di liquidi.
La letalità della febbre dengue emorragica e della sindrome da shock da dengue è dell’1-20%, maggiore nelle aree a più basso livello socioeconomico e nei bambini più piccoli.
