Lupus eritematoso cutaneo

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Introduzione

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Il termine “lupus eritematoso” comprende uno spettro di condizioni ad etiologia multifattoriale e patogenesi autoimmune che va da forme cutanee ad andamento benigno a forme sistemiche con prognosi sfavorevole.

Sono possibili manifestazioni di lupus eritematoso:

• Lupus eritematoso cutaneo
• Lupus eritematoso sistemico
• Lupus neonatale
• Lupus farmaco-indotto

Nb. Il termine lupus viene utilizzato anche per quadri non correlati al lupus eritematoso, come il lupus vulgaris (tubercolosi), il lupus miliaris disseminatus faciei (rosacea granulomatosa) e il lupus pernio (sarcoidosi). Lupus pernio e lupus geloni (rara forma di lupus eritematoso cutaneo cronico) non sono sinonimi.

Sono possibili manifestazioni di lupus eritematoso cutaneo:

• Lupus eritematoso cutaneo acuto
  • Rash malare (o “a farfalla”)
  • Lupus eritematoso cutaneo acuto generalizzato
• Lupus eritematoso cutaneo subacuto
  • Anulare
  • Psoriasiforme
• Lupus eritematoso cutaneo cronico:
  • Lupus eritematoso discoide
  • Lupus eritematoso profondo (panniculite lupica)
  • Lupus eritematoso ipertrofico o verrucoso
  • Chilblain lupus (lupus geloni)
  • Lupus eritematoso bolloso
  • Sindrome overlap lupus eritematoso cutaneo / lichen planus
• Lupus eritematoso tumido (forma intermittente)

Il lupus eritematoso cutaneo può essere una manifestazione del lupus eritematoso sistemico o presentarsi in maniera isolata. Il lupus eritematoso cutaneo acuto è quello che maggiormente si associa alla forma sistemica, mentre il lupus discoide si presenta con maggiore frequenza in maniera isolata e il rischio di evoluzione in lupus eritematoso sistemico è inferiore al 5%.

Il lupus eritematoso cutaneo è più frequente nel sesso femminile e nella razza nera.

Lesioni tipiche delle varie forme possono essere presenti contemporaneamente nello stesso paziente. Talvolta possono essere presenti anche lesioni mucose, soprattutto del cavo orale.

L’istopatologia mostra, con gradi variabili a seconda delle varie forme:

• Dermatite lichenoide dell’interfaccia: infiltrato infiammatorio nel derma superficiale, a ridosso della giunzione dermo-epidermica (fino anche ad oscularla), associato a degenerazione vacuolare delle cellule dello strato basale
• Ipercheratosi
• Ispessimento della membrana basale
• Deposizione di mucina e edema del derma (soprattutto nelle forme acute e subacute)
• Plugging cheratosico follicolare (soprattutto nel lupus discoide)
• Infiltrato infiammatorio linfocitario perivascolare e periannessiale (soprattutto nel lupus discoide)
• Leucocitoclasia (in alcuni casi, soprattutto quelli scatenati da farmaci)

L’immunofluorescenza diretta della cute lesionale mostra, nella maggior parte dei casi, la cosiddetta “banda lupica”, un deposito granulare di Ig (soprattutto IgM e IgG) e complemento alla giunzione dermo-epidermica.
Nel lupus eritematoso cutaneo isolato, la banda lupica è documentabile solo nella cute lesionale: nella cute sana, il test è negativo. In caso di lupus eritematoso sistemico, il test è positivo anche nella cute non lesionale (con percentuali del 70-80% nella cute fotoesposta e del 60-70% nella cute non fotoesposta).
Questo quadro immunofluoroscopico Ã¨ tipico del lupus eritematoso, ma non è patognomonico: può essere riscontrato anche nella sclerosi sistemica e nella dermatomiosite.

Il lupus eritematoso cutaneo acuto (acute cutaneous lupus erythematosus, ACLE) può essere localizzato (rash malare) o generalizzato.

Si associa, in un’elevata percentuale di casi, a lupus eritematoso sistemico (spesso costituisce l’esordio di malattia).

Il 90% dei pazienti è positivo agli ANA.

Le lesioni guariscono senza esiti cicatriziali, ma possono permanere discromie (soprattutto nei soggetti con pelle scura).

Possibili opzioni terapeutiche, generalmente efficaci, comprendono:

• Terapia topica con corticosteroidi o inibitori della calcineurina
• Antimalarici (idrossiclorochina)
• Corticosteroidi sistemici (nelle forme più severe che non rispondono alle altre terapie)

Fondamentale è la fotoprotezione.

Rash malare o a farfalla

La manifestazione più tipica è il rash malare o a farfalla, una chiazza eritemato-edematosa simmetrica delle regioni malari e del naso. Possono essere interessate anche la fronte, le palpebre e il collo, mentre le pieghe naso-labiali sono sempre risparmiate (dd con la dermatomiosite).

Spesso il rash è scatenato dall’esposizione al sole e perdura alcuni giorni o alcune settimane.

Il rash malare entra in diagnosi differenziale soprattutto con:

• Dermatomiosite
• Rosacea
• Dermatite seborroica

La forma generalizzata è meno frequente.
Si presenta solitamente come un rash maculo-papulare localizzato soprattutto alle aree fotoesposte. Alle mani, il rash dell’ACLE è stato definito un “reverse-Gottron’s”, in quanto interessa la cute localizzata tra le articolazioni e non quella sulle articolazioni (dd con la dermatomiosite).

Lupus eritematoso cutaneo NET-like

Una variante molto rara e severa di lupus eritematoso cutaneo acuto è caratterizzata da un quadro simile a quello della necrolisi epidermica tossica (chiamato appunto NET-like) con vaste aree di eritema e disepitelizzazione.

Può esordire come tale o rappresentare l’evoluzione di un lupus eritematoso cutaneo acuto o subacuto.

La diagnosi differenziale con una NET indotta dalla terapia è difficile; sono di aiuto un’interessamento mucoso ridotto o assente e una distribuzione dell’interessamento cutaneo tipicamente alle aree fotoesposte.

Anche l’istologia è dirimente.

Il lupus eritematoso cutaneo subacuto (subacute cutaneous lupus erythematosus, SCLE) si associa a lupus eritematoso sistemico solo nel 20-50% dei soggetti.

Colpisce entrambi i sessi, con una prevalenza nel sesso femminile molto meno netta rispetto ad altre forme di lupus eritematoso.
Il rischio risulta più elevato nei caucasici e nei fumatori.

Il lupus eritematoso cutaneo subacuto si presenta con lesioni anulari policicliche o psoriasiformi localizzate soprattutto alle aree fotoesposte, in particolare collo, parte superiore del tronco, schiena e superficie estensoria degli arti superiori. Il volto è generalmente risparmiato.

Il quadro è spesso scatenato o peggiorato dall’esposizione ai raggi UV o dall’assunzione di farmaci, soprattutto ACE-inibitori, calcio-antagonisti e terbinafina.

Le lesioni guariscono in settimane o mesi senza esiti cicatriziali, ma possono permanere discromie (soprattutto nei soggetti con pelle scura).

Il 90% dei pazienti presenta ANA e la quasi totalità gli anti-Ro/SSA: il neonato da madre con lupus eritematoso cutaneo subacuto può sviluppare lupus neonatale.

La terapia è la stessa del lupus eritematoso cutaneo acuto:

• Terapia topica con corticosteroidi o inibitori della calcineurina
• Antimalarici (idrossiclorochina)
• Corticosteroidi sistemici (nelle forme più severe che non rispondono alle altre terapie)

Fondamentale è la fotoprotezione.

Il lupus eritematoso discoide (discoid lupus erythematosus, DLE) è la forma più frequente di lupus eritematoso cutaneo cronico (chronic cutaneous lupus erythematosus, CCLE) e di lupus eritematoso cutaneo in generale, con una leggera prevalenza nel sesso femminile (rapporto M:F = 1:2) e un picco d’esordio intorno ai 40 anni.

Solo una minoranza dei soggetti (soprattutto quelli con forma generalizzata, anomalie ungueali, VES elevata e ANA ad alto titolo) sviluppa lupus eritematoso sistemico.

La forma localizzata interessa principalmente il volto, il cuoio capelluto e le orecchie (ma possono essere colpiti anche labbra, mucosa nasale, mucosa orale e congiuntiva). L’esposizione ai raggi UV rappresenta spesso un fattore scatenante, con peggioramenti del quadro durante la stagione estiva.
Nella forma generalizzata (20% dei casi) sono interessati anche torace e braccia (anche aree non fotoesposte).

È spesso presente fenomeno di Koebner.

La lesione tipica del lupus discoide è una placca eritematosa a limiti netti, ipercheratosica, indurata, di forma rotondeggiante e dimensioni variabili.
L’interessamento del cuoio capelluto (presente nel 50% dei soggetti, soprattutto di sesso femminile e di razza nera) si presenta con una o più chiazze alopeciche rotondeggianti, ben delimitate, con cute eritemato-edematosa e desquamazione di grado variabile.

Le lesioni guariscono con esiti cicatriziali, spesso sfiguranti.
Le lesioni di vecchia data presentano alterazioni della pigmentazione (soprattutto ipopigmentazione centrale e iperpigmentazione periferica) e un aumentato rischio di evoluzione in carcinoma squamocellulare.

Al cuoio capelluto provocano alopecia irreversibile: il lupus discoide è una delle forme più frequenti di alopecia cicatriziale.

Nella maggior parte dei casi, la VES è nella norma e gli ANA sono assenti o a basso titolo.

Il lupus eritematoso discoide, soprattutto in fase iniziale, entra in diagnosi differenziale con:

• Psoriasi
• Linfocitoma cutis
• Linfoma cutaneo a cellule T
• Granuloma faciale
• Dermatite polimorfa solare
• Sarcoidosi
• Altre alopecie cicatriziali

Possibili opzioni terapeutiche comprendono:

• Terapia topica con corticosteroidi o inibitori della calcineurina
• Triamcinolone intralesionale (10 mg/mL ogni 4-6 settimane) in associazione o meno a corticosteroidi topici o terapia orale
• Idrossiclorochina (200-400 mg/die)
• Nelle forme severe o refrattarie alla terapia topica:
  • Corticosteroidi sistemici (1 mg/kg per 8 settimane)
  • Immunosoppressori (metotrexato, micofenolato mofetile, azatioprina)
  • Retinoidi
  • Dapsone
  • Ig ev

Fondamentale è la fotoprotezione.

La panniculite lupica può presentarsi in maniera isolata o accompagnare altre manifestazioni del lupus eritematoso: nel 70% dei casi si associa a lupus discoide, mentre è meno frequente in altre forme di lupus eritematoso cutaneo e rara nei soggetti con lupus eritematoso sistemico (il 10-30% dei soggetti con panniculite lupica è affetto o svilupperà lupus eritematoso sistemico ma, viceversa, solo il 2% dei soggetti con lupus eritematoso sistemico presenta panniculite lupica).

Talvolta, la panniculite lupica è stata descritta in associazione a:

• Sindrome di Sjögren
• Artrite reumatoide
• Farmaci (anti-TNFα, IFN)

È rara.
Interessa soprattutto donne di mezza età (40-60 anni).

Si manifesta con placche o noduli profondi, indurati, di dimensioni variabili, asintomatici o dolenti, aderenti alla cute sovrastante, che può essere normale o presentare lesioni tipiche del lupus discoide (in questo caso viene utilizzata la definizione di “lupus profondo”).
L’ulcerazione è piuttosto frequente (30% dei casi).
Le lesioni vanno incontro a sclerosi con retrazione cutanea depressa.

Le sedi più frequenti sono gli arti superiori, il volto, il tronco e le natiche.
Il coinvolgimento della mammella (mastite lupica) determina retrazione e deformazione dell’organo.

In assenza di altre forme di lupus eritematoso, la panniculite lupica deve essere differenziata soprattutto da altre forme di panniculite e dai linfomi cutanei (ad es. il linfoma sottocutaneo a cellule T panniculite-simile).

Il quadro istopatologico è quello di una panniculite linfocitaria settale o mista. Sono spesso presenti anche alterazioni vacuolari dello strato basale dell’epidermide, ispessimento della membrana basale, deposizione di mucina e infiltrato infiammatorio perivascolare nel derma profondo.

Il decorso è generalmente cronico, con recidive nell’arco di diversi anni.
Il trattamento di prima linea prevede idrossiclorochina.

Il lupus eritematoso ipertrofico o verrucoso si presenta con lesioni papulo–nodulari ipercheratosiche localizzate soprattutto sulla superficie estensoria degli arti superiori.

Il chilblain lupus (lupus geloni) è caratterizzato da papulo–placche rosso-violacee dolenti, localizzate alle zone acrali (soprattutto le dita, ma anche, più raramente, naso e orecchie), con tendenza alla fissurazione e all’ulcerazione. Le lesioni sono aggravate dal freddo e dall’umidità e non vanno mai incontro a remissione totale.

Nel 20% dei casi si associa a lupus eritematoso sistemico.

Nb. Lupus geloni e lupus pernio (sarcoidosi) non sono sinonimi.

Altre forme rare sono il lupus eritematoso bolloso e la sindrome overlap lupus eritematoso cutaneo / lichen planus.

Il lupus tumido è una forma di lupus eritematoso cutaneo intermittente.

È l’unica variante di lupus eritematoso cutaneo più frequente nel sesso maschile.

Si presenta con placche eritemato-edematose policicliche con bordi rialzati e superficie liscia localizzate nelle aree fotoesposte.

Le lesioni guariscono senza esiti.

Il lupus eritematoso farmaco-indotto può essere cutaneo o sistemico.

L’etiopatogenesi è ancora incerta.
È possibile che il farmaco o suoi metaboliti interagiscano con i linfociti T e/o con strutture nucleari (istoni, DNA) generando antigeni in grado di indurre la produzione di autoanticorpi.
Il rischio aumenta all’aumentare della dose e del tempo di esposizione.
Gli acetilatori lenti presentano un rischio aumentato di sviluppare lupus farmaco-indotto in seguito all’assunzione di alcuni farmaci che vengono acetilati a livello epatico (come idralazina, isoniazide, etc.).
Il periodo di latenza tra l’inizio dell’assunzione del farmaco e l’insorgenza del lupus farmaco-indotto è estremamente variabile, da un mese ad alcuni anni.

La sospensione del farmaco determina la risoluzione del quadro entro alcune settimane.

Tra i farmaci responsabili ci sono:

• Antipertensivi:
  • ACE-inibitori
  • Ca-antagonisti
  • Diuretici tiazidici
  • β-bloccanti
• Inibitori di pompa protonica
• Antiepilettici (es. carbamazepina)
• Statine
• Antinfettivi (soprattutto terbinafina)
• Antitumorali
• FANS
• Farmaci biologici (soprattutto anti-TNF)
• etc.