Malaria
Life cycle of Plasmodium falciparum
Copyright © 2015 “Targeting Human Transmission Biology for Malaria Elimination.†PLoS pathogens. CC BY
Indice
- Introduzione
- Epidemiologia
- Agente etiologico e vettore
- Malaria e risposta immunitaria
- Patogenesi e quadro clinico
- Anatomia patologica
- Diagnosi
- Decorso e prognosi
- Terapia
- Prevenzione
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
La malaria è una parassitosi provocata da sporozoi del genere Plasmodium, trasmessi all’uomo tramite insetti vettori del genere Anopheles.
Epidemiologia
Incidence of Malaria, 2019
The incidence of all malaria cases per 1,000 people at risk in 2019, extracted from the World Health Organization (WHO) 2020 World Malaria Report
Copyright © 202 1 Roberds et al. “HIV-1 Impact on Malaria Transmission: A Complex and Relevant Global Health Concern.†Frontiers in cellular and infection microbiology (CC BY)
Nel mondo
La malaria è la malattia parassitaria trasmessa da vettore più diffusa al mondo.
Nel 2021 si sono verificati circa 250 milioni di casi con 620.000 decessi, soprattutto nei bambini sotto i 5 anni.
Circa la metà di tutta la popolazione mondiale vive in aree a rischio: la malaria è endemica nelle aree tropicali e subtropicali al di sotto dei 2000 metri di altitudine. Oltre il 90% dei casi e dei decessi si verifica nell’Africa sub-sahariana, soprattutto in Nigeria, Congo, Tanzania e Niger.
Il rischio di contrarre la malaria è inferiore nell’Asia centro-meridionale, nel Pacifico occidentale, in Medio Oriente (soprattutto Iran, Afghanistan e Pakistan) e nell’America centro-meridionale, aree a trasmissione medio-bassa.
Nei Paesi industrializzati a clima temperato (Stati Uniti, Canada, Australia, Nuova Zelanda, Europa) si verificano quasi esclusivamente casi d’importazione, legati a viaggi in aree endemiche e flussi migratori.
Sono a rischio di malattia grave (vedere anche Malaria e risposta immunitaria) soprattutto:
- Bambini sotto i 5 anni
- Donne in gravidanza
- Soggetti immunodepressi
- Soggetti che si spostano da aree a bassa trasmissione verso aree ad elevata trasmissione
- Soggetti provenienti da aree endemiche che permangono per alcuni anni in aree a bassa trasmissione e rientrano nel paese di origine
In Europa
Nel 2020, l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) ha riportato 2.377 casi di malaria in the EU/EAA (Unione Europea/Area economica europea), il 99% dei quali confermati.
Di questi, solo 5 sono considerati acquisiti in Europa e non di importazione.
La riduzione rispetto ai casi riportati nel 2019 (8.641) è probabilmente dovuta alla riduzione dei viaggi in conseguenza della pandemia da COVID-19.
In Italia
In Italia, dal momento che l’Anopheles è diffusa lungo le coste delle regioni centro-meridionali e delle isole maggiori, esiste il rischio di reintroduzione del ciclo biologico del Plasmodium.
Nel periodo 2013-2017 si sono verificati in totale 3.805 casi (circa 700 casi all’anno), di cui 12 di origine autoctona.
L’83% dei casi riguarda gli stranieri (sia immigrati regolarmente residenti sia migranti al primo ingresso). Sono stati segnalati in totale 8 decessi.
La malaria più frequentemente riscontrata è quella da P. falciparum acquisita principalmente in Africa sub-sahariana.
In Italia la malaria è soggetta a notifica obbligatoria.
Agente etiologico e vettore
Life cycle of the malaria parasite
from NIAID/NIH, 2016, https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/malaria-parasite, CC BY 2.0
Plasmodium spp.
l plasmodi sono sporozoi, parassiti intracellulari obbligati che infettano gli epatociti e gli eritrociti.
Delle circa 200 specie conosciute, sono patogene per l’uomo:
- Plasmodium falciparum: diffuso soprattutto in Africa e in Asia, responsabile dei casi più gravi e della quasi totalità di quelli fatali
- Plasmodium vivax: la specie più diffusa al mondo, soprattutto in Asia e in America centro-meridionale
- Plasmodium malariae: diffuso quasi esclusivamente in Africa
- Plasmodium ovale: diffuso principalmente in alcune aree dell’Africa occidentale e del Pacifico occidentale
- Plasmodium knowlesi: presente nel Sud-est asiatico (Thailandia, Vietnam, Filippine, Malesia, Indonesia), responsabile della malaria in alcuni primati non umani e di alcuni focolai nell’uomo (è quindi una zoonosi)
Occasionalmente sono state descritte altre zoonosi dovute ad altre specie di Plasmodium che provocano malaria nei primati non umani (P. cynomolgi nel Sud-est asiatico, P. brasilianum e P. simium in Sud America).
Vettore e trasmissione
Anopheles gambiae mosquito feeding on a human blood meal
Jim Gathany / Centers for Disease Control and Prevention, April 2004
La malaria è trasmessa all’uomo da zanzare femmine del genere Anopheles, che si nutrono di sangue (necessario per la maturazione delle uova) ogni 3-4 giorni, prevalentemente nelle ore crepuscolari e notturne.
Esistono circa 60 specie di Anopheles in grado di trasmettere la malaria.
Nell’Africa subsahariana, la specie più diffusa è l’Anopheles Gandiae, molto longeva (la longevità del vettore favorisce la trasmissione), resistente e aggressiva e predilige pungere soprattutto l’uomo.
La malaria può essere trasmessa anche con trasfusioni di sangue da donatore infetto e tramite aghi, siringhe e strumenti contaminati da sangue infetto.
Molto rara è la malaria congenita.
Ciclo vitale del Plasmodium
Plasmodium life cycle
During its meal, infected female Anopheles inject sporozoites into human beings. Sporozoites reach the liver and multiply for several days, resulting in the release of merozoites into the bloodstream. Then, merozoites invade RBCs and mature from rings to trophozoites and schizonts (asexual stages). A small portion of parasites differentiates in gametocytes (sexual stages). Gametocyte development is divided into five morphological stages (I–V), I–IV are sequestered in the BM and stage V is released into the peripheral blood, enabling the transmission to the mosquito.
Copyright © 2022 Dumarchey et al. “Erythropoiesis and Malaria, a Multifaceted Interplay.†International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Il ciclo biologico del Plasmodium comprende una fase asessuata (schizogonica) nell’ospite vertebrato e una fase sessuata (sporogonica) nella zanzara.
Gli sporozoiti infettanti, di forma allungata, presenti nella saliva dell’insetto infetto, vengono inoculati nell’uomo durante il pasto ematico.
Il parassita raggiunge quindi il fegato, dove ha luogo la prima fase di replicazione asessuata (chiamata schizogonica epatica o pre-eritrocitaria o eso-eritrocitaria), nella quale gli sporozoiti assumono forma rotondeggiante, aumentano di volume e vanno incontro a ripetute divisioni, trasformandosi in schizonti.
Una frazione variabile di sporozoiti di P. vivax e P. ovale dà origine a forme quiescenti, dette ipnozoiti, che permangono a livello epatico per periodi variabili prima di trasformasi in schizonti.
Ogni schizonte maturo dà origine a migliaia di merozoiti e l’epatocita si rompe, liberandoli nel torrente sanguigno.
La durata della fase schizogonica epatica varia in base alla specie di Plasmodium (in media da 5 a 20 giorni, ma può durare mesi). Questa fase corrisponde al periodo di incubazione; il paziente è infetto ma asintomatico.
Nel sangue si verifica la seconda fase di replicazione asessuata, chiamata schizogonica eritrocitaria: i merozoiti penetrano nell’eritrocita (in rapporto 1:1 fino a 4:1 a seconda della specie) e si trasforma prima in trofozoiti (a forma di anello) e poi in schizonti.
Lo schizonte maturo dà nuovamente origine ai merozoiti, che lisano il globulo rosso (questa fase corrisponde clinicamente alla comparsa dell’accesso febbrile), diffondono nel torrente circolatorio e infettano altri globuli rossi.
Malaria Parasite Connecting to Human Red Blood Cell
Colorized electron micrograph showing malaria parasite (right, blue) attaching to a human red blood cell. The inset shows a detail of the attachment point at higher magnification.
National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), CC BY 2.0
Ogni fase eritrocitaria (merozoite → trofozoite → schizonte → merozoite) ha durata di 24, 48 o 72 ore in base alla specie di Plasmodium.
Dopo diversi cicli schizogonici, alcuni merozoiti danno origine a elementi sessuati (gametociti), che infettano la zanzara durante il pasto ematico. Al completamento della riproduzione sessuata, che avviene nella parete gastrica della zanzara, gli sporozoiti raggiungono le ghiandole salivari.
La fase sessuata ha durata variabile (10-30 giorni) a seconda della specie e della temperatura (es. P. falciparum richiede almeno 19 °C, mentre per P. vivax sono sufficienti anche temperature più basse).
Life cycle of a human malaria parasite
Malarial infection begins when an infected female Anopheles mosquito bites a human host and injects sporozoites into the skin. The sporozoites then travel through the bloodstream to invade hepatocytes. A sporozoite multiplies in the hepatocyte to generate thousands of merozoites. After being released from the liver, the merozoites invade red blood cells (RBCs) and develop to ring stage, trophozoite and schizont that contains 16–32 merozoites. The merozoites are released after rupture of infected RBCs to invade new erythrocytes. These blood stages of the parasite life cycle cause most malaria symptoms. A small number of merozoites develop into sexual stages, male and female gametocytes. Gametocytes are taken up by a second mosquito through a blood meal. In the mosquito midgut, the gametocytes differentiate into gametes, zygotes, ookinetes and then oocysts. A mature oocyst contains tens of thousands of sporozoites that migrate to the mosquito salivary glands to be injected into another human host to start a new cycle.
Copyright © 2020 He et al. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.594621, Frontiers in cellular and infection microbiology (CC BY)
Malaria e risposta immunitaria
La malaria induce una risposta immunitaria sia umorale che cellulo-mediata. La prima, in particolare, svolge il ruolo maggiore: gli anticorpi rivestono i merozoiti extracellulari, ne impediscono l’invasione di altri eritrociti e ne favoriscono la fagocitosi anticorpo-mediata. Quest’immunità , tuttavia, è specie-specifica e ceppo-specifica e non è quasi mai completa.
Nelle aree in cui la trasmissione è elevata, esposizioni ripetute e/o prolungate favoriscono, soprattutto nella popolazione adolescente e adulta, lo sviluppo di un’immunità parziale che riduce il rischio di malattia grave. In queste zone, infatti, la maggior parte delle forme gravi e dei decessi si verifica in: Â
- Bambini sotto i 5 anni
- Donne in gravidanza
- Soggetti immunodepressi
- Soggetti provenienti da aree a bassa trasmissione che non hanno effettuato chemioprofilassi
I soggetti che si spostano da aree endemiche verso aree a bassa trasmissione o dove la malaria è stata eradicata perdono l’immunità parziale nell’arco di uno o pochi anni; al rientro nel paese di origine risultano ad alto rischio.
Patogenesi e quadro clinico
Il parassita si nutre dell’emoglobina, che viene digerita nel vacuolo digestivo. Il gruppo eme, non digerito, subisce un processo di ossidazione con formazione di alcuni radicali liberi, tra cui un composto altamente reattivo, l’ematina. Questo composto viene neutralizzato dalla eme-polimerasi parassitaria, che lo trasforma in emozoina, un pigmento ferroporfirinico inerte che si accumula sotto forma di granuli nel citoplasma del parassita.
La lisi dei globuli rossi determina il rilascio in circolo di parassiti, pigmento malarico (che viene fagocitato dai macrofagi) e detriti cellulari, che stimolano il rilascio di citochine proinfiammatorie, tra cui TNF-α, TNF-β, IL-1α IL-6, responsabili del quadro clinico.
La principale manifestazione è la febbre, accompagnata da brividi scuotenti e sudorazione. Inizialmente può essere continua, continuo-remittente o del tutto irregolare (il ciclo vitale delle diverse generazioni parassitarie non si è ancora sincronizzato); dopo qualche giorno tende ad assumere andamento ritmico (febbre terzana con P. falciparum, vivax e ovale, febbre quartana con P. malariae, vedere oltre). Sono frequenti, tuttavia, quadri atipici in relazione soprattutto allo stato immunitario del soggetto (presenza o meno di immunità incompleta), infezioni miste, vaccinazione, chemioprofilassi.
La febbre può essere accompagnata, preceduta o seguita da segni e sintomi sistemici:
- Malessere generale
- Cefalea (anche intensa, spesso è la prima manifestazione di malattia)
- Artromialgie
- Nausea, diarrea, dolore addominale
- Convulsioni febbrili (in età pediatrica)
Piuttosto frequente, in fase conclamata, è l’epatomegalia. Rara invece la rottura della milza.
Gli esami di laboratorio mostrano: Â
- Aumento di VES, proteina C reattiva e altre proteine di fase acuta
- Anemia emolitica, normocitica normocromica
- Leucociti nella norma
- Piastrinopenia di grado variabile
- Iperbilirubinemia indiretta
Dopo qualche accesso febbrile, il paziente diviene apiretico, per poi presentare nuovi episodi di febbre intermittente per una durata variabile a seconda della specie di Plasmodium.
Le forme gravi sono dovute nella maggior parte dei casi a P. falciparum. Molto rare le forme severe da P. vivax e da P. knowlesi.
In assenza di trattamento adeguato, nelle infezioni da P. vivax e P. ovale possono verificarsi recidive dovute alla mancata eradicazione degli ipnozoiti a livello epatico (che possono trasformarsi in schizonti e dare avvio ad una fase di riproduzione asessuata pre-eritrocitaria); nelle infezioni da P. falciparum e P. malariae sono possibili invece recrudescenze dovute alla persistenza di parassiti intra-eritrocitari.
Plasmodium falciparum e febbre terzana maligna
P. falciparum è diffuso soprattutto in Africa e in Asia.
È responsabile della quasi totalità dei casi più gravi e di quelli fatali.
L’incubazione (prima fase di replicazione asessuata schizogonica epatica o pre-eritrocitaria) dura 6-15 giorni.
La schizogonia eritrocitaria dura 48 ore.
La febbre è inizialmente continua, poi terzana (un giorno di febbre, poi apiressia, poi di nuovo febbre) e, dopo una fase apiretica di durata variabile, intermittente.
P. falciparum infetta eritrociti di qualsiasi età e si moltiplica rapidamente; risulta parassitato il 3-5% dei globuli rossi (nelle forme gravi la parassitemia raggiunge o supera il 10-20%).
Alcune emoglobinopatie (come l’emoglobinopatia da HbS e da HbC), la talassemia, il deficit di G6P-DH e il deficit di piruvato chinasi rappresentano un fattore protettivo nei confronti delle forme gravi di malaria da P. falciparum.
Allo striscio sottile, gli eritrociti parassitati non sono aumentati di volume.
Possono essere visualizzati i granuli di Maurer, grossolani, di colore rosa scuro.
Normalmente sono visibili solo forme ad anello e gametociti.
Gli anelli hanno citoplasma delicato e 1 o 2 granuli. Il singolo globulo rosso può essere parassitato da più trofozoiti, che si localizzano tipicamente alla periferia della membrana cellulare (aspetto “accoléâ€).
I trofozoiti maturi e gli schizonti vengono sequestrati nel fegato e nella milza e sono raramente visibili negli strisci di sangue periferico (tranne che nelle forme gravi). Quando visibili, gli schizonti mostrano 8-24 merozoiti.
I gametociti hanno forma “a semiluna†o “a salsicciaâ€.
DPDx – Laboratory Identification of Parasitic Diseases of Public Health Concern, Centers for Disease Control and Prevention. Content source: Global Health, Division of Parasitic Diseases and Malaria
Numerous ring-staged Plasmodium falciparum trophozoites, contained inside their parasitized erythrocytes. Some of the red blood cells contain multiple ring-staged organisms.
Centers for Disease Control and Prevention / Dr. Mae Melvin
P. falciparum provoca l’espressione di strutture proteiche sulla superficie del globulo rosso (visibili al microscopio elettronico) che lo fanno aderire agli eritrociti sani, con formazione di ammassi a forma di rosetta e a molecole di adesione espresse dagli endoteliociti attivati, con intrappolamento dei globuli rossi a livello delle venule post-capillari. La citoaderenza, oltre a favorire il sequestro dei globuli rossi infetti, impedendone quindi la rimozione mediata dalla milza, provoca ostruzione del microcircolo, con manifestazioni anche gravi a carico di vari organi (soprattutto encefalo, rene e polmone).
Possono manifestarsi:
- Febbre anche molto elevata (39-40 °C e oltre), continua, intermittente o del tutto irregolare
- Ittero
- Epatomegalia, dolore addominale, diarrea grave
- Splenomegalia con ipersplenismo
- Insufficienza respiratoria con edema polmonare
- Insufficienza renale acuta
- Coagulazione intravascolare disseminata
- Malaria cerebrale: manifestazioni neurologiche (strabismo, riflessi patologici, lieve rigor nucale, opistotono, convulsioni, alterazioni dello stato di coscienza fino al coma). Alla rachicentesi, la pressione liquorale è solitamente normale nell’adulto mentre è aumentata nel bambino. Il liquor è limpido. L’esame del liquor mostra protidorrachia e aumento dell’acido lattico. L’EEG mostra reperti anormali ma aspecifici. Il 10% dei soggetti che sopravvivono alla malaria cerebrale presenta sequele neurologiche persistenti (emiparesi, atassia cerebellare, cecità corticale, ipotonia severa, ritardo mentale, afasia, spasticità generalizzata).
L’emolisi intravascolare provoca marcata emoglobinuria, con urine di colore scuro (da cui la definizione di “febbre dell’acqua neraâ€).
La parassitemia è abitualmente molto elevata (oltre il 10-20% degli eritrociti risulta parassitato).
Gli esami di laboratorio mostrano:
- Anemia emolitica severa
- Piastrinopenia
- Leucocitosi
- Bilirubinemia totale > 3 mg/dL
- Ipoglicemia (< 40 mg/dL) refrattaria al trattamento
- Acidosi lattica
- Alterazioni elettrolitiche
- Insufficienza renale (creatininemia > 3 mg/dL, diuresi 24 h < 400 cc negli adulti)
Durante la gravidanza, il P. falciparum è in grado di legarsi al condroitin solfato A placentare, con complicanze gravi fino all’aborto.
In assenza di terapia, la mortalità è elevata.
Nelle forme non fatali, il quadro può durare alcuni mesi e sono possibili recrudescenze anche a distanza di tempo dall’episodio iniziale.
Plasmodium vivax e febbre terzana benigna
P. vivax è la specie più diffusa al mondo, presente sia nelle aree tropicali che in quelle temperate.
Invade solo reticolociti e eritrociti giovani che espongono l’antigene Duffy: gli individui di emogruppo Duffy-negativo sono resistenti all’infezione da P. vivax (sono state tuttavia descritte varianti mutate in grado di infettare anche i soggetti Duffy-negativi).
L’incubazione (prima fase di replicazione asessuata schizogonica epatica o pre-eritrocitaria) dura circa 12-16 giorni, ma può durare mesi, soprattutto se è stata effettuata chemioprofilassi.
La schizogonia eritrocitaria dura 48 ore e la febbre è tipicamente terzana (un giorno di febbre, poi apiressia, poi di nuovo febbre).
La parassitemia è in genere bassa (< 2% degli eritrociti).
Allostriscio sottile, gli eritrociti parassitati aumentano di volume e presentano numerose granulazioni fini, di colore rosa pallido, chiamate granuli di Schüffner.
In genere è presente un solo parassita per globulo rosso.
Il trofozoita maturo assume aspetto ameboide.
Lo schizonte maturo contiene 12-24 merozoiti.
I gametociti sono tondeggianti, mononucleati, con nucleo eccentrico. I macrogametociti occupano quasi interamente il volume del globulo rosso.
DPDx – Laboratory Identification of Parasitic Diseases of Public Health Concern, Centers for Disease Control and Prevention. Content source: Global Health, Division of Parasitic Diseases and Malaria
This photomicrograph of a blood smear contains both immature and mature trophozoites of the Plasmodium vivax parasite. An immature trophozoite of P. vivax is shown at the top of the slide in its characteristic ring shape, while the mature trophozoites contain large ameboid cytoplasms with large chromatin and fine yellowish brown pigment.
Centers for Disease Control and Prevention / Dr. Mae Melvin
In assenza di trattamenti adeguati, alcuni parassiti persistono a livello epatico sotto forma di ipnozoiti, che possono produrre recidive anche a distanza di anni dall’infezione.
La prognosi della malaria da P. vivax è generalmente buona e i casi fatali sono molto rari. Recentemente, tuttavia, sono stati descritti casi particolarmente gravi in India, Indonesia e Papua Nuova Guinea, simili a quelli provocati da P. falciparum, con anemia grave, edema polmonare, convulsioni e alterazione dello stato di coscienza.
Plasmodium ovale
P. ovale è diffuso principalmente in alcune aree dell’Africa occidentale e del Pacifico occidentale.
Il quadro è sovrapponibile a quello provocato da P. vivax: il parassita infetta reticolociti e eritrociti giovani, l’incubazione dura in media 15 giorni ma può durare mesi, la schizogonia eritrocitaria dura 48 ore, la febbre è terzana.
Allo striscio sottile, gli eritrociti parassitati aumentano di volume.
Possono essere osservati, come nelle infezioni da P. vivax, i granuli di Schüffner.
Lo schizonte maturo è simile a quello di P. vivax, ma tende ad avere dimensioni inferiori e meno merozoiti (in media 8).
Anche i gametociti sono simili a quelli di P. vivax, tondeggianti, mononucleati, con nucleo eccentrico. I macrogametociti occupano quasi interamente il volume del globulo rosso.
DPDx – Laboratory Identification of Parasitic Diseases of Public Health Concern, Centers for Disease Control and Prevention. Content source: Global Health, Division of Parasitic Diseases and Malaria
In assenza di trattamenti adeguati, alcuni parassiti persistono a livello epatico sotto forma di ipnozoiti; tuttavia, a differenza di P. vivax, le recidive si esauriscono entro uno o due anni anni.
Plasmodium malariae e febbre quartana
This photomicrograph shows a mature Plasmodium malariae schizont within an infected normal sized red blood cell. The parasite contains 6-12 merozoites with large nuclei, and has a coarse, dark brown pigment.
Centers for Disease Control and Prevention / Dr. Mae Melvin
P. malariae è diffuso quasi esclusivamente in Africa.
Infetta solo eritrociti adulti e senescenti.
L’incubazione (prima fase di replicazione asessuata schizogonica epatica o pre-eritrocitaria) dura in media 20-30 giorni, ma può durare mesi.
La parassitemia si mantiene molto bassa e l’infezione risulta spesso asintomatica.
La schizogonia eritrocitaria è di 72 ore e la febbre, quando presente, è tipicamente quartana (un giorno di febbre, due giorni di apiressia, poi di nuovo febbre).
Allo striscio sottile, gli eritrociti parassitati non sono aumentati di volume (anzi, talvolta il volume è ridotto).
Possono essere osservati i granuli di Ziemann (di colore rosso).
Il trofozoite maturo può assumere aspetto “a banda†o “a cestino†con evidente pigmento malarico.
Lo schizonte occupa quasi interamente il globulo rosso e presenta in media 8 merozoiti disposti a rosetta intorno ad un ammasso centrale di pigmento.Â
Anche il gametocita occupa quasi interamente il globulo rosso.
DPDx – Laboratory Identification of Parasitic Diseases of Public Health Concern, Centers for Disease Control and Prevention. Content source: Global Health, Division of Parasitic Diseases and Malaria
In assenza di trattamento, il parassita persiste nel sangue anche per decenni, con livelli di parassitemia bassissimi che possono dar luogo a recrudescenze, soprattutto in seguito ad immunodepressione.
Una possibile complicanza della malaria da P. malariae non trattata è una glomerulonefrite membrano-proliferativa, dovuta a deposizione di immunocomplessi, refrattaria al trattamento. Il quadro clinico è caratterizzato da sindrome nefrosica (proteinuria severa, edema generalizzato e versamento ascitico) che progredisce verso l’insufficienza renale cronica nell’arco di alcuni anni.
Plasmodium knowlesi
P. knowlesi è presente esclusivamente nel Sud-est asiatico (Thailandia, Vietnam, Filippine, Malesia, Indonesia).
Infetta primati non umani, ma può provocare focolai nell’uomo (è quindi una zoonosi).
Come il P. vivax, invade solo reticolociti e eritrociti giovani che espongono l’antigene Duffy.
La schizogonia eritrocitaria è molto breve (circa 24 ore) e, di conseguenza, la parassitemia può raggiungere percentuali elevate.
Allo striscio sottile, gli eritrociti parassitati possono avere volume ridotto. L’aspetto morfologico del trofozoita ad anello è simile a quello del P. falciparum (“anello con castone†e globuli rossi contenenti più di un trofozoita), mentre quello del trofozoita maturo, dello schizonte e del gametocita è simile a quello del P. malariae (con cui può essere confuso; tuttavia, mentre l’infezione da P. malariae è benigna, quella da P. knowlesi può essere fatale).
DPDx – Laboratory Identification of Parasitic Diseases of Public Health Concern, Centers for Disease Control and Prevention. Content source: Global Health, Division of Parasitic Diseases and Malaria
Anatomia patologica
Macroscopicamente, il pigmento malarico (emozoina) captato dal sistema monocitico-macrofagico conferirsce agli organi (soprattutto linfonodi, fegato e milza) un tipico colorito bruno-scuro.
All’esame microscopico, i fagociti contengono parassiti, eritrociti, detriti cellulari e amozoina, che appare come un pigmento bruno-nerastro granulare leggermente birifrangente. Questi fagociti pigmentati sono presenti soprattutto in linfonodi, fegato e milza, ma anche nel midollo osseo e nel tessuto sottocutaneo.
In fase acuta, la polpa splenica è iperplasica e contiene numerosi parassiti.
A livello epatico sono presenti degenerazione epatocitaria, dilatazione dei sinusoidi e deposizione di pigmento.
Nella malaria cerebrale da P. falciparum, l’encefalo presenta dilatazione e congestione dei piccoli vasi e dei capillari, emorragie puntiformi nella sostanza bianca e lesioni necrotiche disseminate.
Nell’infezione da P. malariae è stata descritta una glomerulonefrite con depositi di immunocomplessi sulla membrana basale glomerulare.
Nelle forme croniche, la deposizione di pigmento favorisce la fibrosi.
Diagnosi
World Malaria Day 2010, Kisumu, Kenya
Copyright © U.S. Army Southern European Task Force, Africa. CC BY 2.0
La malaria deve essere sospettata in tutti i soggetti che presentano febbre dopo un soggiorno in aree endemiche.
Rientrano in diagnosi differenziale soprattutto:
- Tripanosomiasi africana
- Dengue
- Leptospirosi
- Febbre tifoide
- Influenza
- Infezione acuta da HIV
- etc.
La diagnosi viene confermata principalmente mediante la combinazione di esame emoscopico e test rapidi.
Tecniche di biologica molecolare, come il test di amplificazione degli acidi nucleici (Naat) e la PCR, sono molto sensibili e specifiche (soprattutto nelle infezioni miste), ma non sono disponibili in tutti i laboratori.
l test sierologici vengono utilizzati principalmente nelle indagini epidemiologiche.
Ogni caso di malaria sospetto o accertato deve essere segnalato entro 24 ore dal medico alla ASL di appartenenza utilizzando l’apposita scheda. La segnalazione va accompagnata dall’invio del preparato emoscopico, eseguito prima dell’inizio della terapia.
Esame emoscopico
Plasmodium in thick (left) and thin (right) blood smear
Centers for Disease Control and Prevention
L’esame emoscopico è considerato il gold standard per la diagnosi di malaria.
Consente di differenziare le specie di Plasmodium e di quantificare la parassitemia (per approfondimenti, vedere https://www.cdc.gov/dpdx/resources/pdf/benchAids/malaria/Parasitemia_and_LifeCycle.pdf).
Il momento migliore per il prelievo è all’inizio di un attacco febbrile.
Nel caso di esito negativo, è consigliabile ripetere l’esame fino a tre volte ad intervalli di 12-24 ore.
Sono possibili due tecniche, complementari, con colorazioni di Giemsa o Wright-Giemsa:
- Goccia spessa: presenta sensibilità maggiore rispetto allo striscio sottile e permette la diagnosi anche nelle forme con bassa parassitemia
- Striscio sottile: consente di visualizzare i caratteri morfologici dei plasmodi per identificare la specie (vedere Patogenesi e quadro clinico) e determinare la percentuale di parassitemia.
Nel sangue il Plasmodium attraversa 4 stadi di sviluppo, con caratteristiche più o meno peculiari a seconda della specie:
- Anello (con cromatina disposta perifericamente in granuli, che conferisce aspetto ad “anello con castoneâ€)
- Trofozoita
- Schizonte
- Gametocita
Malaria parasites and stages of progression
Copyright © 2022 Krishnadas et al. “Classification of Malaria Using Object Detection Models.†Informatics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Giemsa-stained blood smear photomicrographs morphologically comparing the female macrogametocytes of Plasmodium falciparum, P. ovale, P. malariae, and P. vivax.
Centers for Disease Control and Prevention / Steven Glenn, Laboratory & Consultation Division, Public Health Image Library (https://phil.cdc.gov/Details.aspx?pid=5942)
Thin blood smears of blood samples from malaria cases prepared and stained with Giemsa
(A) P. falciparum gametocyte and P. ovale trophozoite (100×). (B) P. ovale gametocytes (100×). (C) P. falciparum gametocyte (100×). (D) P. falciparum trophozoites (40×).
Picture by A. Calderaro, Department of Medicine and Surgery, University of Parma, Parma, Italy
Copyright © 2021 Calderaro et al. “Malaria Diagnosis in Non-Endemic Settings: The European Experience in the Last 22 Years.†Microorganisms. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Giemsa-stained thin blood smear from malaria patient
Copyright © 2022 Krishnadas et al. “Classification of Malaria Using Object Detection Models.†Informatics. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Nei laboratori dove sono disponibili attrezzature adeguate e operatori esperti, i parassiti possono essere visualizzati anche mediante altre tecniche più sensibili (ma anche più complesse e più costose), come:
- Microscopia a fluorescenza: i coloranti più utilizzati sono l’arancio di acridina e la benzotiocarbossipurina, che si legano agli acidi nucleici del parassita. La rodamina-123, invece, viene utilizzata per la sua capacità di legarsi alla membrana dei plasmodi ancora attivi permettendo, pertanto, una valutazione della loro vitalità .
- Quantitative buffy coat (QBC): prevede colorazione del campione di sangue centrifugato con fluorocromi e osservazione al microscopio a fluorescenza.
Thin blood smears of blood samples from malaria cases prepared and stained with acridine orange (A) P. vivax schizont (100×). (B) P. falciparum gametocyte (40×). (C) P. ovale trophozoite (100×). (D) P. vivax trophozoites (100×).
Picture by A. Calderaro, Department of Medicine and Surgery, University of Parma, Parma, Italy
Copyright © 2021 Calderaro et al. “Malaria Diagnosis in Non-Endemic Settings: The European Experience in the Last 22 Years.†Microorganisms. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Test rapidi
I test immunocromatografici rapidi (RDT) richiedono 15-20 minuti e non necessitano di personale specializzato, ma non forniscono informazioni sulla percentuale di parassitemia e possono risultare negativi in caso di parassitemia particolarmente bassa.
Vengono effettuati con una goccia di sangue (prelevata con puntura del polpastrello) su apposite strisce reattive con anticorpi monoclonali rivolti contro antigeni del Plasmodium pan-specifici o specie-specifici (Nb. Non esistono, al momento, RDT in grado di rilevare P. knowlesi):
- HRP-2 (histidine-rich protein-2) P. falciparum-specifica
- pLDH (lattato deidrogenasi del plasmodio), disponibile in forma pan-specifica, P. falciparum-specifica e P. vivax-specifica
- Aldolasi panspecifica
Immunocromatographic assay for the search of Plasmodia antigens in blood samples: P. falciparum (Pf), P. malariae (Pm), P. vivax (Pv), and P. ovale (Po).
C is the control band, T1 band corresponds to P. falciparum histidine-rich protein 2 (HRP2), and T2 band corresponds to parasite lactate aldolase. A Pf or mixed infection on the left and a Pf infection on the right.
Picture by A. Calderaro, Department of Medicine and Surgery, University of Parma, Parma, Italy
Copyright © 2021 Calderaro et al. “Malaria Diagnosis in Non-Endemic Settings: The European Experience in the Last 22 Years.†Microorganisms. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Decorso e prognosi
Nella maggioranza dei casi da P. vivax, P. malariae e P. ovale, la prognosi è favorevole anche in assenza di trattamento, con risoluzione del quadro in alcune settimane.
La malaria da P. falciparum presenta mortalità elevata, soprattutto nei soggetti a rischio.
Nelle forme non fatali, in assenza di trattamento, il quadro può durare mesi e sono possibili recrudescenze anche a distanza di tempo.
In alcuni casi, anche P. vivaxe P. knowlesi possono provocare quadri gravi, talvolta letali.
Nella malaria da P. malariae, in assenza di trattamento, la longevità delle forme eritrocitarie può superare i 20 anni.
Nella malaria da P. vivax e P. ovale non trattata in maniera adeguata, a causa della persistenza di ipnozoiti nel fegato, possono verificarsi recidive a distanza (entro 1-2 anni nelle infezioni da P. ovale, anche a distanza di alcuni anni nell’infezione da P. vivax).
Terapia
Antimalarici
Nessun antimalarico è in grado di uccidere gli sporozoiti, quindi è impossibile prevenire l’infezione. È possibile però controllare la sintomatologia.
Inoltre, nessun farmaco è efficace contro tutte le fasi del ciclo di riproduzione del Plasmodium: l’eradicazione completa dell’infezione, quindi, richiede più di un farmaco.
Le resistenze agli antimalarici sono sempre più diffuse (si definisce resistente un ceppo in grado di sopravvivere o moltiplicarsi in presenza di concentrazioni adeguate di un farmaco efficace).
In base all’attività del principio attivo, è possibile suddividere gli antimalarici in tre gruppi:
- Gruppo 1, efficaci contro la fase eritrocitaria
- Artemisinina e derivati (diidroartemisina, artemetere, artesunato): sono farmaci efficaci e rapidi, ad attività schizonticida e gametocida. Tuttavia, la breve emivita (2-3 ore) favorisce l’insorgenza di resistenze. Per questo motivo, non vengono mai usati da soli: la terapia di combinazione (artemisinin-based combination therapy, ACT) con preparati a lunga emivita (es. lumefantrina) riduce lo sviluppo di ceppi resistenti ed è considerata il trattamento di prima scelta nella maggior parte delle infezioni non complicate da P. falciparum e nelle forme gravi. In caso di malaria da P. vivax e P. ovale è necessaria l’associazione con primaquina.
- Clorochina: è efficace nei confronti delle forme asessuate eritrocitarie e dei gametociti. È indicata nel trattamento delle forme non complicate da P. vivax, P. ovale, P. malariae e P. knowlesi. La diffusione della resistenza da parte di P. falciparum è pressoché ubiquitaria. In alcune aree sono diffusi anche ceppi di P. vivax resistenti. Nelle forme da P. vivax e P. ovale è necessaria l’associazione con primaquina.
- Piperaquina: composto con struttura e funzione simili a quelli della clorochina. È efficace nei confronti delle forme asessuate eritrocitarie e dei gametociti. Ha emivita molto lunga (5 settimane).
- Chinina e chinidina: hanno azione schizonticida della fase eritrocitaria. Vengono utilizzate nelle infezioni non rispondono alle altre terapie.
- Meflochina: ha attività schizonticida sulle forme eritrocitarie. Viene utilizzata nelle infezioni clorochino-resistenti che non rispondono alle altre terapie.
- Sulfadoxina/pirimetamina: non più raccomandato a causa della sempre maggiore diffusione di resistenze
- Gruppo 2, efficaci contro la fase epatocitaria:
- Atovaquone/proguanil: presenta attività schizonticida sia eritrocitaria che epatocitaria. È utilizzato nel trattamento delle forme non complicate da P. falciparum e in quelle da P. ovale, malariae, vivax o knowlesi clorochino-resistenti. Nelle forme da P. vivax e P. ovale è necessaria l’associazione con primaquina.
- Gruppo 3, efficaci contro gli ipnozoiti
- Primaquina: è l’unico farmaco efficace contro gli ipnozoiti ed è utilizzata per l’eradicazione di P. vivax e P. ovale.
Schemi terapeutici
La scelta terapeutica si basa sulla specie di Plasmodium, sui dati riguardo sensibilità e resistenze del microrganismo nella regione, sull’età del paziente, sulla parassitemia e sulla gravità del quadro.
È considerata grave una parassitemia > 4% nell’adulto e > 10% nel bambino.
La malaria grave è un’emergenza medica.
- Forme non complicate
- P. falciparum o specie non identificata (quando c’è incertezza sulla resistenza alla clorochina, è consigliabile presumere che il ceppo sia resistente):
- Atovaquone/proguanil
- Artemetere/lumefantrina
- Meflochina
- Chinina + doxiciclina
- Chinina + clindamicina (in gravidanza)
- Clorochina o idrossiclorochina (solo con P. falciparum clorochino-sensibile, ormai limitato ad alcune aree dell’America centrale, dei Caraibi e del Medio Oriente)
- P. ovale, malariae, vivax e knowlesi:
- Clorochina o idrossiclorochina (se sensibili); se clorochino-resistenti una delle seguenti:
- Atovaquone/proguanil
- Artemetere/lumefantrina
- Meflochina
- Chinina + clindamicina (in gravidanza)
- P. falciparum o specie non identificata (quando c’è incertezza sulla resistenza alla clorochina, è consigliabile presumere che il ceppo sia resistente):
- Eradicazione di P. vivax e P. ovale
- Primaquina
- Forme gravi
- Artesunato ev o im + artemetere/lumefantrina o atovaquone/proguanil o doxiciclina o clindamicina (in gravidanza) o meflochina
- Chinidina + doxiciclina o tetraciclina o clindamicina
La WHO raccomanda di confermare la diagnosi di malaria mediante emoscopio o test rapidi prima di somministrare il trattamento. Si dovrebbe prendere in considerazione il trattamento sulla sola base dei sintomi unicamente quando una diagnosi parassitologica non è possibile.
In caso di episodio febbrile durante o dopo il soggiorno in zone endemiche, malarica, che, tenendo conto delle caratteristiche dei sintomi e del periodo di incubazione della malattia (minimo una settimana), sia sospetto per malaria, e nel caso non sia possibile accedere ad assistenza medica entro un massimo di 24 ore, il viaggiatore può assumere un ciclo completo di trattamento puramente su base presuntiva. L’auto-trattamento presuntivo di emergenza (stand-by emergency self-treatment o SBET) è da considerare sempre solo una misura temporanea e, pertanto, si deve raccomandare ai viaggiatori di farsi valutare da un medico nel più breve tempo possibile.
Se il farmaco è efficace, dopo 48 ore la parassitemia risulta ridotta almeno del 75% e il quadro clinico migliora.
L’OMS classifica l’efficacia di un trattamento in 4 categorie:
- Fallimento clinico precoce (nei primi 3 giorni di trattamento)
- Fallimento clinico tardivo (dopo il 4° giorno)
- Fallimento parassitologico tardivo (parassitemia persistente senza febbre fra il 7° e il 28° giorno)
- Risposta clinica e parassitologica adeguata
Prevenzione
Le attuali strategie di controllo della malaria si basano su vari aspetti della malattia:
- Controllo del vettore
- Riduzione del contatto uomo-vettore
- Vaccinazione
- Profilassi farmacologica:
- Chemioprofilassi nel viaggiatore
- Trattamento preventivo intermittente
- Autotrattamento presuntivo di emergenza
- Diagnosi tempestiva
- Trattamento adeguato
La WHO si è posta come obiettivo entro il 2030:
- Una riduzione di incidenza e mortalità della malaria del 90% rispetto al 2015
- Interruzione della trasmissione della malaria in almeno 35 paesi
- Prevenzione della reintroduzione del ciclo biologico del parassita nei paesi dove è stato eradicato
Controllo del vettore
Malaria long lasting insecticide treated nets
Copyright © 2012 Department of Foreign Affairs and Trade, CC BY 2.0
Il controllo della popolazione del vettore e la riduzione del rischio di puntura si basano principalmente su:
- Zanzariere trattate con insetticidi (permetrina, deltametrina o altri piretroidi)
- Insetticidi ad attività residua nelle abitazioni
- Riduzione o eliminazione degli habitat favorevoli (le uova vengono deposte in acqua o in prossimità dell’acqua)
- Eliminazione delle larve mediante larvicidi
- Introduzione di predatori naturali
- Repellenti cutanei
- Indumenti trattati con insetticidi
Tuttavia, oltre alla non facile applicazione di questi metodi, è stata segnalata una sempre maggiore diffusione di resistenze a una o più classi di insetticidi comunemente impiegati.
Vaccinazione
Studi clinici sul vaccino RTS,S/AS01 hanno mostrare una parziale protezione contro la malaria da P. falciparum: nei bambini tra i 5 e i 17 mesi che hanno ricevuto 4 dosi, il vaccino è stato in grado di prevenire 4 casi di malaria su 10 per un periodo di 4 anni e 3 casi su 10 di malattia grave.
Ad aprile 2019 sono iniziati i primi programmi di vaccinazione contro la malaria in Malawi, Ghana e Kenya.
Dal 2021 la WHO raccomanda la vaccinazione dei bambini in tutte le aree con trasmissione medio-elevata di malaria da P. falciparum.
Profilassi farmacologica
Trattamento preventivo intermittente
In alcune aree dell’Africa sub-sahariana vengono attuate strategie di controllo della malaria stagionale con programmi di trattamento preventivo intermittente (IPT) delle donne in gravidanza e dei bambini di età inferiore ai 5 anni.
Chemioprofilassi nel viaggiatore
Il rischio di contrarre la malaria in assenza di chemioprofilassi è del 3,4% per ogni mese di permanenza in Africa occidentale; in India è dello 0,34%; in Sud America dello 0,034%.
Farmaci attivi sul parassita malarico devono essere assunti per tutto il periodo di esposizione e per un periodo successivo, con lo scopo di eliminare il parassita dopo l’infezione ma prima dell’esordio dei sintomi.
I farmaci più utilizzati sono atovaquone/proguanil, moxicillina o doxicillina e meflochina. L’efficacia di questi tre regimi è pressoché equivalente (92-95%).
L’associazione atovaquone/proguanil ha dimostrato di provocare effetti indesiderati in un numero significativamente minore di casi. La resistenza alla clorochina da parte di P. falciparum è ormai diffusa in quasi tutte le aree endemiche; è stata inoltre evidenziata resistenza ad altri farmaci, come sulfadoxina/pirimetamina e meflochina in alcune aree del Sudest asiatico e, sporadicamente, ad atovaquone/proguanil. Anche P. vivax si è dimostrato sporadicamente resistente alla clorochina. Non vi sono finora segnalazioni di resistenza da parte degli altri plasmodi umani. La clorochina può essere utilizzata come profilassi (1-2 settimane prima dell’arrivo in area di trasmissione e fino a 4 settimane dopo aver lasciato l’area) nelle aree a basso rischio, con plasmodi ancora clorochina-sensibili.
Come seconda scelta possono essere utilizzati in profilassi anche doxiciclina o sulfadoxina/pirimetamina.
Autotrattamento presuntivo di emergenza
In caso di episodio febbrile durante o dopo il soggiorno in zona malarica, che, tenendo conto delle caratteristiche dei sintomi e del periodo di incubazione della malattia (minimo una settimana), sia sospetto per malaria, e nel caso non sia possibile accedere ad assistenza medica entro un massimo di 24 ore, il viaggiatore può assumere un ciclo completo di trattamento su base presuntiva. L’auto-trattamento presuntivo di emergenza (stand-by emergency self-treatment o SBET) è da considerare sempre solo una misura temporanea e, pertanto, il viaggiatore deve farsi valutare da un medico nel più breve tempo possibile.
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