Epidermolisi bollose ereditarie
Dystrophic epidermolysis bullosa
Copyright © 2020 Mariath et al. “Inherited epidermolysis bullosa: update on the clinical and genetic aspects.†Anais brasileiros de dermatologia. Sociedade Brasileira de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. CC BY 4.0
Indice
- Introduzione
- Quadro clinico
- Diagnosi
- Terapia
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Le epidermolisi bollose ereditarie sono un gruppo eterogeneo di genodermatosi a trasmissione autosomica dominante o recessiva caratterizzate da fragilità della cute e delle mucose e formazione di scollamenti di gravità variabile in seguito a traumatismi.
Sono molto rare (circa 20 casi ogni milione di nati vivi).
In Italia è stimata una prevalenza di 1 caso/100.000 abitanti.
L’esordio avviene generalmente alla nascita o nell’infanzia. Talvolta, tuttavia, la patologia viene diagnosticata nell’adolescenza o nell’età adulta.
Il fenotipo è estremamente variabile, da forme lievi a forme con prognosi infausta.
Quadro clinico
In base alla sede dello scollamento, è possibile distinguere quattro tipi di epidermolisi bollosa ereditaria:
- Epidermolisi bollosa semplice
- Epidermolisi bollosa giunzionale
- Epidermolisi bollosa distrofica
- Sindrome di Kindler
Le lesioni possono essere generalizzate o localizzate nelle sedi di maggiore traumatismo (soprattutto mani, piedi, gomiti e ginocchia).
Lo scollamento, soprattutto se esteso, si associa a dolore intenso, rischio di sovrainfezione, squilibri idroelettrolitici e perdita di proteine.
Il coinvolgimento delle mucose può causare formazione di bolle a livello oculare, orale, faringeo, esofageo, genitourinario, etc. con dispnea, disfagia, malnutrizione, ritardo di crescita, disturbi genitourinari e complicazioni cicatriziali (cicatrici corneali, stenosi laringotracheale, stenosi esofagea, stenosi del meato uretrale, stenosi ureterali, etc.).
A seconda dei casi, si associano:
- Cheratodermia palmo-plantare
- Possibili esiti cicatriziali atrofici o retraenti
- Milia (cisti da inclusione epidermiche)
- Distrofia ungueale
- Alopecia
- Anomalie dentarie
Alcune forme si associano ad un aumentato rischio di sviluppare carcinomi squamocellulari e basocellulari.
La malattia è in genere molto invalidante.
Forme particolarmente gravi comportano una mortalità elevata, soprattutto sotto dei 2 anni di età .
In alcune forme si osserva un miglioramento del quadro clinico a partire dalla pubertà o nell’età adulta.
Epidermolisi bollosa semplice
L’epidermolisi bollosa semplice (o epidermolitica) è il tipo di epidermolisi bollosa ereditaria più comune (50-70% dei casi).
Lo scollamento è intraepidermico. Â
La trasmissione è, nella maggior parte dei casi, autosomica dominante.
È possibile distinguerne due sottotipi in base alla sede basale o soprabasale dello scollamento.
Epidermolysis bullosa simplex
Copyright © 2022 Alharthi et al. “Genetic Profile of Epidermolysis Bullosa Cases in King Abdulaziz Medical City, Riyadh, Saudi Arabia.†Frontiers in genetics (CC BY)
Epidermolysis bullosa simplex manifestations on the hand and fingers
Copyright © 2015 Scheidt et al. “Oral Manifestations and Dental Management of Epidermolysis Bullosa Simplex.†International journal of clinical pediatric dentistry. Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd. CC BY 3.0
Oral manifestations of epidermolysis bullosa simplex
Copyright © 2015 Scheidt et al. “Oral Manifestations and Dental Management of Epidermolysis Bullosa Simplex.†International journal of clinical pediatric dentistry. Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd. CC BY 3.0
Aplasia cutis congenita of the left leg in a newborn with severe dominant epidermolysis bullosa simplex
Copyright © 2020 Chambelland et al. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01605-3, Orphanet journal of rare diseases. CC BY 4.0
Epidermolisi bollose semplici basali
Le epidermolisi bollose semplici basali sono dovute nella maggior parte dei casi a mutazioni nei geni KRT5 (cheratina 5) e KRT14 (cheratina 14); in alcune varianti è interessato il gene PLEC1 (plectina).
- Epidermolisi bollosa semplice localizzata di Weber-Cockayne: è la forma più comune di epidermolisi bollosa semplice. Ha trasmissione autosomica dominante. Esordisce nei primi anni di vita con lesioni bollose intraepidermiche limitate a mani e piedi, soprattutto durante l’estate e in associazione ad iperidrosi.
- Epidermolisi bollosa semplice generalizzata di Köbner: esordisce alla nascita con lesioni bollose cutanee e mucose (in circa il 50% dei casi) con modesti esiti cicatriziali atrofici. Si associano cheratoderma palmo-plantare focale, distrofie ungueali e, talvolta, milia. Nella maggioranza dei pazienti si osserva un miglioramento del quadro clinico dopo la pubertà .
- Epidermolisi bollosa semplice erpetiforme di Dowling-Meara: esordisce alla nascita con lesioni bollose cutanee diffuse con caratteristica distribuzione erpetiforme che guariscono con possibili esiti cicatriziali atrofici. Si associano lesioni mucose (soprattutto del cavo orale), distrofie ungueali e cheratodermia palmo-plantare progressiva. Il quadro tende a mostrare un progressivo miglioramento nell’età adulta.
I pazienti affetti presentano un aumentato rischio di sviluppare carcinomi basocellulari.
- Epidermolisi bollosa semplice con distrofia muscolare: è una forma rara a trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazioni del gene PLEC1. È caratterizzata da distrofia muscolare progressiva, lesioni bollose cutanee congenite generalizzate siero-emorragiche con esiti cicatriziali atrofici, milia, lesioni mucose, distrofie ungueali, anomalie dentali, ipercheratosi palmo-plantare focale e alopecia localizzata.
- Altre varianti estremamente rare (epidermolisi bollosa semplice con pigmentazione a chiazze, epidermolisi bollosa semplice recessiva, epidermolisi bollosa semplice con eritema migrante circinato, etc.).
Epidermolisi bollose semplici soprabasali
Le epidermolisi bollose semplici soprabasali sono estremamente rare.
Sono dovute a mutazioni nei geni PKP1 (desmoplachina) e DSP (placofilina-1).
Epidermolisi bollosa giunzionale
Clinical presentation and different phenotypes in junctional epidermolysis bullosa
(A–C) Discrete erosions and blisters on upper hand (A), nail dystrophy and crusts on the hand (B), toe-nail dystrophy (C).
(D–F) Extensive crusts and scarring on the upper posterior thorax (D), nail dystrophy, erosions and crusts on the right hand (E), squamous cell carcinoma on the lower left leg (F).
Copyright © 2019 Condrat et al. “Junctional Epidermolysis Bullosa: Allelic Heterogeneity and Mutation Stratification for Precision Medicine.†Frontiers in medicine (CC BY)
Le epidermolisi bollose giunzionali rappresentano il 10% circa di tutte le epidermolisi bollose ereditarie.
La sede dello scollamento è in corrispondenza della lamina lucida della membrana basale. Â
La trasmissione è autosomica recessiva, dovuta a mutazioni di:
- LAMA3, LAMB3 e LAMC2, che codificano per le tre catene della laminina 332 o laminina 5 (α3, β3 e γ2)
- COL17A1, che codifica per il collagene di tipo XVII (BP180)
- ITGB4, che codifica per la subunità β4 dell’integrina costituente della placca esterna degli emidesmosomi
Le lesioni guariscono con formazione di tessuto di granulazione ipertrofico e/o esiti atrofici.
La formazione di placche cutanee rosse e umide intorno alla bocca e al centro del viso è patognomonica. La cicatrizzazione delle lesioni può provocare retrazioni articolari, pseudosindattilia, stenosi laringotracheale, stenosi del meato uretrale, stenosi ureterale, etc.
Sono epidermolisi bollose giunzionali:
- Epidermolisi bollosa giunzionale di Herlitz (o epidermolisi bollosa giunzionale letale): ha esordio connatale con lesioni bollose generalizzate a carico di cute e mucose. La prognosi è spesso infausta con exitus entro il primo anno di vita.
- Epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata non Herlitz: è simile all’epidermolisi bollosa giunzionale di Herlitz ma meno grave, con lesioni bollose cutanee, abrasioni e cicatrici corneali, distrofia ungueale, anomalie dentarie e alopecia. Alcuni pazienti presentano aree di cute indenni da malattia, dovute a mosaicismo somatico revertante. Questa forma si associa ad un aumentato rischio di sviluppare carcinomi squamocellulari cutanei nell’età adulta.
- Epidermolisi bollosa giunzionale non Herlitz localizzata: la formazione di bolle si limita ai maggiori siti di traumatismo (gomiti, mani, piedi, ginocchia). Si associano distrofie ungueali e ipoplasia dello smalto.
- Epidermolisi bollosa giunzionale con atresia pilorica (o sindrome di Carmi): ha esordio connatale con lesioni cutanee e mucose e atresia pilorica. La prognosi è spesso infausta con exitus entro il primo anno di vita.
- Altre varianti estremamente rare (epidermolisi bollosa giunzionale inversa, epidermolisi bollosa giunzionale a esordio tardivo, etc.)
Exuberant granulation tissue arising on the nape of the neck of a child with Herlitz junctional epidermolysis bullosa.
Copyright © 2010 Fine, Jo-David; “Inherited epidermolysis bullosa.†Orphanet journal of rare diseases, licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Junctional epidermolysis bullosa patient’s clinical features in infancy. Clear blisters and erosions of the buttocks, umbilicus and pubic region in the first days of life (A,B). Finger erosions and crusts, and residual atrophy with milia at age of 1 month and 4 months, respectively (C,D).
Copyright © 2021 Castiglia et al. https://doi.org/10.3390/genes12050716, Genes. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Erosions on the left cheek and ear (a), buttocks and genital area (b) in a female newborn affected with junctional epidermolysis bullosa.
Copyright © 2022 Retrosi et al. “Multidisciplinary care for patients with epidermolysis bullosa from birth to adolescence: experience of one Italian reference center.†Italian journal of pediatrics (CC BY 4.0)
Clinical presentation of different phenotypes of junctional epidermolysis bullosa.
Copyright © 2021 Fozia et al. “Whole Exome Sequencing Confirms Molecular Diagnostics of Three Pakhtun Families With Autosomal Recessive Epidermolysis Bullosa.” Frontiers in pediatrics (CC BY)
Junctional epidermolysis bullosa
Copyright © 2022 Alharthi et al. “Genetic Profile of Epidermolysis Bullosa Cases in King Abdulaziz Medical City, Riyadh, Saudi Arabia.†Frontiers in genetics (CC BY)
Dental enamel anomalies in a patient with junctional epidermolysis bullosa
Copyright © 2020 Mariath et al. “Inherited epidermolysis bullosa: update on the clinical and genetic aspects.†Anais brasileiros de dermatologia. Sociedade Brasileira de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. CC BY 4.0
Epidermolisi bollosa distrofica
Clinical aspects of dystrophic epidermolysis bullosa (DEB). (A) Patient with dominant DEB, pre-tibial. (B‒C) Dystrophy of the toenails and hands of patients with dominant DEB, localized. (D‒E) Pseudosyndactyly (fusion of the fingers) and generalized distribution of blisters and extensive scarring in a patient with recessive DEB, severe. (G‒H) Blisters and generalized scarring, especially on knees, legs, feet, and hands in a patient with recessive DEB, intermediate; hyperkeratosis of the hands and feet leads to flexion contractures. (F, I) Blisters and lesions restricted to hands and feet and nail dystrophy in patients with recessive DEB, localized.
Copyright © 2020 Mariath et al. “Inherited epidermolysis bullosa: update on the clinical and genetic aspects.†Anais brasileiros de dermatologia. Sociedade Brasileira de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. CC BY 4.0
L’epidermolisi bollosa distrofica (o dermolitica) rappresenta il 20-30% circa di tutte le epidermolisi bollose ereditarie.
La sede dello scollamento è al di sotto della lamina densa della membrana basale.
La trasmissione può essere autosomica dominante o recessiva, dovuta a mutazioni del gene COL7A1 (collagene di tipo VII).
I due sottotipi principali sono l’epidermolisi bollosa distrofica generalizzata recessiva (o epidermolisi bollosa distrofica di Hallopeau-Siemens) e l’epidermolisi bollosa distrofica generalizzata dominante.
Dystrophic epidermolysis bullosa
Copyright © 2022 Alharthi et al. “Genetic Profile of Epidermolysis Bullosa Cases in King Abdulaziz Medical City, Riyadh, Saudi Arabia.†Frontiers in genetics (CC BY)
Epidermolisi bollose distrofiche recessive
L’epidermolisi bollosa distrofica generalizzata recessiva di Hallopeau-Siemens esordisce alla nascita con estese lesioni bollose di cute e mucose (cavo orale, laringe, trachea, esofago, ano, uretra, vagina, cornea) che vanno incontro a gravi esiti cicatriziali retraenti, con pseudosindattilia progressiva (fino alla completa fusione delle dita), anchilosi in flessione degli arti e del capo, milia, aree di alopecia cicatriziale, microstomia, anchiloglossia, obliterazione dei vestiboli orali, cicatrici corneali, stenosi esofagea, stenosi del meato uretrale, stenosi anale, etc.
I pazienti presentano un aumentato rischio di sviluppare carcinomi squamocellulari.
Esistono anche altre varianti di epidermolisi bollosa distrofica recessiva con gravità molto variabile.
Phenotypic variability in recessive dystrophic epidermolysis bullosa
(A) A 6-year-old patient with recessive dystrophic epidermolysis bullosa and residual collagen VII expression has blisters (arrow) and erosions on the feet. The nails are dystrophic or absent, scars and erythematous maculae occur after healing of the lesions.
(B) A 27-year-old patient with severe RDEB and complete lack of collagen VII expression suffers from severe skin fragility, chronic wounds (arrowhead), and pronounced, progressive fibrosis of the skin, resulting in mitten deformities. The skin appears inflamed with redness and crusts in areas of healed blisters.
Copyright © 2021 Nyström et al. “Dystrophic Epidermolysis Bullosa: Secondary Disease Mechanisms and Disease Modifiers.†Frontiers in genetics (CC BY)
Partial mitten deformity of the hand of a child with severe generalized recessive dystrophic epidermolysis bullosa
Copyright © 2010 Fine, Jo-David; “Inherited epidermolysis bullosa.†Orphanet journal of rare diseases, licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Complete mutilating deformities of the hands of a young adult with severe generalized recessive dystrophic epidermolysis bullosa
Copyright © 2010 Fine, Jo-David; “Inherited epidermolysis bullosa.†Orphanet journal of rare diseases, licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Recessive dystrophic epidermolysis bullosa: wide erosion on the back (c); mitten deformity due to complete fusion of the fingers, and chronic erosions characterized by numerous crusts and exuberant tissue on the hand and forearm (d); a large squamous cell carcinoma on the left knee (e).
Copyright © 2022 Retrosi et al. “Multidisciplinary care for patients with epidermolysis bullosa from birth to adolescence: experience of one Italian reference center.†Italian journal of pediatrics (CC BY 4.0)
Epidermolisi bollose distrofiche dominanti
L’epidermolisi bollosa distrofica generalizzata dominante esordisce alla nascita con lesioni bollose localizzate soprattutto a mani, piedi, gomiti e ginocchia che vanno incontro a esiti cicatriziali atrofici e milia. Si associano lesioni del cavo orale e distrofie ungueali.
È frequente un miglioramento del quadro a partire dall’adolescenza.
Esistono anche altre varianti di epidermolisi bollosa distrofica dominante con gravità molto variabile.
Milia arising within an erythematous patch on the knee of a patient with dominant dystrophic epidermolysis bullosa
Copyright © 2010 Fine, Jo-David; “Inherited epidermolysis bullosa.†Orphanet journal of rare diseases, licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Atrophic scarring and postinflammatory hypopigmentation on the extremity of a patient with dominant dystrophic epidermolysis bullosa
Copyright © 2010 Fine, Jo-David; “Inherited epidermolysis bullosa.†Orphanet journal of rare diseases, licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Hypertrophic scarring in a patient with generalized dominant dystrophic epidermolysis bullosa
Copyright © 2010 Fine, Jo-David; “Inherited epidermolysis bullosa.†Orphanet journal of rare diseases, licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Sindrome di Kindler
La sindrome di Kindler (o poichilodermia di Kindler) ha trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazioni del gene KIND1 (cromosoma 20), che codifica per la kindlina-1 o kinderlina, proteina espressa prevalentemente nei cheratinociti basali dove contribuisce all’adesione cellulare e alla formazione dei contatti focali dell’interfaccia dermo-epidermica.
Ne sono stati descritti circa 200 casi.
La sede dello scollamento è mista, sia intraepidermica basale che subepidermica.
Il quadro è caratterizzato da:
- Lesioni bollose nelle sedi di traumatismi (la cui formazione si riduce progressivamente con l’età ) e lesioni mucose soprattutto del cavo orale, con gengivite cronica e parodontopatia
- Fotosensibilità di grado variabile che tende a ridursi nell’adolescenza
- Poichilodermia progressiva con atrofia cutanea, alterazioni del pigmento e telangectasie
Diagnosi
La diagnosi di epidermolisi bollosa ereditaria si basa su:
- Anamnesi (soprattutto familiare)
- Esame obiettivo: vanno indagati morfologia, età di insorgenza, estensione, localizzazione ed evoluzione delle lesioni cutanee e mucose, coinvolgimento degli annessi cutanei e manifestazioni extracutanee
- Biopsia cutanea (effettuata in prossimità di una lesione recente dopo un leggero sfregamento) da sottoporre ad analisi immunopatologica e ultrastrutturale
- Test genico (in genere su DNA estratto da sangue periferico)
Cutaneous manifestations and immunofluorescence findings in a 20-year-old patient with epidermolysis bullosa simplex with muscular dystrophy with strongly reduced plectin expression.
Firm blisters and erosions on hands (A), feet (B), and elbow (C), together with crusts. Hypopigmented patches, as well as erythematous macules, developed after healing of the blisters, as well as focal palmoplantar keratoderma, mostly on the mechanically stressed areas.
(D) Collagen XVII (green) was stained on both the blister roof and floor, while (E) collagen VII only stained on the floor of the patient’s skin (20× magnification), thus providing a “pseudojunctional EBS†immunofluorescence pattern. Plectin (red) is almost completely absent, compared to the control skin (F). The nuclei are visualized with DAPI, with asterisks highlighting the blisters
Copyright © 2021 Kiritsi et al. “Plectin in Skin Fragility Disorders” Cells. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Alle famiglie affette deve essere offerta la consulenza genetica.
È possibile anche la diagnosi prenatale (mediante villocentesi).
Dopo la diagnosi sono necessarie, a seconda dei casi, ulteriori indagini strumentali e visite specialistiche (oculistica, otorinolaringoiatrica, urologica, etc.).
La diagnosi differenziale si pone principalmente con:
- Sindrome di Stevens-Johnson e sindrome di Lyell
- Malattie bollose autoimmuni (pemfigo volgare, pemfigo paraneoplastico, pemfigoide bolloso, epidermolisi bollosa acquisita, etc.)
- Ittiosi cheratinopatoche (ittiosi epidermolitica, ittiosi bollosa di Siemens, etc.)
- Acrodermatite enteropatica
- Aplasia cutis congenita
- Incontinentia pigmenti
- Peeling skin syndrome
- Dermatosi vescicolare ed erosiva congenita
- Impetigine bollosa
- Sindrome della cute ustionata da stafilococco
- Sifilide congenita
- Herpes simplex
- Varicella congenita e neonatale
- Eczema disidrosico
- Mastocitosi bollosa
- Malattie genetiche con fotosensibilità e/o poichilodermia (per la sindrome di Kindler): xeroderma pigmentoso, discheratosi congenita, sindrome di Rothmund-Thomson, sindrome di Bloom, poichilodermia sclerosante ereditaria
- Lesioni bollose da causa esterna (ustioni, insetti, piante, etc.)
Terapia
Il trattamento dell’epidermolisi bollosa è sintomatico.
È fondamentale evitare traumi e attrito su cute e mucose e proteggere la cute lesionata con medicazioni non adesive e bendaggi estensibili.
Possono essere somministrati analgesici e antistaminici per il controllo del dolore e del prurito.
In caso di sovrainfezione è necessaria terapia antibiotica.
