Neurofibromatosi
Neurofibromatoses
Main clinical and genetic characteristics of NF1, NF2 and schwannomatosis
Copyright © 2022 Ardizzone et al. “Neurofibromatosis: New Clinical Challenges in the Era of COVID-19.†Biomedicines. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Indice
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Le neurofibromatosi sono un gruppo eterogeneo di malattie genetiche, appartenenti alle sindromi tumorali ereditarie, caratterizzata da prevalente interessamento neurocutaneo.
Il termine comprende tre entità principali:
- Neurofibromatosi di tipo 1 (o malattia di von Recklinghausen)
- Neurofibromatosi di tipo 2
- Schwannomatosi
Neurofibromatosi di tipo 1
Common clinical features in neurofibromatosis type 1: (A) Lisch nodules, (B) cafe-au-lait macules, (C) cutaneous neurofibromas, (D) plexiform neurofibromas, (E,F) gliomas, (G) scoliosis, (H) pseudoarthrosis.
Copyright © 2021 Wang et al. “Impacts of NF1 Gene Mutations and Genetic Modifiers in Neurofibromatosis Type 1.†Frontiers in neurology (CC BY)
La neurofibromatosi di tipo 1 (o malattia di von Recklinghausen) è una sindrome genetica caratterizzata da prevalente interessamento neurocutaneo.
È la forma più frequente di neurofibromatosi (90%), con circa 1 caso ogni 3.000 nati, senza predilezione di sesso o etnia.
Genetica
La neurofibromatosi di tipo 1 è dovuta a mutazione del gene oncosoppressore NF1 (braccio lungo del cromosoma 17) che codifica per la neurofibromina, una proteina espressa ubiquitariamente (in modo particolare in neuroni, cellule di Schwann, oligodendrociti, astrociti, midollare del surrene e leucociti) che regola negativamente l’attività di Ras velocizzando l’idrolisi del GTP a GDP.
Sono state individuate numerose mutazioni diverse. Nella maggior parte dei casi si tratta di mutazioni puntiformi inattivanti. Il 5% circa dei pazienti presenta invece una microdelezione.
Con l’eccezione di alcuni casi, il genotipo non correla col fenotipo.
La perdita di funzione della neurofibromina determina l’attivazione incontrollata di Ras e dei sui pathways (PI3K/AKT/mTOR e RAF-MAK/MEK), con conseguente proliferazione cellulare.
Schematic representation of the signaling pathways involved in NF1 tumorigenesis
Neurofibromin positively regulates adenylyl cyclase to increase intracellular cAMP levels which inhibits glial cell proliferation and survival. Also, neurofibromin promotes the conversion of active GTP-bound RAS to its inactive GDP-bound conformation. In NF1, the increased RAS activity in astrocytes leads to cell proliferation through the downstream activation of the PI3K/AKT/mTOR and RAF-MAK/MEK pathways.
Copyright © 2020 Lobbous et al. “An Update on Neurofibromatosis Type 1-Associated Gliomasâ€, Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Nel 50% dei casi la malattia è ereditaria da uno dei due genitori, con trasmissione autosomica dominante; nel restante 50% è sporadica, dovuta a mutazione de novo.
La penetranza è completa età -dipendente (raggiunge il 100% intorno agli 8 anni).
Quadro clinico
L’espressività fenotipica è variabile, anche all’interno della stessa famiglia. Nella maggior parte dei casi si tratta di forme lievi. Sono possibili però anche forme molto severe.
Sono state descritte forme segmentali (dovute a mutazioni post-zigotiche con conseguente mosaicismo).
Il quadro è caratterizzato da:
- Macchie caffellatte: macule cutanee iperpigmentate, a bordi netti, di forma rotondeggiante o ovalare, di dimensioni variabili, asintomatiche. Sono presenti nella quasi totalità dei pazienti, nel 90% dei casi già alla nascita o entro il primo anno di vita. Né il numero né le dimensioni correlano con la gravità della malattia.
Multiple cafe-au-lait macules
Copyright © 2021 Zhang et al. “Molecular Diagnosis of Neurofibromatosis by Multigene Panel Testing.†Frontiers in genetics (CC BY)
- Lentigginosi: macule pigmentate multiple, di piccole dimensioni (1-3 mm), localizzate soprattutto alle pieghe. Si manifestano nell’infanzia o nell’adolescenza e tendono ad aumentare di numero con l’età .
Several neurofibromas (black arrows), axillary freckling (red circle) and many freckles on the left chest and left arm.
Copyright © 2021 Cohen et al. https://doi.org/10.7759/cureus.14258, Cureus. CC BY
- Noduli di Lisch: amartomi melanocitici dell’iride. Si presentano come noduli rotondeggianti, rilevati sulla superficie dell’iride, di colore giallo-bruno, ben visibili alla lampada a fessura. Sono generalmente bilaterali e possono variare in numero e dimensioni. Sono asintomatici e non hanno alcun significato clinico. Compaiono a partire dall’infanzia o dalla pubertà .
Lisch nodules (arrows) in neurofibromatosis type 1: slit lamp (A, B) and anterior segment optical coherence tomography images (C).
Copyright © 2016 Abdolrahimzadeh et al. “An Update on the Ophthalmologic Features in the Phakomatoses.†Journal of ophthalmology, CC BY
- Chiazze coroideali: alterazioni a livello della coroide, multiple e bilaterali, senza alcun significato clinico.
Immagine esterna (fare click sulla miniatura per il link)
- Neurofibromi: tumori benigni che originano dalla guaina dei nervi periferici formati da cellule di Schwann, fibroblasti, cellule perineurali e mastociti.
In base alla sede e alle caratteristiche vengono classificati in:- Neurofibromi cutanei: si presentano come formazioni sessili o peduncolate di consistenza molle, colore roseo o rosso-violaceo e dimensioni variabili da pochi mm a diversi cm, asintomatiche (talvolta pruriginose), in numero estremamente variabile (anche migliaia).
Si manifestano a partire dall’adolescenza e tendono ad aumentare di numero con l’età .
L’istopatologia è la stessa delle forme isolate: proliferazione non capsulata ma ben delimitata, localizzata nel derma e nel sottocute, costituita da cellule fusate, fibroblasti e cellule di Schwann immerse in una matrice di connettivo lasso.
Non vanno incontro a trasformazione maligna.
- Neurofibromi sottocutanei: poco frequenti, si presentano come noduli ben definiti, di consistenza più dura, di dimensioni variabili. Possono essere asintomatici o provocare dolore o parestesie nel territorio di distribuzione del nervo interessato. La trasformazione maligna è molto rara.
- Neurofibromi plessiformi: diffondono lungo il nervo e le sue ramificazioni. Si presentano come masse irregolari, di consistenza molle, di grandi dimensioni, sfiguranti e invalidanti. Nella maggior parte dei casi sono lesioni congenite, anche se possono rendersi evidenti solo successivamente. Interessano il 30% circa dei pazienti, ma il dato potrebbe essere sottostimato (neurofibromi plessiformi profondi asintomatici possono passare inosservati). La sintomatologia varia in base alla sede (parestesie, dolore, deficit motori, compressione su organi vicini, etc.).
L’istopatologia mostra una lesione formata da diversi tipi cellulari, tra cui cellule di Schwann e grandi cellule fibroblastiche, su sfondo lasso, mixoide, con infiltrato infiammatorio sparso.
Il rischio di trasformazione maligna in tumore maligno della guaina dei nervi periferici (vedi oltre) è del 5-10% circa e, per questo motivo, i neurofibromi plessiformi necessitano di monitoraggio clinico e radiologico. - Neurofibromi spinali
- Neurofibromi cutanei: si presentano come formazioni sessili o peduncolate di consistenza molle, colore roseo o rosso-violaceo e dimensioni variabili da pochi mm a diversi cm, asintomatiche (talvolta pruriginose), in numero estremamente variabile (anche migliaia).
Cutaneous neurofibroma
Copyright © 2021 Zhang et al. “Molecular Diagnosis of Neurofibromatosis by Multigene Panel Testing.†Frontiers in genetics (CC BY)
Neurofibromatose de type I
Droit d’auteur © 2014 El Morabite et al. “La neurofibromatose de type Iâ€, The Pan African Medical Journal, CC BY
Neurofibromatosis
by Dr. Shyam Verma, MBBS, DVD, FRCP, FAAD, Vadodara, India. Copyright © 2022, StatPearls Publishing LLC. CC BY 4.0
Plexiform neurofibromatosis
Copyright © 2022 Hsu et al. “The Number of Surgical Interventions and Specialists Involved in the Management of Patients with Neurofibromatosis Type I: A 25-Year Analysis.†Journal of personalized medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Large plexiform neurofibroma of the left shoulder
Copyright © 2021 Ozarslan et al. “Cutaneous Findings in Neurofibromatosis Type 1â€, Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
- Glioma del nervo ottico (15%): astrocitoma pilocitico di grado 1, a crescita lenta e decorso indolente, con possibilità di regressione spontanea. Insorge solitamente entro la prima decade. Nel 50% dei casi è asintomatico. Quando sintomatico può provocare riduzione dell’acuità visiva e/o del campo visivo, proptosi, atrofia o edema del nervo ottico, strabismo e pubertà precoce (se localizzato in sede ipotalamo-chiasmatica).
Optic gliomas
Copyright © 2016 Zhu et al. “Clinical and Molecular Characterization of NF1 Patients: Single-Center Experience of 32 Patients From China.†Medicine. Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved. CC BY 4.0
- Alterazioni ossee:
- Displasia delle ossa lunghe (soprattutto della tibia) con aumentato rischio di fratture patologiche e sviluppo di pseudoartrosi
- Displasia dello sfenoide (può provocare enoftalmo pulsante ed ernia cerebrale nell’orbita)
- Scoliosi
- Osteopenia
- Osteoporosi
- Bassa statura
- Macrocefalia
- Altre neoplasie benigne e maligne:
- Tumore maligno della guaina dei nervi periferici (MPNST): i pazienti affetti da neurofibromatosi di tipo 1 hanno un rischio 100 volte maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare gli MPNST, con un’età media d’insorgenza nettamente inferiore (intorno ai 20-30 anni) e una prognosi peggiore. Nella maggior parte dei casi la neoplasia insorge nel contesto di un neurofibroma plessiforme. Costituiscono campanelli di allarme la comparsa o la modificazione della sintomatologia (dolore persistente, deficit neurologici, etc.), alterazioni delle caratteristiche della neoplasia, crescita rapida, etc. La PET con 18FDG è l’esame più sensibile e specifico per la diagnosi di MPNST.
- Gliomi del tronco encefalico, cerebellari e cerebrali, meningiomi, ependimomi, medulloblastomi
- Tumori stromali gastrointestinali (GIST), soprattutto del duodeno
- Carcinoma della mammella (ad esordio in età giovanile)
- Tumori neuroendocrini (carcinoide, somatostatinoma, feocromocitoma)
- Tumori glomici (iperplasia benigna delle cellule mioepitelioidi dei corpi glomici) soprattutto a livello delle falangi distali delle dita
- Leucemie e sindromi mielodisplasiche
- Anomalie cardiovascolari (2% circa dei pazienti, probabilmente sottostimata):
- Ipertensione arteriosa essenziale o secondaria a stenosi dell’arteria renale o feocromocitoma
- Stenosi della valvola polmonare
- Aneurismi cerebrali
- Malattia di moyamoya (stenosi progressiva dei vasi arteriosi della base cranica con aumentato rischio di ictus ricorrenti)
- etc.
- Altre manifestazioni possibili:
- Xantogranulomi cutanei: lesioni rilevate papulose o nodulari, solitarie o multiple, di colore giallo-brunastro, localizzate soprattutto al capo, al collo e al tronco
- Unidentified Bright Objects (UBOs): aree focali di aumentata intensità di segnale nelle immagini pesate in T2 alla RM encefalica presenti nel 70% circa dei pazienti soprattutto in età pediatrica. Sono patognomonici di neurofibromatosi di tipo 1. Sono asintomatici e tendono a diminuire o scomparire intorno ai 20 anni.
- Ritardo mentale (il 50% dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 ha un QI ai limiti inferiori della norma), disturbi dell’apprendimento, ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), autismo, deficit della coordinazione motoria, disturbi del comportamento (40-60% dei pazienti).
- Epilessia (5-15%)
- Stenosi dell’acquedotto cerebrale con conseguente idrocefalo
- Neuropatia periferica
Diagnosi
La diagnosi è clinica.
Il test genetico (Next Generation Sequencing su DNA genomico estratto da sangue periferico) consente di individuare – nella maggior parte dei casi – la mutazione responsabile. L’identificazione della mutazione ha un ruolo prognostico solo in una minoranza di casi. Dall’altro lato, però, permette di estendere la ricerca ai familiari a rischio e di effettuare la diagnosi prenatale (mediante prelievo dei villi coriali o amniocentesi).
La diagnosi differenziale si pone principalmente con:
- Sindrome di Legius
- Sindrome di Lynch (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC)
- Neurofibromatosi di tipo 2
- Sindrome di Noonan
- Sindrome LEOPARD (o lentigginosi cardiomiopatica progressiva)
- Sindrome di McCune Albright
- Lipomatosi multipla
- Sindrome di Proteus
- etc.
Trattamento, follow-up e prognosi
Il decorso e la prognosi della neurofibromatosi di tipo 1 sono estremamente variabili.
I neurofibromi cutanei non richiedono trattamento (possono essere rimossi se sintomatici o per motivi estetici).
L’asportazione chirurgica dei neurofibromi plessiformi è difficile a causa della loro diffusione intraneuronale. Nel giugno del 2021, per il trattamento dei neurofibromi plessiformi sintomatici e inoperabili nei soggetti sopra i 2 anni di età è stato approvato il selumetinib (inibitore di Mek).
I gliomi ottici asintomatici non necessitano di trattamento. In caso di progressione e/o sintomatologia, è possibile ricorrere alla chemioterapia (vincristina e carboplatino) o, in casi molto selezionati, alla chirurgia.
È importante instaurare un follow-up annuale che comprenda:
- Visita dermatologica
- Visita oculistica
- Visita ortopedica
- Monitoraggio della pressione sanguigna
- Valutazione dello sviluppo neuro-cognitivo
- etc.
Le neoplasie e le patologie cardiovascolari rappresentano la causa di morte più comune.
Neurofibromatosi di tipo 2
Morbidities associated with Neurofibromatosis type 2
Copyright Original illustration by Ikumi Kayama. Copyright © 2021 Bachir et al. “Neurofibromatosis Type 2 (NF2) and the Implications for Vestibular Schwannoma and Meningioma Pathogenesis†International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
La neurofibromatosi di tipo 2 è una sindrome genetica neurocutanea molto rara (1 su 35.000 nati).
Il gene responsabile è l’NF2 (braccio lungo del cromosoma 22), che codifica per la proteina merlina, un oncosoppressore coinvolto nel controllo dell’espressione sulla superficie cellulare di recettori di fattori di crescita. Sono state identificate almeno 200 mutazioni diverse.
Nel 60% dei casi la malattia è ereditata con modalità autosomica dominante; nel restante 40% è sporadica, dovuta a mutazione de novo.
Il quadro è caratterizzato da:
- Schwannomi vestibolari bilaterali (90% dei casi): neoplasie benigne che originano dalle cellule di Schwann della branca vestibolare dell’VIII nervo cranico. Sono patognomonici di neurofibromatosi di tipo 2. Si manifestano a partire dall’adolescenza (o, nel 20-30% dei casi, dall’infanzia) con ipoacusia, acufeni, vertigini, nausea. Il deficit uditivo può restare stabile per anni o progredire rapidamente, indipendentemente dalle dimensioni e dalla crescita del tumore.
- Schwannomi in altra sede (il rischio di trasformazione maligna è molto basso)
- Meningiomi (60-80% dei pazienti): soprattutto intracranici e multipli, ad insorgenza precoce. Il riscontro di un meningioma in età pediatrica deve far sospettare una neurofibromatosi di tipo 2.
- Opacità sottocapsulare posteriore del cristallino (60-80%) o amartomi retinici (5-20%)
- Tumori cutanei (60-70%)
- Macchie caffellatte
- Ependimomi (20-50%)
- Gliomi
- Calcificazioni benigne intracraniche
- Meningioangiomatosi (proliferazione multifocale di cellule meningee e vasi sanguigni nell’encefalo)
Vestibular schwannomas
Axial (A) and coronal (B) enhanced T1-weighted MR images demonstrating bilateral solid masses in the cerebellopontine angles, compressing the pons and the 4th ventricle. In addition, a right parafalcine meningioma is seen.
Copyright © 2009 Spilberg et al. “Magnetic resonance findings of neurofibromatosis type 2: a case report.†Cases journal, licensee Cases Network Ltd. licensee BioMed Central Ltd. CC BY 3.0
Neurofibromatosis type 2
(A) sagittal T1 contrast-enhanced MR image of the cervical spine. A dural-based enhancing mass in seen at the C6-C7 level (arrow), suggestive of meningioma. (B) sagittal T2-weighted MR image of the spine. A focal hyperintense abnormality is demonstrated at the C7 level (arrow), compatible with intramedullary tumor (ependymoma or astrocytoma).
Copyright © 2009 Spilberg et al. “Magnetic resonance findings of neurofibromatosis type 2: a case report.†Cases journal, licensee Cases Network Ltd. licensee BioMed Central Ltd. CC BY 3.0
La diagnosi è clinica.
L’unico trattamento disponibile per le lesioni sintomatiche o in progressione è chirurgico.
È importante instaurare un follow-up annuale che preveda:
- Visita oculistica
- Esame audiometrico e valutazione dei potenziali evocati acustici
- Altri esami a seconda del paziente
Schwannomatosi
La schwannomatosi (o neurofibromatosi di tipo 3) è una sindrome neurocutanea genetica molto rara (circa 1 su 40.000 nati).
Solo il 15% dei casi è ereditario, con trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta.
Il 40% dei casi ereditari e il 5-10% di quelli sporadici presenta mutazioni del gene SMARCB1 (cromosoma 22, in prossimità del gene NF2), che codifica per un oncosoppressore.
La seconda mutazione più frequente è a carico del gene LZTR1 (localizzato sempre sul cromosoma 22).
L’esordio avviene in età più avanzata rispetto alle altre forme di neurofibromatosi (dopo i 30 anni).
Elemento caratteristico della schwannomatosi è la presenza di due o più schwannomi periferici e/o, più raramente, intracranici senza coinvolgimento del nervo vestibolare. Il sintomo prevalente è il dolore cronico, anche invalidante. Â
Sono state descritte forme segmentali.
I criteri diagnostici per la schwannomatosi sono:
- 2 o più schwannomi senza coinvolgimento del nervo vestibolare
- Assenza di mutazioni germinali di NF2 (mutazioni somatiche di NF2 sono spesso riscontrate negli schwannomi)
- Assenza di familiari di primo grado con neurofibromatosi di tipo 2
La diagnosi differenziale si pone principalmente con la neurofibromatosi di tipo 2 e con il complesso di Carney.
Il trattamento è sintomatico.
