Complesso della sclerosi tuberosa
Typical features of Tuberous Sclerosis Complex (TSC)
(A) Facial angiofibromas: small rashes usually found on the nose and cheeks (B) Ungual fibromas: fibrous around the finger or toenails. (C) Shagreen patch: thickened raised skin usually found on the lower back. (D) Hypomelanotic macules. (E) LAM: Lymphangioleiomyomatosis. (F) Subependymal nodule (arrow). (G) Angiomyolipoma (arterial phase). (H) Angiomyolipoma (venous phase). (I) Angiomyolipoma.
Copyright © 2022 Wang et al. “Analysis of Clinical Features and Next-Generation Sequencing of 12 Tuberous Sclerosis Families in China.†Frontiers in medicine (CC BY)
Indice
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
La sclerosi tuberosa – o, più correttamente, “complesso della sclerosi tuberosa†(Tuberous Sclerosis Complex, TSC) – chiamata in passato malattia di Bourneville, è una sindrome genetica caratterizzata dallo sviluppo di amartomi e neoplasie benigne in numerosi tessuti.
Gli amartomi sono anomalie malformative composte da normali elementi del tessuto da cui si sviluppano ma con una crescita disorganizzata.
Il complesso della sclerosi tuberosa è raro, con circa 1 caso ogni 6.000 nati.
La prevalenza stimata nella popolazione generale è di 1:13.000-30.000.
Genetica della sclerosi tuberosa
Il complesso della sclerosi tuberosa è dovuto a mutazioni dei geni oncosoppressori TSC1 (cromosoma 9) e TSC2 (cromosoma 16), che codificano rispettivamente per le proteine amartina e tuberina. La mutazione più frequente è quella a carico di TSC2 (80% dei casi).
La due proteine formano un eterodimero che inibisce il signaling della via di mTOR, regolando negativamente il ciclo cellulare.
L’iperattivazione di mTOR determina proliferazione cellulare incontrollata in numerosi tessuti (cute e annessi, sistema nervoso centrale, occhio, rene, cuore, polmone).
Nel 70-80% dei casi, la patologia è dovuta a mutazioni de novo. Nel restante 20-30%, la trasmissione è autosomica dominante.
Dysfunction of the TSC complex causes mTORC1 hyperactivation through Rheb, which leads to metabolic and molecular changes. The TSC complex deactivates the RAS homolog enriched in brain (Rheb) by causing GTP to be cleaved from it. After stimulation by growth factor, the TSC complex is phosphorylated and its GTPase-activating protein activity is decreased. Similarly, dysfunction of the TSC complex is caused by loss-of-function mutations of TSC1/TSC2 in the tuberous sclerosis complex (TSC). All of these factors activate Rheb to stimulate mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1). mTORC1 directly regulates lipid, nucleotide, and protein synthesis to promote cell cycle progression and also inhibits autophagy. It ultimately causes excessive division and proliferation of cells to form hamartomas in multiple organs. AKT RACαserine/threonine-protein kinase; ERK extracellular-signal-regulated kinase; GLUT1 solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 (also known as glucose transporter type 1, erythrocyte/brain); mLST8 target of rapamycin complex subunit LST8; mTORC2 mammalian target of rapamycin complex 2; Raptor regulatory-associated protein of mTOR; RICTO rapamycin-insensitive companion of mTOR; ROS reactive oxygen species; SLC1A5 neutral amino acid transporter B(0); TBC1D7 TBC1 domain family member 7
Copyright © 2022 Luo et al. “Perfect match: mTOR inhibitors and tuberous sclerosis complex.†Orphanet journal of rare diseases (CC BY 4.0)
Quadro clinico della sclerosi tuberosa
Clinical features of TSC are diverse and involve multiple systems
The most frequently affected systems, their associated lesions, and examination methods are shown. Percentages represent the approximate incidence in patients with tuberous sclerosis complex (TSC). AML angiomyolipomas; cRHM cardiac rhabdomyoma; LAM lymphangioleiomyomatosis; MMPH multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia; PKD polycystic kidney disease; RAH retinal astrocytic hamartoma; RCC renal cell carcinoma; SEGA subependymal giant cell astrocytoma; SEN subependymal nodule; TAND tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorder.
Copyright © 2022 Luo et al. “Perfect match: mTOR inhibitors and tuberous sclerosis complex.†Orphanet journal of rare diseases (CC BY 4.0)
Il fenotipo del complesso della sclerosi tuberosa è molto variabile, da forme asintomatiche a forme severe, anche all’interno della stessa famiglia.
Cute e annessi
- Macchie cutanee ipopigmentate, presenti nell’80-90% dei pazienti, in un terzo dei casi già alla nascita
- Lesioni ipopigmentate “a confetto†o “a coriandolo”
- Angiofibromi facciali: compaiono nell’infanzia o nell’adolescenza nell’80-90% dei pazienti. Si presentano come piccole papule rotondeggianti distribuite simmetricamente alle guance, alle pieghe nasolabiali, al mento e al naso.
- Placche fibrose su fronte e cuoio capelluto, presenti alla nascita nel 25% dei pazienti
- Fibromi cutanei, localizzati soprattutto al collo e alle spalle
- Fibromi subungueali e periungueali (tumori di Koenen): presenti nel 45% dei pazienti, con esordio nell’adolescenza
- Placca zigrinata (Shagreen patch): placca rilevata, di aspetto rugoso, localizzata soprattutto in sede lombare, che compare abitualmente nella tarda infanzia nel 20% dei pazienti
Hypomelanotic macules
(a) Ash leaf spot hypomelanotic lesion in a 7 year-old boy’s arm; (b) lance-ovate hypomelanotic macules in a 4 months boy’s back.
Copyright © 2021 Cascarino, Marine, and Stéphanie Leclerc-Mercier. “Histological Patterns of Skin Lesions in Tuberous Sclerosis Complex: A Panorama†Dermatopathology Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Multiple small hypopigmented ‘confetti’ macules on abdomen and upper limbs
Copyright © 2009 Ghosh et al. “Mucocutaneous changes in tuberous sclerosis complex: a clinical profile of 27 Indian patients.†Indian journal of dermatology. CC BY
Facial angiofibroma
Copyright © 2013 Moavero et al. “Is mTOR inhibition a systemic treatment for tuberous sclerosis?â€. Italian journal of pediatrics. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Tuberous Sclerosis Complex: multiple angiofibromas
Copyright © 2016 Purwar et al. “Gingival Overgrowth Leading to the Diagnosis of Familial Tuberous Sclerosis Complex.” Case reports in dentistry, CC BY
Periungual and subungual fibromas
Copyright © 2018 Zhang et al. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0686-6, BMC medical genetics. (CC BY 4.0)
Fibrous cephalic plaque of the forehead
Copyright © 2021 Cascarino, Marine, and Stéphanie Leclerc-Mercier. “Histological Patterns of Skin Lesions in Tuberous Sclerosis Complex: A Panorama†Dermatopathology Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Shagreen patch
Copyright © 2020 Liu et al. “Brain Proteomic Profiling in Intractable Epilepsy Caused by TSC1 Truncating Mutations: A Small Sample Study.†Frontiers in neurology (CC BY)
Folliculocystic Hamartoma
Copyright © 2021 Cascarino, Marine, and Stéphanie Leclerc-Mercier. “Histological Patterns of Skin Lesions in Tuberous Sclerosis Complex: A Panorama†Dermatopathology, Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Cavità orale
- Difetto dello smalto dentale (soprattutto “enamel pittings“, lesioni puntiformi)
- Fibromi gengivali
Tuberous Sclerosis Complex: enamel pitting in upper permanent central incisor region
Copyright © 2016 Purwar et al. “Gingival Overgrowth Leading to the Diagnosis of Familial Tuberous Sclerosis Complex.” Case reports in dentistry, CC BY
Immagine esterna (fare click sull’immagine per il link)
Occhio
- Amartomi retinici multipli
- Macule ipopigmentate della retina
Fundus photograph of a hamartoma with central calcifications and a surrounding translucent zone.
Copyright © 2018 Zhang et al. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0686-6, BMC medical genetics. (CC BY 4.0)
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Cuore
- Rabdomioma cardiaco (60% circa dei pazienti): tumore benigno del muscolo striato cardiaco, generalmente multiplo, localizzato all’interno delle cavità o delle pareti, di dimensioni variabili da pochi mm a diversi cm. Quelli di piccole dimensioni sono spesso asintomatici, mentre quelli di grosse dimensioni possono determinare insufficienza cardiaca, aritmie, etc. Esordiscono spesso in epoca fetale e, nella maggior parte dei casi, tendono a regredire con l’età .
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Rene
- Angiomiolipomi renali (la loro prevalenza aumenta con l’età , raggiungendo il 90% nei pazienti intorno ai 18 anni): multipli e bilaterali, tendono ad aumentare di dimensioni nel tempo. Possono diventare sintomatici (di solito intorno ai 30 anni di età ), con dolore lombare, ipertensione arteriosa, ematuria, uremia o, molto raramente, insufficienza renale. Il sanguinamento spontaneo può causare dolore, nausea e vomito, ematuria e persino emorragia retroperitoneale.
- Cisti renali, in numero e dimensioni variabili, generalmente asintomatiche (rene policistico in caso di difetto combinato dei geni TSC2 e PKD1, situati uno adiacente all’altro sul cromosoma 16)
- Neoplasie renali maligne (raramente)
Tuberous sclerosis complex: ultrasound image shows renal cysts and angiomyolipomas seen as cystic and hyperechoic lesions in the kidneys (arrows)
Copyright © 2015 Gupta et al. “Tuberous sclerosis complex presenting as pulmonary lymphangioleiomyomatosis–a clinicoradiological diagnosis.†The Pan African Medical Journal, CC BY
A 31-year-old woman with tuberous sclerosis complex and renal angiomyolipomas. Axial unenhanced CT image demonstrates multiple fat-containing tumors in the kidneys.
Copyright © 2017 von Ranke et al. “Imaging of tuberous sclerosis complex: a pictorial review.” Radiologia brasileira, CC BY
Bilateral angiomyolipoma
A, Coronal maximum-intensity projection reformation image shows a large fat-attenuation mass (white arrowheads) arising from the right kidney and a dilated tumoral vessel (black arrow) extending from the mass through the renal parenchymal defect into the renal sinus. B, Axial contrast-enhanced computed tomography also reveals a small fat-containing mass similar to the large one arising from left kidney (white arrow).
Copyright © 2015 Wang et al. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000001521, Medicine. Wolters Kluwer Health, Inc. (CC BY 4.0)
Sistema nervoso centrale
- Amartomi:
- Tuberi corticali: lesioni rotondeggianti formate da neuroni disposti in modo disorganizzato e cellule giganti di aspetto intermedio tra quello gliale e quello neuronale. I tuberi corticali sono ritenuti i principali responsabili dell’epilessia e dei disturbi cognitivi.
- Noduli subependimali: piccoli noduli, formati da cellule giganti simili agli astrociti, che protrudono nel sistema ventricolare. Compaiono durante la vita fetale e sono asintomatici. Alla RM non captano il mezzo di contrasto.
- Astrocitoma subependimale a cellule giganti (15-20% dei pazienti): neoplasia a basso grado che origina dai noduli subependimali. Alla TC si presenta come un nodulo solido, intraventricolare e parzialmente calcifico. Alla RM capta intensamente il mezzo di contrasto. Ha crescita estremamente lenta e comportamento biologico benigno; tuttavia, le lesioni localizzate in prossimità dei forami di Monro possono provocare idrocefalo acuto su base ostruttiva, con sindrome da ipertensione endocranica (cefalea, alterazioni del fondo oculare, vomito, etc.).
- Strie radiali della sostanza bianca (aree di eterotopia nella sostanza bianca sottocorticale)
- Cisti cerebrali (poco frequenti)
- Manifestazioni neurologiche e cognitive:
- Epilessia: presente nell’80% dei pazienti, ad esordio nei primi anni di vita e spesso resistente alla terapia farmacologica. La sclerosi tuberosa deve essere sospettata in tutti i bambini con spasmi infantili.
- Disturbi dello spettro autistico
- Disturbi dell’apprendimento
- Disturbi del comportamento
- Disturbi del sonno
A 12-year-old boy with tuberous sclerosis complex. Axial T2-weighted image shows cortical tubers as well-circumscribed areas of high signal intensity (white arrows) and subependymal nodules along the ventricular surface (black arrowheads). Note radial migration line appearing as a thin, straight band of hyperintensity extending from the juxtaventricular white matter to the cortex (black arrow), and white matter cyst-like lesion located in deep white matter near the atrium of the right lateral ventricle (white arrowhead).
Copyright © 2017 von Ranke et al. “Imaging of tuberous sclerosis complex: a pictorial review.” Radiologia brasileira, CC BY
A 23-year-old woman with tuberous sclerosis complex and subependymal giant cell astrocytomas. Axial fluid-attenuation inversion-recovery image (A) shows heterogeneous hyperintense masses (subependymal giant cell astrocytomas) located at the frontal horn of the lateral ventricles, near the foramen of Monro (white arrows). Axial contrast-enhanced T1-weighted image (B) shows strong and heterogeneous enhancement of the lesions (white arrows). Note also cortical tubers (black arrows), and subependymal nodule along the right lateral ventricular surface (arrowheads), best depicted on fluid-attenuation inversion-recovery image.
Copyright © 2017 von Ranke et al. “Imaging of tuberous sclerosis complex: a pictorial review.” Radiologia brasileira, CC BY
Polmone
- Linfangioleiomiomatosi polmonare (interessa quasi esclusivamente le donne, soprattutto adulte): cisti multiple diffuse ad entrambi i polmoni, di forma rotondeggiante o ovalare, a parete sottile, di dimensioni variabili, ben visibili alla TC torace. La linfangioleiomiomatosi polmonare può essere asintomatica o determinare dispnea, pneumotorace e versamento pleurico.
Lymphangioleiomyomatosis
High-resolution CT scan in axial (a) and coronal (b) views demonstrating numerous well-defined, thin-walled lung cysts varying in size from 2 to 18 mm. There is diffuse involvement of all lung fields, and the lung parenchyma between the cysts is normal. (c) Thin-walled cystic air spaces interspersed between uninvolved lung parenchymata (magnification ×40). (d) Focal cyst wall thickening from smooth muscle proliferation (arrow) (magnification ×100).
Copyright © 2017 Prajwal Boddu et al. “Pathologic and Radiologic Correlation of Adult Cystic Lung Disease: A Comprehensive Review.†Pathology research international. CC BY
Altro
- Amartomi epatici (presenti nel 20% dei pazienti, soprattutto di sesso femminile)
- Amartomi splenici
- Polipi amartomatosi gastrointestinali
- Lesioni cavitarie similcistiche localizzate nelle ossa lunghe o nella mandibola
Diagnosi della sclerosi tuberosa
La sclerosi tuberosa deve essere sospettata in caso di rabdomiomi cardiaci all’ecografia fetale o di spasmi infantili.
La diagnosi può essere genetica (identificazione della mutazione TSC1 o TSC2) o clinica, definita come:
- Certa: 2 criteri maggiori oppure 1 criterio maggiore + almeno 2 minori
- Possibile: 1 criterio maggiore o almeno 2 criteri minori
Sono esami fondamentali nell’iter diagnostico e nell’inquadramento generale del paziente:
- RM encefalo
- Esame del fondo oculare
- EGG
- Ecocardiografia e ECG
- Ecografia/RM addome
- TAND checklist (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4427347/bin/NIHMS685072-supplement-TAND_Checklist.pdf)
- Funzionalità polmonare e/o HRTC torace
Il test genetico consente di individuare la mutazione solo nell’85% dei casi.
Se la mutazione è stata identificata, è possibile eseguire lo screening nei familiari a rischio e la diagnosi prenatale (su villo coriale o liquido amniotico).
Trattamento e follow-up
Gli angiofibromi facciali che provocano problemi estetici possono essere trattati con terapia laser o abrasione. Le placche fibrose e la macchia zigrinata possono essere rimosse chirurgicamente.
I fibromi ungueali mostrano spiccata tendenza alla recidiva.
Sirolimus e everolimus (inibitori di mTOR) hanno dimostrato notevoli benefici soprattutto per quanto riguarda:
- Epilessia
- Disturbi neuropsichiatrici
- Angiofibromi facciali
- Angiomiolipoma renale
- Astrocitoma subependimale a cellule giganti
Tutti i pazienti devono essere sottoposti a follow-up regolare con:
- RM encefalo
- Ecografia renale
- Screening per la linfangioleiomiomatosi (nelle ragazze in età fertile)
- Ecocardiografia
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