Melanoma cutaneo
Superficial spreading melanoma on dermoscopy (A), reflectance confocal microscopya (B) and H&E staining (C)
Copyright © 2013 Braga et al. “Learning reflectance confocal microscopy of melanocytic skin lesions through histopathologic transversal sections.†PloS one (CC BY)
Indice
- Introduzione
- Epidemiologia, fattori di rischio e prevenzione
- Genetica
- Caratteristiche generali
- Varianti clinico-patologiche
- Diagnosi
- Linfonodo sentinella
- Stadiazione
- Prognosi
- Trattamento
- Follow-up
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Il melanoma è la neoplasia maligna dei melanociti.
La maggior parte dei melanomi insorge sulla cute. Le aree più colpite sono le gambe nelle donne e il dorso negli uomini. Nei neri e negli asiatici è più frequente il melanoma lentigginoso acrale, che interessa le regioni palmo-plantari e il letto ungueale.
Il melanoma cutaneo rappresenta circa il 5% di tutti i tumori della cute.
Il 15% dei melanomi insorge in sede extracutanea:
- Occhio (la sede più frequente dopo quella cutanea)
- Mucosa orale
- Mucosa anogenitale
- Esofago
- Meningi
Epidemiologia, fattori di rischio e prevenzione
Il melanoma colpisce prevalentemente l’etnia caucasica e la sua incidenza è in continuo aumento.
Australia e Nuova Zelanda registrano i valori più elevati al mondo, con 30-50 casi ogni 100,000 abitanti/anno. Negli USA, rappresenta il 5% dei nuovi casi stimati di neoplasia nel sesso maschile e il 4% in quello femminile.
Immagini esterne (fare click sulle miniature per il link)
Il melanoma insorge solitamente tra i 30 e i 60 anni, con un picco intorno ai 50.
È rarissimo prima della pubertà : può essere congenito (se compare durante la vita uterina), dell’infanzia o dell’adolescenza, soprattutto in soggetti con nevo melanocitico congenito gigante; tuttavia, queste forme rappresentano lo 0,4-2% di tutti i melanomi.
In Italia è il 2° tumore più frequente nei maschi e il 3° più frequente nelle femmine sotto i 50 anni, responsabile di circa l’1% di tutti i decessi per neoplasia. Si stimano dai 12.000 ai 14.000 nuovi casi ogni anno. Il rischio di sviluppare un melanoma nel corso della vita è dell’1,5% nei maschi e dell’1,2% nelle femmine. Esiste un gradiente decrescente Nord-Sud: l’incidenza nelle regioni del Centro-Nord è due volte superiore a quella delle regioni meridionali.
Se da un lato i casi sono raddoppiati negli ultimi 10 anni, la mortalità è rimasta stabile, grazie soprattutto alla diagnosi precoce. La sopravvivenza media a 5 anni dalla diagnosi è dell’87%. Nel 2020 nel mondo sono morte circa 57.000 persone per melanoma cutaneo.
I principali fattori di rischio per lo sviluppo di melanoma cutaneo sono:
- Fototipi I e II di Fitzpatrick
- Etnia caucasica
- Esposizione ai raggi UV intensa, prolungata e intermittente, soprattutto nell’infanzia e nell’adolescenza; ustioni solari ripetute; cute danneggiata dal sole; mancato utilizzo di fotoprotezione
- Uso di lampade e/o lettini abbronzanti, soprattutto prima dei 35 anni
- Pregresso melanoma
- Familiarità per melanoma (circa il 10% dei soggetti affetti presenta almeno un familiare di primo grado con melanoma o adenocarcinoma pancreatico, vedere Melanoma familiare)
- Elevato numero di nevi melanocitici (soggetti con 100 o più nevi melanocitici presentano un rischio tre volte superiore di sviluppare melanoma)
- Uno o più nevi atipici/displastici: in caso di nevo displastico sporadico, il rischio di melanoma cutaneo correla con il numero totale di nevi displastici, il fototipo cutaneo e l’esposizione solare. I soggetti con numerosi nevi atipici e familiarità per melanoma (sindrome familiare del nevo atipico-melanoma) presentano invece un rischio molto aumentato di sviluppare melanoma.
- Nevo melanocitico congenito gigante: il rischio di evoluzione in melanoma correla direttamente con le dimensioni (i nevi congeniti giganti presentano un rischio del 5-10% entro il 12° anno di età e dell’1-3% nell’arco della vita). Per questo motivo è fondamentale il follow-up dermatologico.
- Numerose lentiggini
- Pregressi tumori cutanei non-melanoma e lesioni premaligne
- Immunodepressione
- Esposizione a derivati del petrolio e benzene
La prevenzione del melanoma cutaneo si basa principalmente su:
- Riduzione dell’esposizione ai raggi UV e fotoprotezione
- Riduzione o eliminazione dell’utilizzo di lettini e lampade abbronzanti, soprattutto sotto i 35 anni
- Autoesame della cute ogni 3-4 mesi
- Controlli dermatologici periodici, dermoscopia digitale sequenziale (SDD) e Total body photography (TBP), soprattutto nei soggetti con:
- Più di 60 nevi melanocitici
- Mutazione di CDKN2A o altre varianti genetiche ad alto rischio per melanoma
- Più di 40 nevi melanocitici e storia personale di melanoma
- Più di 40 nevi melanocitici e capelli rossi e/o mutazione MC1R
- Più di 40 nevi melanocitici e trapianto d’organo
In particolare, la dermoscopia digitale sequenziale può essere utilizzata per monitorare nevi melanocitici che mostrano caratteri di atipia in assenza di criteri melanoma-specifici, con ricontrollo a 3, 6 o più mesi.
Genetica
Pathways coinvolti nella patogenesi del melanoma
Main intracellular pathways and processes involved in melanomagenesis
Ampl amplification, CDK cyclin-dependent kinase, Del deletion, GPCR G protein-coupled receptor, Mut mutation, P (in a pink circle) phosphate, p14ARF and p16INK4A splice variant encoded by CDKN2A gene, PIP2 phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate, PIP3 phosphatidylinositol-(3,4,5)-trisphosphate, PTEN phosphatidylinositol‑3,4,5‑trisphosphate 3‑phosphatase, and dual-specificity protein phosphatase, RB retinoblastoma-associated protein, RTK receptor tyrosine kinase, SCF stem cell factor
Copyright © 2021 Guo et al. “Signal pathways of melanoma and targeted therapy.” Signal transduction and targeted therapy (CC BY 4.0)
I principali pathway coinvolti nella patogenesi del melanoma sono:
- p16-CDK4-pRB: p16 (codificata dal gene oncosoppressore CDKN2A) inibisce il sistema CDK4/ciclina D, che fosforila pRB. La forma fosforilata, inattiva, di pRB rilascia il fattore di trascrizione e consente il passaggio dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.
- p14-MDM2-p53: p14 (codificata sempre da CDKN2A) inibisce MDM2, regolatore negativo della p53, il principale oncosoppressore deputato al blocco del ciclo cellulare. La perdita della funzione di p14 si traduce in una perdita di funzione di p53 e, quindi, in una proliferazione cellulare incontrollata.
- MAPK pathway (RAS-RAF-MEK-ERK): Ras attivata recluta e attiva le chinasi RAF (in particolare, nei melanociti, BRAF); RAF fosforila MEK, MEK fosforila ERK, che può attivare direttamente o indirettamente molti fattori di trascrizione coinvolti nella regolazione della proliferazione e della sopravvivenza cellulare.
Tra i possibili attivatori del pathway MAPK c’è il recettore tirosin-chinasico kit (codificato dal proto-oncogene c-KIT), la cui attivazione costitutiva determina proliferazione incontrollata.
Tra i prodotti genici che operano a valle del pathway MAPK, il più rilevante nel melanoma è rappresentato dal MITF (Microphthalmia-associated Transcription Factor), regolatore della differenziazione, della proliferazione, della migrazione e della senescenza dei melanociti. Livelli intermedi di espressione di MITF promuovono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, mentre livelli bassi ed elevati hanno un effetto antiproliferativo. - PI3K-Akt-mTOR pathway: la PI3K fosforila il PIP2 a PIP3, che recluta e attiva Akt. Akt attiva mTOR, che promuove la crescita e la proliferazione cellulare e inibisce l’apoptosi. PTEN è un oncosoppressore che codifica per una fosfatasi che defosforila i substrati fosforilati dalla PI3K, arrestando il segnale di proliferazione cellulare.
Mutazioni
Main molecular pathways involved in melanomagenesis. Activating mutations are commonly detected in oncogenes like KIT, NRAS, BRAF, GNAQ, GNA11, whereas deleterious mutations most frequently affect tumor suppressor genes like NF1, PTEN and TP53.
Copyright © 2021 Scatena et al. “Cutaneous Melanoma Classification: The Importance of High-Throughput Genomic Technologies.” Frontiers in oncology (CC BY)
Le principali mutazioni riscontrate nel melanoma sono a carico di:
- BRAF: circa il 50% dei melanomi cutanei, soprattutto quelli che insorgono in zone non cronicamente esposte al sole e in soggetti giovani, presenta mutazioni attivanti di BRAF. La mutazione più frequente è la V600E (sostituzione di una valina con acido glutammico al codone 600), presente nel 90% dei casi. Le mutazioni di BRAF sono precoci e non sufficienti per lo sviluppo di melanoma: sono presenti anche in un’elevata percentuale di nevi melanocitici. BRAF sembra promuovere la trasformazione maligna in particolare in associazione ad inattivazione di p16 e/o p53. Le mutazioni di BRAF e NRAS sono mutuamente esclusive.
- CDKN2A: mutazioni inattivanti sono presenti nel 30-40% circa dei melanomi familiari e nel 70% di quelli sporadici.
- NRAS: all’interno della famiglia RAS, le mutazioni di NRAS sono quelle maggiormente riscontrate nel melanoma cutaneo, presenti nel 15-30% dei casi. Le mutazioni di NRAS e BRAF sono mutuamente esclusive.
- PTEN: l’oncosoppressore PTEN è deleto nel 30-40% dei melanomi sporadici, anche in quelli che colpiscono zone non esposte al sole.
- c-KIT: mutazioni attivanti o amplificazioni geniche di c-KIT sono presenti nel 25-35% dei melanomi che insorgono in sedi non esposte al sole (melanomi acrali e mucosali) e in un’elevata percentuale dei melanomi uveali.
- MITF: l’amplificazione del gene è stata osservata in circa il 15-20% dei melanomi metastatici.
- TERT (subunità catalitica della telomerasi): fino al 70% dei melanomi sporadici presenta mutazioni che aumentano l’espressione di TERT.
- CCND1 (ciclina D)
- CDK4: mutazioni che alterano il sito d’interazione con la p16 promuovono la deregolazione del ciclo cellulare
- MDM2 (aumentata espressione)
- TP53: mutazioni, delezioni o silenziamento epigenetico di (25% dei melanomi metastatici)
- RB: mutazioni di RB sono comuni sia nei melanomi familiari sia in quelli sporadici
- NF1
- GNAQ/GNA11 (subunità α e 11 di una proteina G in grado di attivare MAPK): mutazioni di GNAQ/GNA11 sono presenti nel 50% dei melanomi uveali e in un’elevata percentuale di nevi blu maligni.
Molecular representation of the mutations associated with the RAS/RAF/MEK/ERK pathways in melanoma, including the MITF signalling cascade.
GPCR, Gâ€protein coupled receptor; RTK, receptor tyrosine kinase; CM, cutaneous melanoma; AM, acral melanoma; MM, mucosal melanoma; UM, uveal melanoma
Copyright © 2018 Rabbie et al. “Melanoma subtypes: genomic profiles, prognostic molecular markers and therapeutic possibilities.” The Journal of Pathology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Pathological Society of Great Britain and Ireland (CC BY 4.0)
I melanomi delle aree cutanee esposte cronicamente al sole (chronic sunâ€damaged, CSD) presentano spesso mutazioni di NRAS e/o amplificazione di CDK4 e/o CCND1.
Melanomi del tronco e delle aree cutanee non esposte cronicamente al sole (non-CSD) sono quelli con la maggiore frequenza di mutazioni di BRAF.
I melanomi che insorgono su cute non esposta al sole (melanomi mucosi e acrali) presentano soprattutto mutazioni e/o amplificazioni di c-KIT.
Il melanoma uveale presenta soprattutto mutazioni di GNAQ e/o GNA11 e mutazioni e/o amplificazione di c-KIT.
Melanoma classification according to the association with sun-exposure and genomic features. Low-CSD melanoma (mainly on the trunk) carries BRAF mutations. Melanoma in chronically sun-exposed skin (in the head and neck region) carries NRAS mutations. Non-sun-related melanomas (on acral sites) carry C-KIT mutations. In rare cases, other genes as TERT, CDKN2A, NF1, PTEN or TP53 are involved.
Copyright © 2021 Scatena et al. “Cutaneous Melanoma Classification: The Importance of High-Throughput Genomic Technologies.” Frontiers in oncology (CC BY)
Le mutazioni di BRAF e NRAS sono considerate precoci (sono presenti anche in un’elevata percentuale di nevi melanocitici). Un secondo step fondamentale nella progressione della neoplasia è la deregolazione dei pathway dipendenti da CDKN2A. In questa fase intermedia si verificano anche le mutazioni di c-KIT.
L’attivazione della via della PI3K è tipica dei melanomi avanzati e correla con l’invasività e le capacità metastatiche della neoplasia, insieme alla perdita funzionale di PTEN, all’amplificazione del gene MITF, all’inattivazione di TP53, alla perdita di E-Caderine, etc.
Lo stato mutazionale permette di distinguere alcuni sottotipi molecolari di melanoma (vedi oltre), distinzione importante sia sul piano terapeutico che su quello prognostico.
Melanoma familiare
Si parla di melanoma familiare quando sono presenti uno o più dei seguenti criteri:
- Almeno due consanguinei di primo grado affetti
- Mutazione germinale in un gene associato ad alto rischio di sviluppare melanoma (vedere oltre)
- Melanoma multiplo
- Parenti di primo o secondo grado con neoplasie correlate (soprattutto adenocarcinoma pancreatico e carcinoma renale a cellule chiare)
Il melanoma familiare rappresenta circa il 10% di tutti i casi di melanoma. Tende ad esordire prima rispetto a quello non familiare (30-40 anni contro 50-60 anni).
Conferiscono un alto rischio di sviluppare melanoma (trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta) mutazioni dei geni:
- CDKN2A (30-40% circa dei casi familiari)
- CDK4 (< 5%)
- BAP-1 (vedi Sindrome da predisposizione ai tumori correlata a BAP1)
- TERT (molto rara ma ad alta penetranza)
I geni a media penetranza comprendono:
- MITF
- MC1R (recettore della melanocortina 1): alcune varianti genetiche del recettore non sono in grado di stimolare adeguatamente la produzione della melanina. La combinazione tra la presenza di tali varianti di MC1R e l’esposizione intermittente ai raggi ultravioletti è considerata responsabile dell’attivazione oncogenica di BRAF.
Gli alleli a bassa penetranza per la predisposizione ereditaria al melanoma comprendono oltre 50 geni che regolano pigmentazione cutanea, produzione di melanina, etc. (ASIP, KITLG, NCKX5, TYR, IRF4, OCA2, TYRP1). Â
Sono associati ad aumentato rischio di sviluppare melanoma anche mutazioni di:
- XP (xeroderma pigmentoso)
- TP53 (sindrome di Li-Fraumeni)
- PTEN (sindrome di Cowden)
- BRCA1 e BRCA2
In caso di sospetto melanoma familiare, è indicata la consulenza genetica oncologica (vedere Diagnosi molecolare).
Caratteristiche generali
Clinical images of melanomas
Copyright © 2014 Salerni et al. “The role of dermoscopy and digital dermoscopy follow-up in the clinical diagnosis of melanoma: clinical and dermoscopic features of 99 consecutive primary melanomas.” Dermatology practical & conceptual, CC BY
Esordio
Nel 70% dei casi, il melanoma insorge de novo; nel restante 30% insorge su un nevo melanocitico, congenito o acquisito, soprattutto atipico (tuttavia, è importante ricordare che la stragrande maggioranza dei nevi atipici non va incontro a trasformazione).
Il rischio di evoluzione dei nevi melanocitici congeniti correla direttamente con le dimensioni (5-10% per i nevi giganti, 2-5% per i nevi di diametro inferiore ai 4,5 cm).
Molto raro – e a prognosi infausta – è il nevo blu maligno, che origina da un nevo blu.
Caratteristiche tipiche del melanoma (vedere Sistema ABCDE) sono l’asimmetria, i bordi irregolari e indentati e la pigmentazione variegata (nero, marrone, rosso, blu scuro, grigio). Talvolta possono comparire aree ipopigmentate. Modificazioni nelle dimensioni, nella morfologia e nel colore devono sempre destare allarme.
La lesione è generalmente asintomatica, ma possono – raramente – essere presenti prurito, dolore, senso di trafittura.
Nelle fasi avanzate possono comparire ulcerazioni e sanguinamento.
Devono far sospettare la trasformazione maligna:
- Modificazioni del colore (solitamente verso una tonalità più scura)
- Rapido aumento di dimensione
- Rapido aumento di spessore
- Comparsa di una lesione rilevata
- Erosioni o ulcerazioni
- Comparsa di sintomatologia
Clinical and dermoscopic images of a melanoma developing in association with a small congenital melanocytic nevus
Copyright © 2020 Argenziano et al. “Reassessing the Biological Significance of Congenital Melanocytic Nevi.†Dermatology practical & conceptual, CC BY
Melanoma arising from a nevus: 5 x 2.5 cm plaque with irregular scalloped borders, mottled variegate color, large areas of regression and a small nodule in the center.
Copyright © 2017 Sheen et al. “Clinicopathological features and prognosis of patients with de novo versus nevus-associated melanoma in Taiwan.†PloS one, CC BY
Crescita
Schematic picture of melanoma progression from benign nevus to metastatic stage.
Copyright © 2021 Puglisi et al. “Biomarkers for Diagnosis, Prognosis and Response to Immunotherapy in Melanoma†Cancers. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Il pattern di crescita del melanoma può essere:
- Orizzontale o radiale: la crescita avviene all’interno dell’epidermide e del derma superiore. La lesione aumenta di dimensioni, assumendo le sembianze di una chiazza asimmetrica, con bordi frastagliati e distribuzione irregolare del pigmento. L’anatomia microscopica, in questa fase, mostra nidi o singole cellule neoplastiche nell’epidermide (melanoma in situ) e nel derma superficiale (fase di crescita radiale invasiva). Le cellule del melanoma sono grandi, con ampi nuclei ipercromici dai contorni irregolari, cromatina addensata alla periferia della membrana nucleare e nucleoli prominenti eosinofili.
Hanno crescita prevalentemente radiale:- Lentigo maligna-melanoma
- Melanoma piano-superficiale
- Melanoma lentigginoso acrale
- Melanoma lentigginoso mucoso
- Verticale: le cellule tumorali invadono il derma più profondo.
La fase di crescita verticale può seguire quella radiale: in questo caso la lesione diviene rilevata, con formazione di una o più papule o noduli che possono confluire a formare una placca.
La fase verticale può anche comparire non preceduta da apparente crescita orizzontale. In questo caso la lesione è irregolarmente nodulare, emisferica, a superficie liscia, di colore bruno-nerastro o bruno-rossastro, di consistenza molle, spesso erosa e sanguinante, ricoperta da squame e croste. I confini con la cute sana circostante sono netti e la crescita è rapida. Le metastasi sono frequenti e precoci.
L’anatomia microscopica, in questa fase, mostra aggregati nodulari di cellule infiltranti. L’aspetto delle cellule neoplastiche è simile a quello della fase di crescita radiale.
Ha crescita tipicamente verticale:
È possibile osservare la comparsa di aree di regressione, di colorito grigio-biancastro o bruno-grigiastro, che possono formare un alone alla periferia oppure zone chiare irregolari nel contesto della lesione pigmentata. Questa regressione può anche essere totale e spesso si associa a diffusione metastatica: in una piccola percentuale (5-10%) di melanomi metastatici, la sede del melanoma primitivo non è evidenziabile, probabilmente per una regressione totale.
Diffusione
Il melanoma cutaneo diffonde:
- Per contiguità → metastasi cutanee e/o sottocutanee localizzate entro 2 cm dal melanoma primitivo (metastasi satelliti)
- Per via linfatica → metastasi in transit e metastasi ai linfonodi regionali (si definiscono in transit le metastasi cutanee o sottocutanee localizzate tra la lesione primitiva e il distretto linfonodale loco-regionale)
- Per via ematica → polmone, fegato, cervello, ossa
- Per via perineurale (raramente, perlopiù in caso di melanomi localizzati nel distretto testa-collo)
La probabilità di metastasi correla direttamente con lo spessore della neoplasia: il rischio è molto basso se la neoplasia è < 1 mm; supera invece il 50% se la neoplasia è > 3 mm.
Metastatic melanoma, in transit metastasis
National Cancer Institute (NCI)
Metastatic melanoma
National Cancer Institute (NCI)
Varianti clinico-patologiche del melanoma cutaneo
Clinical and corresponding histopathological images of melanomas. Generally, melanomas are classified into four main types according to the histopathological characteristics, namely, superficial spreading melanoma (a), nodular melanoma (b), lentigo maligna melanoma (c), and acral lentiginous melanoma (d). The corresponding histopathological image of the same patient is displayed on the right. Scale bar = 100 μm
Copyright © 2021 Guo et al. “Signal pathways of melanoma and targeted therapy.” Signal transduction and targeted therapy (CC BY 4.0)
Melanoma piano-superficiale
Il melanoma piano-superficiale è la variante più frequente nell’etnia caucasica.
Colpisce prevalentemente tra i 30 e i 60 anni e si localizza soprattutto al tronco e alle braccia negli uomini e alle gambe nelle donne.
Spesso è associato a mutazione di BRAF.
Si presenta inizialmente come una macula pigmentata, irregolare, asimmetrica e in genere dimensioni superiori a 5-6 mm. I contorni sono spesso indentati e il colore è disomogeneo, con alternanza di aree brune e nerastre. Ad un’iniziale crescita orizzontale (che può durare anni), fa seguito una fase invasiva verticale, in cui la lesione diviene palpabile.
L’istopatologia mostra proliferazione di melanociti atipici in nidi lungo la giunzione dermoepidermica e, in caso di invasione, anche nel derma papillare.
Superficial spreading melanoma
National Cancer Institute
Superficial spreading melanoma
Centers for Disease Control and Prevention / Carl Washington, M.D., Emory Univ. School of Medicine; Mona Saraiya, MD, MPH. Public Health Image Library
Superficial spreading melanoma: nests of atypical melanocytes distributed contiguously toward the periphery along the dermoepidermal junction.
Copyright © 2013 Braga et al. “Learning reflectance confocal microscopy of melanocytic skin lesions through histopathologic transversal sections.†PloS one (CC BY)
Superficial spreading melanoma is a pigmented macule with irregular contours (A) that, when invasion occurs, presents as a proliferation of atypical melanocytes in the papillary dermis (B).
Copyright © 2021 Scatena et al. “Cutaneous Melanoma Classification: The Importance of High-Throughput Genomic Technologies.” Frontiers in oncology (CC BY)
Melanoma nodulare
Il melanoma nodulare rappresenta il 15-20% di tutti i melanomi.
È la seconda variante più comune nell’etnia caucasica ed è la forma più aggressiva.
Compare solitamente in età avanzata.
Si presenta come un nodulo di consistenza carnosa e colore variabile dal bruno scuro al nero al bluastro (la variante amelanotica è rara), a rapida crescita verticale ab initio, spesso ulcerato e sanguinante.
Istologicamente è presente invasione del derma profondo da parte di teche o aggregati di cellule generalmente con scarsa maturazione.
La prognosi è particolarmente infausta.
Ulcerated nodular amelanotic melanoma
Copyright © 2019 GarcÃa-Lozano et al. “Rapid Dermoscopic Changes in Nodular Melanoma.†Dermatology practical & conceptual, CC BY
Nodular melanoma is a brown-to-black exophytic tumor (C) characterized by a predominant vertical growth phase, with pigmented epithelioid or spindle atypical melanocytes that invade the reticular dermis (D).
Courtesy of Dermatology Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa.
Copyright © 2021 Scatena et al. “Cutaneous Melanoma Classification: The Importance of High-Throughput Genomic Technologies.” Frontiers in oncology (CC BY)
Lentigo maligna-melanoma
La lentigo maligna-melanoma rappresenta il 5-10% di tutti i melanomi cutanei e ha prognosi relativamente più favorevole rispetto alle altre varianti.
La lentigo maligna insorge in età avanzata su cute danneggiata dal sole, soprattutto al volto.
Esordisce come una chiazza irregolarmente pigmentata, con bordi irregolari, che nell’arco di molti anni raggiunge dimensioni anche notevoli.
Il rischio di evoluzione in melanoma è < 10%.
Devono far sospettare la trasformazione maligna la comparsa di lesioni palpabili, irregolari o cupoliformi, e/o un aumento della pigmentazione.
Lentigo maligna melanoma that emerged in a pre-existing lentigo maligna on the left cheek of a 63 years old man.
Copyright © 2020 Saaiq, Muhammad, and Saad Siddiqui. “Clinical and Demographic Profile of Cutaneous Melanoma: Pakistani Perspective.†World journal of plastic surgery (CC BY 3.0)
Lentigo maligna melanoma: highly irregular border, heterogeneous coloration, ulceration.
Centers for Disease Control and Prevention / Carl Washington, M.D., Emory Univ. School of Medicine; Mona Saraiya, MD, MPH. Public Health Image Library (https://phil.cdc.gov/Details.aspx?pid=13422)
Alla dermoscopia, la lentigo maligna mostra un pattern anulare-granulare, punti, globuli e strie grigio ardesia, sbocchi follicolari pigmentati e strutture romboidali scure, aree di pigmentazione grigio ardesia.
Lentigo maligna with rhomboids (arrowhead) and annular-granular structures (arrow).
Copyright © 2018 Costa-Silva et al. “Dermatoscopy of flat pigmented facial lesions-evolution of lentigo maligna diagnostic criteria.” Dermatology practical & conceptual, CC BY
(A), Asymmetric, multicolored, and irregularly contoured pigmented area on the right ear lobe. (B), Dermoscopy suggestive of melanoma, lentigo maligna subtype: homogeneous bluish-gray area with rhomboidal structures (white circle); pigmentation of follicular openings (red arrows); circle within a circle (yellow arrows).
Copyright © 2020 Fiorio et al. “Ear melanoma: a four-case series.†Anais brasileiros de dermatologia. Sociedade Brasileira de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. (CC BY 4.0)
La biopsia escissionale non è sempre possibile (a causa delle dimensioni e della sede della lesione).
Istologicamente, la lentigo maligna è un melanoma in situ, costituito da una proliferazione di melanociti atipici, fusiformi, isolati o in nidi, confinata all’epidermide, lungo la giunzione dermo-epidermica, con coinvolgimento anche annessiale. Il derma presenta marcata elastosi solare. Â
La fase invasiva è caratterizzata dalla comparsa di melanociti atipici fusiformi o epitelioidi, raggruppati in noduli irregolari.
Lentigo maligna histopathology showing proliferation of atypical melanocytes with different shape and size in epidermis and dermoepidermal junction (H&E ×400).
Copyright © 2013 Goncharova et al. “Dermoscopic features of facial pigmented skin lesions.” ISRN dermatology, CC BY
Lentigo maligna melanoma presents as a large, pigmented macule with irregular contours on sun damaged skin (E) that is described histologically as a lentiginous proliferation of atypical spindle melanocytes at the dermo-epidermal junction with invasion into the papillary dermis; actinic damage and dermal elastosis (*) are typically present in the surrounding skin (F).
Courtesy of Dermatology Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa.
Copyright © 2021 Scatena et al. “Cutaneous Melanoma Classification: The Importance of High-Throughput Genomic Technologies.” Frontiers in oncology (CC BY)
Clinical and corresponding histopathological images of lentigo maligna melanoma. Scale bar = 100 μm
Copyright © 2021 Guo et al. “Signal pathways of melanoma and targeted therapy.” Signal transduction and targeted therapy (CC BY 4.0)
Melanoma lentigginoso acrale
(a) Acral melanoma on the heel, showing a rapidly expanding plaque with irregular margins and ulceration. (b) Acral melanoma on the plantar, the tumorigenic vertical growth phase nodule is present within a background pigmented macule. (c) Acral melanoma on the plantar, showing foci of satellites (arrows) discontinuous from the main irregular and pigmented lesion. (d) Achromic melanoma on the heel resembling granuloma pyogenium. (e) Subungual melanoma showing pigmented strip on the index finger. (f) Subungual melanoma on the little finger, thickening, splitting and destruction of the nail plate. (g) Subungual melanoma on the thumb, spreading to the skin of the digit proximally, laterally, and distally (Hutchinson sign). (h) Subungual melanoma on the great toe, the entire nail matrix and nail bed are occupied by irregular pigmented mass involving the ungual fold and periungual skin.
Copyright © 2016 Lv et al. “Acral Melanoma in Chinese: A Clinicopathological and Prognostic Study of 142 cases.†Scientific reports (CC BY 4.0)
Il melanoma lentigginoso acrale rappresenta il 5% di tutti i melanomi cutanei.
È la forma più frequente negli afroamericani e negli asiatici.
Compare esclusivamente nelle regioni palmo-plantari o in sede ungueale.
Nel 25-35% dei casi presenta mutazioni e/o amplificazione di c-KIT.
La neoplasia è particolarmente aggressiva.
Insorge come una macula pigmentata, a crescita lenta, spesso con aree di regressione. Dopo molto tempo è possibile apprezzare una formazione nodulare a evoluzione ulcerativa.
Clinical photo of an acral lentiginous melanoma. This large lesion has irregular borders and has variable pigmentation from light brown to black.
Contributed by Ronald P. Rapini, MD. Copyright © 2022, StatPearls Publishing LLC. (CC BY 4.0)
Various presentations of melanoma on the skin of the foot
Copyright © 2010 Bristow et al. “Clinical guidelines for the recognition of melanoma of the foot and nail unit.” Journal of foot and ankle research. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
In sede subungueale, il melanoma può inizialmente mimare un’emorragia o un nevo melanocitico del letto ungueale. Per questo motivo, è di fondamentale importanza seguire l’evoluzione della lesione nel tempo.
La presentazione tipica del melanoma è quella di una pigmentazione lineare disposta in senso prossimale-distale.
Sono suggestivi di melanoma:
- Pigmentazione a livello della cuticola e della cute periungueale visibile a occhio nudo (segno di Hutchinson) o alla dermoscopia (micro–segno di Hutchinson)
- Pigmentazione dell’iponichio
- Melanonichia a triangolo, con base rivolta verso la plica prossimale
- Irregolarità di forma e colore
- Modificazioni rapide della pigmentazione
- Distruzione parziale della lamina ungueale
Nb. In alcune condizioni è presente un aspetto simile al segno di Hutchinson (pseudo-Hutchinson), nel quale la colorazione scura della cuticola è dovuta, per trasparenza, alla pigmentazione del letto ungueale e della matrice.
Subungual melanoma of the left thumb. Note pigmentation of the nail fold and faint pigmentation and abnormality of the nail plate.
Copyright © 2014 Turner, John Brad, and Brian Rinker. “Melanoma of the Hand: Current Practice and New Frontiers.†Healthcare. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Early invasive subungual melanoma, thickness 0.2 mm. (A) Overview. (B) Dermatoscopy. Dermatoscopically, a homogeneous gray-brown band is visible, measuring approximately 6 mm across and continuously affecting the whole nail (longitudinal melanonychia). Sharply demarcated globular structures correspond to drop-like subungual hemorrhage. The macro-Hutchinson sign, being indicative of an invasion of melanoma cells into the periungual skin, is (still) negative (proximal nail fold).
Copyright © 2014 Haenssle et al. “When all you have is a dermatoscope- start looking at the nails.†Dermatology practical & conceptual, CC BY
Subungual melanoma in situ.
(A) Overview. (B) Dermatoscopy. The whole nail unit is affected by a continuous pigmentation composed of parallel lines showing an inhomogeneous color (brown to blue-gray) and pigment intensity (unpigmented followed by heavily pigmented streaks). A Hutchinson sign, being indicative of an invasion of melanoma cells into the periungual skin, is better visualized by dermatoscopy (arrows at proximal nail fold).
Copyright © 2014 Haenssle et al. “When all you have is a dermatoscope- start looking at the nails.†Dermatology practical & conceptual, CC BY
Advanced subungual melanoma in a 30-year old male with skin type V (Indian skin type). (A–B) Overview. (C–D) Dermatoscopy. The complete nail unit and also the adjacent skin are heavily pigmented with black-brown colors. The nail plate shows a severe onychorrhexis with multiple longitudinal fissures and ridges. The macro-Hutchinson sign is positive at the proximal nail fold as well as at the distal tip of the toe. (D) Dermatoscopy of the distal tip of the toe reveals the typical parallel ridge pattern of acral melanoma.
Copyright © 2014 Haenssle et al. “When all you have is a dermatoscope- start looking at the nails.†Dermatology practical & conceptual, CC BY
L’istopatologia mostra, nella fase di crescita radiale, una proliferazione lentigginosa di melanociti atipici principalmente isolati. La componente invasiva è formata da noduli irregolari di melanociti atipici fusati o epitelioidi nel derma e nell’ipoderma.
(a) Acral lentiginous melanoma in situ: lentiginous proliferation of atypical melanocytes along the basal epidermis (original magnification ×100). (b) Acral lentiginous melanoma with vertical growth phase, Clark level IV (original magnification ×100). (c) Ulceration (original magnification ×100). (d) Scattered mitoses in dermal lesion of melanoma (arrows) (original magnification ×400). (e) Vascular invasion by melanoma cells in septa of adipose tissue (original magnification ×200). (f) Melanoma metastasis with prominent pigment in regional lymph node (original magnification ×40).
Copyright © 2016 Lv et al. “Acral Melanoma in Chinese: A Clinicopathological and Prognostic Study of 142 cases.†Scientific reports, CC BY 4.0
Varianti rare
Sono varianti molto rare di melanoma:
- Melanoma amelanotico
- Melanoma desmoplastico
- Nevo blu maligno
- Melanoma verrucoso (estremamente raro)
- etc.
Melanoma amelanotico
Il melanoma amelanotico rappresenta il 5% di tutti i melanomi.
Può presentarsi come un nodulo ipopigmentato/acromico o come una sfumatura scura alla periferia di una lesione piana (“fuga del pigmentoâ€).
Il pattern vascolare dermoscopico consente di indirizzare la diagnosi.
Hypopigmented nodule on the back of a 72-year-old man viewed with the unaided eye. a Dermatoscopic examination of lesion (b) shows ulceration with serum crusts and adherent fibers. Central gray color surrounded by white lines and coiled vessels allows the differential diagnosis of an amelanotic melanoma. Histopathologic diagnosis: nodular melanoma (Clark level, IV; Breslow depth, 2.4 mm; ulceration, stage T3b).
Images courtesy of the Vienna Dermatologic Imaging Research Group, Department of Dermatology, Medical University of Vienna, Austria. Copyright © 2018 Weber et al. “Dermatoscopy of Neoplastic Skin Lesions: Recent Advances, Updates, and Revisions.” Current treatment options in oncology (CC BY 4.0)
Melanoma desmoplastico
Il melanoma desmoplastico è raro (1% circa dei melanomi cutanei).
Insorge solitamente in età avanzata, su cute danneggiata dal sole. Può esordire come tale, de novo, o nel contesto di un’altra variante di melanoma (soprattutto lentigo maligna-melanoma).
La presentazione clinica è variabile: papula, nodulo o placca, di consistenza dura, fisso, spesso senza pigmento (melanoma desmoplastico amelanotico), a margini mal definiti.
Desmoplastic melanoma
Copyright © 2019 Marques et al. “Desmoplastic melanoma: a rare variant with challenging diagnosis.†Anais Brasileiros de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L. (CC BY 4.0)
Istologicamente è costituito da cellule fusate, fibroblasto-simili, non pigmentate, con vari gradi di atipia, immerse in abbondante stroma fibroso (desmoplasia). Si osserva neurotropismo nel 30% dei casi (melanoma desmoplastico neurotropo).
Desmoplastic melanoma, spindle cell proliferation involving nerve bundle (A-Hematoxylin and eosin, x10; B – Hematoxylin and eosin, x40).
Copyright © 2019 Marques et al. “Desmoplastic melanoma: a rare variant with challenging diagnosis.†Anais Brasileiros de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L. (CC BY 4.0)
Il melanoma desmoplastico ha una spiccata tendenza all’invasione perineurale, con recidiva locale molto frequente dopo asportazione chirurgica. Le metastasi linfonodali invece sono meno frequenti.
Diagnosi del melanoma cutaneo
Melanoma
Copyright © 2020 Hessler et al. “Melanoma Biomarkers and Their Potential Application for In Vivo Diagnostic Imaging Modalities.” International journal of molecular sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Esame obiettivo
Sono sospetti i nevi intensamente ipercromici, molto asimmetrici, con pigmento a disposizione molto irregolare, a contorni indentati, con alone pigmentato periferico, che si modificano nel tempo.
I più importanti segni di allarme sono (schema ABCDE):
A. Asimmetria della lesione
B. Bordi irregolari, frastagliati, indentati e/o indistinti
C. Colore nero o variegato
D. Dimensioni > 6 mm e/o in aumento
E. Evoluzione (cambiamento di forma, colore e/o dimensione)
Un altro indicatore clinico utilizzato è il cosiddetto “segno del brutto anatroccoloâ€: nello stesso individuo, tutti i nevi tendono ad essere simili tra loro; un nevo con caratteristiche molto diverse (“brutto anatroccolo”) deve far sospettare la presenza di un melanoma.
Nelle lesioni papulo-nodulari, sono considerati segnali di allarme (Elevated-Growth-Firm, EGF):
- Recente insorgenza
- Crescita rapida
- Consistenza dura
- Elevazione
Il melanoma è solitamente asintomatico. Possono talvolta essere presenti:
- Prurito
- Dolore
- Sensazione di trafittura
- Sanguinamento
- Comparsa di un’area arrossata
La diagnosi differenziale del melanoma si pone con lesioni piane o nodulari pigmentate e non:
- Nevo melanocitico
- Nevi non melanocitari ipercromici
- Cheratosi seborroica
- Carcinoma basocellulare pigmentato
- Angioma tuberoso
- Angiocheratoma
- Emorragie dermoepidermiche e sottoungueali
- Istiocitoma fibroso pigmentato
- etc.
Dermoscopia
Dermoscopic images of melanomas
Copyright © 2014 Salerni et al. “The role of dermoscopy and digital dermoscopy follow-up in the clinical diagnosis of melanoma: clinical and dermoscopic features of 99 consecutive primary melanomas.” Dermatology practical & conceptual, CC BY
La dermoscopia presenta un’accuratezza diagnostica superiore al solo esame obiettivo ed è fondamentale sia nella distinzione tra lesioni melanocitarie e non melanocitarie che nella diagnosi differenziale tra nevi melanocitici e melanoma.
I principali parametri dermoscopici predittivi di melanoma sono:
- Reticolo irregolare, molto pigmentato, a linee spesse e maglie larghe, con interruzione netta in periferia.
- Pseudopodi e strie radiali: gli pseudopodi sono strutture digitiformi, a bacchetta di tamburo, pigmentate, di spessore variabile, alla periferia del reticolo pigmentato (o della pigmentazione diffusa); le strie sono strutture pigmentate sottili, lineari, parallele, alla periferia della lesione. Vengono considerati espressione della crescita radiale del melanoma. L’istopatologia mostra nidi di melanociti atipici alla giunzione dermo-epidermica.
- Globuli marroni irregolari e disomogenei per forma, dimensione, colore e distribuzione. L’istopatologia mostra aggregati compatti di melanociti atipici alla giunzione dermo-epidermica e nel derma papillare.
- Punti neri irregolari e disomogenei per forma e dimensione
- Velo bianco-bluastro: pigmentazione diffusa confluente di colore dal grigio-blu al blu biancastro, talvolta indistinguibile dalla regressione.
- Pattern vascolare atipico, con vasi lineari irregolari, puntiformi e a forcina (il pattern vascolare è particolarmente utile in caso di melanoma amelanotico)
- Aree di pigmentazione diffusa irregolare
- Aree di regressione
Nessuno di questi parametri, da solo, è sufficiente per fare diagnosi di melanoma. Ad ognuno di essi è però possibile assegnare un punteggio specifico – la cui somma complessiva definisce il rischio di malignità – secondo vari sistemi:
– 7-point checklist
– ABCD dermoscopico
– Menzies scoring method
– CASH
Clinical image (a) and dermoscopic features of a benign nevus (b) and malignant melanoma (c).
Dermoscopy of malignant melanoma exhibits melanoma-associated patterns such as asymmetry, atypical pigment networks, blue-white veil, irregular blotches, irregular dots, peripheral streaks, shiny white lines, and multicolor patterns.
Copyright © 2016 Mun et al. “Dermoscopy of Melanomas on the Trunk and Extremities in Asians.†PloS one, CC BY
Superficial spreading melanoma with Breslow 0.5 mm located on the cervical region. Dermoscopy shows asymmetry of contour, colors and structures, atypical network, atypical dots and globules, radial streaks and pseudopods, and whitish-blue veil, featuring a multicomponent pattern.
Copyright © 2021 Trindade et al. “Dermoscopic evaluation of superficial spreading melanoma.” Anais brasileiros de dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. on behalf of Sociedade Brasileira de Dermatologia (CC BY 4.0)
Dermoscopic features of a malignant melanoma: asymmetry, irregular blotches, atypical pigment networks, irregular dots, peripheral streaks, multicolor patterns and ulcer.
Copyright © 2016 Mun et al. “Dermoscopy of Melanomas on the Trunk and Extremities in Asians.†PloS one, CC BY
Superficial spreading melanoma, Breslow thickness 0,8 mm
The lesion shows pseudopods on dermoscopy (A) and nests of atypical melanocytes distributed contiguously toward the periphery along the dermal-epidermal junction (C).
Copyright © 2013 Braga et al. “Learning reflectance confocal microscopy of melanocytic skin lesions through histopathologic transversal sections.†PloS one (CC BY)
Superficial spreading melanoma, Breslow thickness 0,8 mm
The lesion shows irregular globules on dermoscopy (A) and compact aggregates of atypical melanocytes with a slight intercellular discohesion (C).
Copyright © 2013 Braga et al. “Learning reflectance confocal microscopy of melanocytic skin lesions through histopathologic transversal sections.†PloS one (CC BY)
Dermoscopy suggestive of superficial spreading melanoma: blue-white veil (red arrow); irregular dots and globules (white circle); area with rhomboidal structures and asymmetric pigmentation of follicular ostia (yellow circle); white depigmentation area (white arrow).
Copyright © 2020 Fiorio et al. “Ear melanoma: a four-case series.†Anais brasileiros de dermatologia. Sociedade Brasileira de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. (CC BY 4.0)
Dermoscopy suggestive of superficial spreading melanoma: bluish-white veil (white circle), homogeneous area with obliterated hair follicles and irregular streaks (yellow circle); rhomboidal structures (red arrow); circle within circle (red circle).
Copyright © 2020 Fiorio et al. “Ear melanoma: a four-case series.†Anais brasileiros de dermatologia. Sociedade Brasileira de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. (CC BY 4.0)
Dermoscopy suggestive of nodular melanoma: bluish-white veil (white circle); atypical vascular pattern, with irregular linear vessels (red arrows) and milky red globules (white arrow); irregular dots and globules of asymmetric distribution (yellow circle).
Copyright © 2020 Fiorio et al. “Ear melanoma: a four-case series.†Anais brasileiros de dermatologia. Sociedade Brasileira de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. (CC BY 4.0)
Dermoscopy suggestive of melanoma, lentigo maligna subtype: homogeneous bluish-gray area with rhomboidal structures (white circle); pigmentation of follicular openings (red arrows); circle within a circle (yellow arrows).
Copyright © 2020 Fiorio et al. “Ear melanoma: a four-case series.†Anais brasileiros de dermatologia. Sociedade Brasileira de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. (CC BY 4.0)
Amelanotic melanoma (dermoscopy): central gray color surrounded by white lines and coiled vessels. Histopathologic diagnosis: nodular melanoma (Clark level, IV; Breslow depth, 2.4 mm; ulceration, stage T3b).
Images courtesy of the Vienna Dermatologic Imaging Research Group, Department of Dermatology, Medical University of Vienna, Austria. Copyright © 2018 Weber et al. “Dermatoscopy of Neoplastic Skin Lesions: Recent Advances, Updates, and Revisions.†Current treatment options in oncology (CC BY 4.0)
Ecografia cutanea
Anche l’ecografia cutanea ad alta risoluzione può rivestire un ruolo importante nella diagnostica preoperatoria del melanoma.
Lo spessore misurato all’ecografia presenta, infatti, un’elevata correlazione con l’indice di Breslow. Inoltre, color e power-doppler consentono di valutare la vascolarizzazione della lesione.
Melanoma infiltrating dermis
(a) Ultrasound (grey scale, transverse view, dorsal region) shows oval-shaped hypoechoic lesion (∗) that involves the dermis. The epidermis also appears more hyperechoic and thickened. (b) Color Doppler ultrasound (transverse view) demonstrates increased blood flow within the tumor that predominates at the bottom of the lesion (∗). (c) Histology (HE × 4, courtesy of Dr. Laura Carreño, Department of Pathology, Hospital Clinico Universidad Chile, University of Chile, Santiago, Chile) demonstrates atypical melanocytic cells infiltrating epidermis and dermis. Prominent vessels are detected in the subtumoral area.
Abbreviations: e: epidermis; d: dermis; st: subcutaneous tissue; ∗: melanoma site.
Copyright © 2012 Wortsman X. “Sonography of the primary cutaneous melanoma: a review.” Radiology research and practice, CC BY
Cutaneous malignant melanoma of the sole
(a) B-mode US with a gel stand-off pad shows an 8.1 (wide) × 3.9-mm (deep) irregular fusiform hypoechoic lesion (between markers) that involves the epidermis, dermis, and subcutaneous tissue. The vertical thickness measured by US directly corresponds with that measured by histological examination.
(b) H&E staining of a histologic specimen shows malignant melanoma with ulceration involving subcutaneous tissue. Histopathological tumor thickness is 4.0 mm.
(c) Color Doppler US with a stand-off pad shows increased blood flow within the same lesion.
(d) Elastography shows almost the entire lesion as blue with the strain index of the mass as 56.80, calculated as the stand-off pad strain 0.57 divided by the lesion strain 0.01.
Copyright © 2013 Uematsu et al. “B-Mode Ultrasound Imaging, Doppler Imaging, and Real-Time Elastography in Cutaneous Malignant Melanoma and Lymph Node Metastases.” Healthcare. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Microscopia laser confocale
La microscopia laser confocale è più sensibile e specifica della dermoscopia e può essere considerata un esame non invasivo di II livello nelle lesioni di difficile interpretazione (tuttavia, è disponibile solo in pochi centri specializzati e richiede personale esperto).
Comparison between findings of dermatoscopy and reflectance confocal microscopy.
(A) Dermoscopy of BRAF V600E negative in situ superficial spreading melanoma: broadened pigmented network (the inset corresponds to clinical image). (B) RCM mosaic image (1.5×1.5 mm) in DEJ shows junctional thickening due to isolated atypical cells (yellow arrows). (C) RCM mosaic image (1.5×1.5 mm) in DEJ showing non-edged papillae separated by loosely thick interpapillary spaces (yellow arrows) and meshwork pattern (red arrows). (D) Dermoscopy of BRAF V600E mutated superficial spreading melanoma, 1 mm in Breslow thickness): multicomponent pattern (the inset corresponds to clinical image). (E) RCM mosaic image (0.75×0.75 mm) at the level of the epidermis shows hyporeflective pagetoid cells (red arrows) and epidermal nests (yellow arrow). (F) RCM mosaic image (0.75×0.75 mm) at the level of the DEJ shows dermal-epidermal nests (yellow arrows).
Copyright © 2017 Urvanegia et al. “Reflectance confocal microscopy features of BRAF V600E mutated thin melanomas detected by immunohistochemistry.†PloS one (CC BY 4.0)
Anatomia patologica
Una lesione pigmentata sospetta richiede una biopsia escissionale, con 2 mm di tessuto sano circostante e grasso sottocutaneo. La biopsia incisionale è riservata a casi selezionati (sede subungueale, nevi congeniti giganti, lentigo maligna del volto, etc).
Istopatologia e referto
(A) Scatter of intraepidermal melanocytes
(B) Nesting of intraepidermal melanocytes
(C) Cytoplasmic pigmentation of neoplastic melanocytes
(D) Cell shapes
Copyright © 2008 Viros et al. “Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features.†PLoS medicine, CC BY
Le cellule del melanoma sono grandi, con ampi nuclei ipercromici dai contorni irregolari, cromatina addensata alla periferia della membrana nucleare e nucleoli prominenti eosinofili.
I melanociti atipici possono essere isolati o raggruppati in nidi, talvolta, in pattern pagetoide (in tutti gli strati dell’epidermide). La distribuzione della cromatina è irregolare. Le mitosi sono numerose e atipiche.
Melanoma in situ, H&E stain
Copyright © 2011 Michael Bonert, MD, FRCPC (https://commons.wikimedia.org/wiki/User:Nephron / https://fhs.mcmaster.ca/pathology/contact_us/faculty/faculty_bios/Bonert.html), CC BY-SA 3.0
Superficial spreading melanoma: nests of atypical melanocytes distributed contiguously toward the periphery along the dermoepidermal junction.
Copyright © 2013 Braga et al. “Learning reflectance confocal microscopy of melanocytic skin lesions through histopathologic transversal sections.†PloS one (CC BY)
(a) Acral lentiginous melanoma in situ. Lentiginous proliferation of atypical melanocytes along the basal epidermis (original magnification ×100). (b) ALM with vertical growth phase, Clark level IV (original magnification ×100). (c) Ulceration (original magnification ×100). (d) Scattered mitoses in dermal lesion of melanoma (arrows) (original magnification ×400). (e) Vascular invasion by melanoma cells in septa of adipose tissue (original magnification ×200). (f) Melanoma metastasis with prominent pigment in regional lymph node (original magnification ×40).
Copyright © 2016 Lv et al. “Acral Melanoma in Chinese: A Clinicopathological and Prognostic Study of 142 cases.†Scientific reports (CC BY 4.0)
L’esame anatomopatologico deve valutare:
- Istotipo (WHO/IARC)
- Melanoma in situ (melanoma confinato all’epidermide)
- Melanoma invasivo con evidenza di fase di crescita orizzontale:
- Melanoma maligno, NAS
- Melanoma a diffusione superficiale
- Melanoma in lentigo maligna
- Melanoma tipo lentigginoso-acrale
- Melanoma invasivo senza evidenza di fase di crescita orizzontale:
- Melanoma nodulare
- Melanomi invasivi rari:
- Melanoma desmoplastico
- Melanoma a cellule globose
- Melanoma a cellule fusate
- Melanoma a cellule epitelioidi
- Nevo blu maligno
- Melanoma maligno in nevo pigmentato gigante
- Fase di crescita (radiale o verticale)
- Spessore secondo Breslow (principale fattore prognostico): distanza in mm dallo strato granuloso (o dalla base dell’ulcerazione, se la lesione è ulcerata) alla profondità massima della neoplasia, misurata con oculare metrico.
- Livello di Clark (ha valore prognostico principalmente nelle lesioni con Breslow < 1 mm):
- I. Melanoma confinato all’epidermide (in situ)
- II. Infiltrazione parziale del derma papillare
- III. Invasione massiva del derma papillare fino all’interfaccia derma papillare/derma reticolare
- IV. Invasione del derma reticolare
- V. Invasione dell’ipoderma
- Ulcerazione (mancanza dell’epidermide a tutto spessore, fenomeni reattivi, iperplasia reattiva o assottigliamento dell’epidermide adiacente in assenza di trauma)
- Indice mitotico (mitosi/mm2 nella componente invasiva del melanoma a partire dall’hot spot con maggiore attività mitotica)
- Infiltrato linfocitario intratumorale (TIL): l’infiltrazione linfocitaria è indicativa di una risposta immunitaria nei confronti delle cellule tumorali ed è un fattore prognostico favorevole. Il TIL può essere:
- Presente/Brisk = marcato infiltrato linfocitario in corrispondenza del fronte di crescita del tumore o infiltrato diffuso all’interno della massa tumorale
- Presente/Non Brisk = focali aree contenenti infiltrati linfocitari intratumorali, isolate o multifocali
- Assente: linfociti assenti o non in contatto con cellule tumorali
- Fenomeni di regressione: osservabili sotto forma di un infiltrato mononucleato con scomparsa o degenerazione delle cellule neoplastiche, associato ad una quota variabile di melanofagi, neoangiogenesi e fibrosi dermica (la regressione sembra rappresentare un fattore prognostico negativo)
- Microsatellitosi: metastasi microscopica cutanea e/o sottocutanea a < 2 cm dal melanoma primitivo
- Invasione vascolare
- Neurotropismo
- Margini di resezione (laterale e profondo)
- Componente nevica associata (se presente)
- Elastosi solare dermica
- Stadiazione patologica AJCC
Immunoistochimica
Le cellule melanocitiche neoplastiche si colorano all’immunoistochimica per:
- S-100: la S-100 è una proteina acida legante il calcio espressa nelle cellule che originano dalla cresta neurale (cellule neviche, cellule di melanoma, ma anche cellule di Langherans, cellule di Schwann, etc.). L’anti-S100 risulta positiva nel 95% dei melanomi ma non distingue tra nevi melanocitici e melanomi (bassa specificità ). Il pattern di colorazione può essere nucleare e citoplasmatico. La S-100 è uno dei pochi markers conservati anche nei casi di scarsa differenziazione, mentre HMB-45 e Melan-A vengono persi. Può essere utilizzata per la valutazione di alcuni parametri prognostici (ad es. spessore della lesione), per riconoscere cellule di melanoma in lesioni in regressione o per differenziare metastasi di melanoma da metastasi di altri tumori indifferenziati.
- HMB-45 (Human Melanoma Black, “anti-melanosomaâ€): anticorpo monoclonale che ha come bersaglio un antigene intracitoplasmatico che identifica la presenza di melanosomi immaturi e, quindi, la differenziazione melanocitica in tessuti normali e patologici. L’antigene è espresso nei melanociti fetali normali e nei melanociti attivati (in risposta a vari stimoli), ma non nei melanociti adulti a riposo e nei tessuti non melanocitici. HMB-45 è molto specifico ma poco sensibile (positivo nel 60-70% circa dei melanomi). I melanomi desmoplastici e quelli a cellule fusate sono in genere HMB45-negativi. Â
- Melan-A / Mart-1: proteina transmembrana espressa dai melanociti normali e presente nell’85-95% dei melanomi, con una specificità intermedia tra la S-100 e l’HMB-45.
- Tirosinasi: enzima coinvolto nella sintesi di melanina, presente nei melanociti normali e in alcuni melanomi.
- MITF
- SOX10
- MC1R
- Ki-67 (marker di proliferazione cellulare)
(D) H&E stain of nodular melanoma depicting asymmetrical nodular tumor infiltrates in the upper dermis. Nests of atypical cells are visible in the dermis and at the dermoepidermal junction.
(E) Immunohistochemical staining for Melan-A reveals red stained atypical tumor cells in the dermis and epidermis.
Images courtesy of RH. Copyright © 2017 Sadozai et al. “Recent Successes and Future Directions in Immunotherapy of Cutaneous Melanoma.” Frontiers in Immunololgy (CC BY)
Melanoma arising from a nevus
(B) Low-powered photomicrograph demonstrating a nodular lesion composed of tumor cells arranged in nests in the dermis with a Breslow thickness of 3 mm. Mitotic figures are numerous. Original magnification x 40.
(D) High-powered photomicrograph reveals nests of tumor cells with vesicular nuclei and prominent nucleoli. Original magnification x 100.
(E) Melanoma cells stained positive and nevus cells negative for HMB-45. Original magnification x 40.
(F) Melanoma cells stained positive for Ki-67. Original magnification x 40.
Copyright © 2017 Sheen et al. “Clinicopathological features and prognosis of patients with de novo versus nevus-associated melanoma in Taiwan.†PloS one, CC BY
Melanoma in-situ
Nests of atypical melanocytes along dermal-epidermal junction (left); MITF immunostaining highlighting malignant melanocytes (right).
Copyright © 2008 Repertinger et al. “Melanoma in-situ arising in seborrheic keratosis: a case report.†Cases journal. Licensee BioMed Central Ltd. (CC BY 2.0)
Indagini molecolari
A fini terapeutici (vedere oltre), è possibile distinguere 3 principali sottotipi molecolari di melanoma:
- Melanoma con mutazioni attivanti di BRAF (60% dei melanomi)
- Melanoma con mutazioni attivanti di RAS, soprattutto NRAS (10-25% dei melanomi)
- Melanomi non-BRAF e non-RAS:
- c-KIT (melanomi mucosi e acrali)
- NTRK
- etc.
Melanomi del tronco e delle aree cutanee non esposte cronicamente al sole (non-CSD) sono quelli con la maggiore frequenza di mutazioni di BRAF o NRAS. Le mutazioni di BRAF e NRAS sono mutuamente esclusive. I melanomi che insorgono su cute non esposta al sole (melanomi mucosi e acrali) presentano soprattutto mutazioni e/o amplificazioni di c-KIT.
Nella pratica clinica si procede quindi con lo studio dello stato mutazionale di BRAF e, in caso di negatività , di NRAS, mentre la valutazione dello stato mutazionale di c-KIT è riservata ai casi di melanoma acrale o mucoso (dopo valutazione di BRAF e NRAS).
La determinazione dello stato mutazionale di BRAF è indicata in particolare nei soggetti con melanoma in stadio III o IV.
Generalmente, l’estrazione degli acidi nucleici e l’analisi mutazionale vengono effettuate su campioni di archivio di tessuto neoplastico fissato in formalina e incluso in paraffina (dopo sparaffinatura e purificazione del DNA genomico). Lo stato mutazionale di BRAF può essere valutato mediante sequenziamento, PCR real-time o spettrometria di massa.
Altre indagini
Dopo la conferma anatomopatologica, prima dell’intervento chirurgico, sono previste ulteriori indagini strumentali, a seconda dei casi:
- TC torace-addome con mdc
- RM encefalo con mdc
- PET/TC
- etc.
Linfonodo sentinella
In caso di melanoma invasivo con Breslow ≥ 1 mm (il rischio di coinvolgimento linfonodale è direttamente proporzionale allo spessore della lesione), in assenza di evidenza clinica e strumentale di linfadenopatia regionale, è necessaria la biopsia del linfonodo sentinella.
L’esame viene effettuato mediante iniezioni intradermica perilesionale di colloidi di albumina umana marcati con 99mTc (o altri radiofarmaci). Il linfonodo sentinella viene quindi individuato con scintigrafia o SPECT/TC.
In sede intraoperatoria, il linfonodo sentinella viene ulteriormente confermato anche tramite un colorante vitale (blu di metilene o Patent Blue), inoculato sempre in sede perilesionale.
Il linfonodo sentinella viene campionato fresco e sottoposto alle colorazioni immunoistochimiche specifiche (S-100, SOX10, Melan-A / Mart-1, vedere sopra). Vengono quindi valutati (EORTC Melanoma Group):
- Presenza di foci metastatici
- Numero
- Dimensioni del focolaio metastatico maggiore
- Sede (sottocapsulare, parenchimale, combinata, estesa confluente, estesa multifocale)
- Invasione e superamento della capsula linfonodale
- Invasione vascolare o perineurale
- Presenza di cellule neviche (capsulari e/o trabecolari)
Stadiazione del melanoma cutaneo
Stadiazione AJCC
cTNM
pTNM
Prognosi del melanoma cutaneo
Sono fattori prognostici negativi:
- Livello di Clark > 2
- Elevato indice mitotico
- Ulcerazione
- Fenomeni di regressione
- Melanoma nodulare
- Localizzazione al tronco o al volto
- Età avanzata (la sopravvivenza diminuisce all’aumentare dell’età )
- Immunodepressione
- Metastasi satellite, in transit, al linfonodo sentinella, etc.
Sono fattori prognistici positivi:
- Spessore secondo Breslow < 1 mm
- Ulcerazioni assenti
- Regressione assente
- Mitosi scarse o assenti (<1 per mm2)
- Brisk intenso
- Sesso femminile
- Localizzazione alle estremitÃ
La sopravvivenza media è:
- Melanoma in situ: dopo exeresi chirurgica la sopravvivenza è del 100% a 10 anni
- Melanoma sottile (spessore secondo Breslow < 1 mm): sopravvivenza a 5 anni del 95% in assenza di ulcerazione
- Melanoma spesso (spessore secondo Breslow > 1 mm):
- 1-2 mm: sopravvivenza a 5 anni del 90% e a 10 anni dell’80%
- 2-4 mm: rispettivamente 80% e 60%
- > 4 mm: 70% e 55%
In caso di metastasi linfonodali o in transit, la sopravvivenza a 5 anni è del 70% se è colpito un solo linfonodo, mentre scende al 40% se sono colpiti quattro o più linfonodi e se sono presenti linfonodi metastatici e metastasi in transito o satelliti.
Trattamento del melanoma cutaneo
Chirurgia
La terapia del melanoma cutaneo è principalmente chirurgica.
Dopo la biopsia escissionale e la conferma anatomopatologica, viene eseguito l’intervento di radicalizzazione del melanoma, con asportazione di almeno 5 mm di tessuto sano circostante in caso di melanoma in situ e almeno 1-2 cm in caso di melanoma invasivo.
La fascia muscolare viene generalmente conservata.
L’asportazione di melanomi del letto ungueale o della porzione distale delle dita necessita spesso di interventi di disarticolazione o amputazione a vari livelli.
Nei pazienti con linfonodo sentinella positivo o con coinvolgimento linfonodale clinicamente evidente, è indicata la linfoadenectomia regionale della stazione interessata:
- Dissezione radicale o radicale modificata del collo (comprendente i linfonodi dei livelli I-V), associata o meno a parotidectomia a seconda dei casi
- Linfadenectomia ascellare (comprendente i linfonodi dei tre livelli ascellari)
- Dissezione inguinale superficiale e profonda o dissezione inguino-iliaco-otturatoria
Terapie loco-regionali
Le terapie loco-regionali del melanoma consistono nella somministrazione di farmaci in dosi particolarmente elevate in aree in cui è possibile isolare la circolazione dal resto dell’organismo, come gli arti. Le più usate sono la perfusione isolata dell’arto e l’elettrochemioterapia.
Sono indicate soprattutto nelle forme inoperabili e/o con metastasi in transit.
La perfusione ipertermico antiblastica prevede l’isolamento della circolazione dell’arto interessato, l’associazione ad uno scambiatore di calore (che la mantiene intorno ai 40-41 °C) e l’iniezione di una dose di farmaco 10 volte superiore alla dose massima tollerata per via sistemica. Il tessuto tumorale non è in grado di disperdere il calore: l’ipertermia aumenta la permeabilità di membrana, favorendo l’ingresso del farmaco antitumorale, e agisce in modo sinergico sull’inibizione della riparazione del DNA (per quei farmaci che agiscono tramite questo meccanismo). È una tecnica molto complessa e viene praticata solo in centri specializzati e in casi selezionati.
L’elettrochemioterapia (ECT) consiste nella somministrazione di dosi ridotte di farmaco e nell’applicazione locale di brevi ed intensi impulsi elettrici che permeabilizzano reversibilmente la membrana cellulare, agevolano l’ingresso del farmaco nella cellula tumorale. Richiede anestesia generale.
Immunoterapia e terapia a bersaglio molecolare
Melanoma targeted therapy
Copyright © 2021 Teixido et al. “Molecular Markers and Targets in Melanoma.” Cells. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
I chemioterapici tradizionali hanno scarsa efficacia nei confronti del melanoma; lo sviluppo dell’immunoterapia e della terapia a bersaglio molecolare ha aperto nuove prospettive di cura del melanoma avanzato (stadio IV o III non resecabile):
- Inibitori del checkpoint immunitario:
- Ipilimumab (anticorpo monoclonale diretto contro il recettore CTLA4)
- Nivolumab e pembrolizumab (anticorpi anti-PD1)
- Atezolizumab (anti-PD-L1), utilizzato in associazione a cobimetinib e vemurafenib
- Vemurafenib, dabrafenib e encorafenib (BRAF-inibitori) nei pazienti con mutazione di BRAF V600
- Trametinib, cobimetinib e binimetinib (MEK-inibitori), soprattutto in combinazione con gli inibitori di BRAF (es. dabrafenib+trametinib, vemurafenib+cobimetinib)
- Imatinib (inibitore delle tirosin-chinasi): per i melanomi metastatici inoperabili con mutazione di c-KIT (esone 11 e 13) non trattabili con immunoterapia o in progressione dopo immunoterapia
- Larotrectinib e entrectinib (inibitori di TRK) nei pazienti con specifiche varianti di fusione dei geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3
- etc.
Radioterapia (metastasi)
Le cellule di melanoma hanno radiosensibilità variabile.
La radioterapia può essere utilizzata in caso di metastasi ossee o cerebrali, a scopo terapeutico (integrata con altri trattamenti) o palliativo.
Follow-up
Nella maggior parte dei casi, le recidive si verificano entro 5 anni dal trattamento, in particolare nei primi 3 anni, ma sono possibili anche recidive tardive, oltre i 10 anni.
Tipo e frequenza del follow-up variano in base al rischio di recidiva: controllo clinico ogni 3, 6 o 12 mesi, associato o meno ad indagini strumentali a seconda dello stadio (ecografia epatica e linfonodale, Rx o TC torace, RM encefalo, TC total body).
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