Malattie bollose autoimmuni
Clinical, histological and immunological features of pemphigus and pemphigoid
Copyright © 2021 Bieber et al. “Milestones in Personalized Medicine in Pemphigus and Pemphigoid.†Frontiers in immunology (CC BY)
Indice
Fonti, link esterni, immagini, libri e approfondimenti
Introduzione
Le malattie bollose autoimmuni sono un gruppo eterogeneo di malattie acquisite a patogenesi autoimmune caratterizzate dalla formazione di bolle intraepidermiche o subepidermiche.
Schematic representation of major skin autoantigens
The autoantigens shown here are molecules involved in maintaining the cell-cell and cell-matrix adhesion. The transmembrane desmosomal cadherins of neighboring cells, desmogleins and desmocollins, confer adhesion by homo- and heterophilic interaction in the extracellular space. On the cytoplasmic sides of the desmosome, the carboxy-terminal regions of cadherins are rooted in the desmosomal plaques composed of proteins belonging to the armadillo and plakins superfamilies, such as desmoplakin, which bind to the intermediate keratin filaments. The hemidesmosomes are important for the stable anchorage of basal keratinocytes to the underlying basement membrane. The intracellular portion of transmembrane hemidesmosomal proteins, incuding collagen XVII and integrin α6β4, binds to intracellular plaque proteins BP230 and plectin, which link hemidesmosomes to keratin intermediate filaments. Collagen XVII/BP180 and α6β4 integrin bind extracellularly to the extracellular matrix protein laminin (Ln) 332, a major component of the lamina densa. Laminin γ1 chain, present in the vessel walls and at the epidermal basement membrane as in laminin 511, may function as autoantigen. Finally, collagen VII is the main constituent of the anchoring fibrils, which connect lamina densa to the collagen fibers of the upper dermis.
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
La diagnosi si basa su:
- Esame obiettivo e manovre semeiologiche (morfologia, sede, distribuzione, estensione, evoluzione, sintomatologia delle lesioni, presenza o meno di interessamento mucoso, segno di Nikolsky, etc.)
- Esame citodiagnostico di Tzanck
- Istopatologia su lesione di recente insorgenza
- Immunofluorescenza diretta su cute sana perilesionale
- Immunofluorescenza indiretta (siero del paziente su vari substrati epiteliali, es. esofago di scimmia, esofago di cavia, vescica di ratto, etc.)
- ELISA: sensibilità e specificità maggiori rispetto all’immunofluorescenza; il titolo anticorpale correla con l’attività di malattia
Clinical and immunopathological characteristics in bullous pemphigoid (BP, left), pemphigus vulgaris (PV, middle), and epidermolysis bullosa acquisita (EBA, right).
Copyright © 2018 Witte, Zillikens and Schmidt. “Diagnosis of Autoimmune Blistering Diseases.†Frontiers in medicine (CC BY)
Le principali opzioni terapeutiche delle malattie bollose autoimmuni sono:
- Corticosteroidi
- Immunosoppressori (azatioprina, micofenolato mofetile, etc.)
- Dapsone
- Rituximab (anti-CD20)
- Immunoglobuline ev
Malattie bollose autoimmuni intraepidermiche
(gruppo del pemfigo)
Il termine pemfigo definisce un gruppo di malattie bollose acquisite a patogenesi autoimmune caratterizzate dalla formazione di bolle intraepidermiche acantolitiche determinate dall’attività di specifici autoanticorpi rivolti contro antigeni desmosomiali.
Il principale bersaglio di questa risposta autoimmune sono le desmogleine (DSG).
L’acantolisi consiste nella rottura delle giunzioni intercellulari e nella perdita di coesione tra le cellule epidermiche, con formazione di cellule acantolitiche e vescicole e bolle acantolitiche.
A seconda della localizzazione del processo acantolitico si distinguono:
- Pemfigo profondo (volgare e vegetante) con acantolisi sovrabasale
- Pemfigo superficiale (foliaceo e varianti) con clivaggio subcorneo
- Forme particolari (paraneoplastico, farmaco-indotto, erpetiforme, a IgA)
La diagnosi differenziale si pone con altre patologie vescicolo-bollose:
- Malattie bollose del gruppo del pemfigoide (pemfigoide bolloso, pemfigoide mucoso e cicatriziale, herpes gestationis, etc.) e altre malattie bollose autoimmuni subepidermiche (dermatosi a IgA lineari, dermatite erpetiforme, epidermolisi bollosa acquisita)
- Pemfigo benigno familiare cronico di Hailey-Hailey
- Morbo di Grover
- Malattia di Darier
- Impetigine bollosa e sindrome della cute ustionata da stafilococco
- Dermatite bollosa da contatto
- Eritema multiforme
- Sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica
- Epidermolisi bollose ereditarie
- Lichen planus vescicolo-bolloso e pemfigoide (lesioni cutanee) e lichen planus mucoso (lesioni mucose)
- Malattia di Behçet
- Lupus eritematoso cutaneo bolloso
Pemfigo volgare
Clinical and immunohistological features of pemphigus vulgaris (PV)
PV can present with erosions on the mucous membranes (A), and flaccid vesicles or erosion on the skin (B). Haematoxylin and eosin (H&E) staining of PV lesions demonstrates an intraepithelial blister with acantholysis (C). DIF of PV lesions shows IgG antibodies deposit on the surface of keratinocytes (D). IIF using monkey esophagus shows serum IgG autoantibodies from patients with PV bind to the surface of epitheliums (E). Bar = 100 μm.
Copyright © 2019 Cao et al. “Role of Regulatory Immune Cells and Molecules in Autoimmune Bullous Dermatoses.“ Frontiers in immunology (CC BY)
Il pemfigo volgare è una dermatosi bollosa acquisita a patogenesi autoimmune caratterizzata da bolle acantolitiche soprabasali.
L’incidenza più elevata è documentata negli ebrei askenaziti e nel Medio Oriente (fino a 10 casi ogni 100.000 persone/anno).
In Italia l’incidenza è inferiore 1 caso/100.000 persone/anno.
L’età media di insorgenza è intorno ai 50-60 anni.
Alcuni studi rilevano una leggera predominanza nel sesso femminile.
Etiopatogenesi
L’etiologia del pemfigo volgare è multifattoriale.
È stata documentata l’associazione con alcuni HLA, in particolare l’HLA-DQ1 e DR4.
Possono agire da fattori favorenti raggi UV, raggi X, infezioni, farmaci, etc.
La patogenesi è autoimmune, dovuta alla presenza di IgG (prevalentemente IgG4) dirette contro la desmogleina 3; pazienti con coinvolgimento anche cutaneo, presentano anche anticorpi anti-desmogleina 1 (l’epitelio orale esprime prevalentemente la desmogleina 3, mentre a livello cutaneo è espressa anche la desmogleina 1).
Il legame degli autoanticorpi alle desmogleine induce sia direttamente che indirettamente inibizione della funzione della desmogleina, alterazioni del signaling intracellulare, perdita dell’integrità desmosomiale, internalizzazione della molecola e disorganizzazione del citoscheletro.
Il risultato finale è la perdita di coesione tra i cheratinociti (acantolisi) e la formazione di bolle intraepidermiche.
Nel pemfigo volgare è stata documentata anche la presenza di altri anticorpi, rivolti contro:
- Desmocolline
- Subunità α3 e α9 del recettore dell’acetilcolina (l’acetilcolina è un importante mediatore dell’adesione cellulare; il legame degli autoanticorpi alle subunità del recettore determina disassemblaggio del desmosoma, favorendo l’acantolisi)
- Pemfassina
Quadro clinico
Nella maggior parte dei casi l’esordio è subdolo, a carico delle mucose orali, con erosioni superficiali intensamente dolenti, circondate da un piccolo lembo epiteliale (residuo del tetto della bolla primitiva). Qualsiasi regione della cavità orale può essere interessata. Le lesioni sono persistenti, con scarsa tendenza alla guarigione. L’alito è nauseabondo e il dolore rende l’alimentazione difficile.
La guarigione avviene senza esiti cicatriziali.
Il coinvolgimento si estende spesso alla mucosa nasale, alla faringe e alla laringe. La disfagia può essere tanto intensa da impedire l’alimentazione. Raramente sono presenti raucedine e disfonia.
Il 25% dei pazienti presenta un coinvolgimento esofageo asintomatico (evidenziabile alla biopsia).
Fino al 50% delle donne presenta lesioni vulvari e/o cervico-vaginali, spesso asintomatiche.
L’interessamento di altre mucose (congiuntivale, gastrico-duodenale, anale) è poco frequente.
Pemphigus vulgaris: multiple erosions of the tongue and of the lips.
Copyright © 2019 Didona et al. “Pemphigus: Current and Future Therapeutic Strategies.†Frontiers in immunology (CC BY)
Pemphigus vulgaris
Copyright © 2021 Schmitt and Waschke. “Autoantibody-Specific Signalling in Pemphigus.†Frontiers in Medicine (CC BY)
Pemphigus vulgaris: erosions of the alvealor gingiva and attached mucosa (A) and conjuctival involvement with episcleritis (B).
Copyright © 2022 Lim et al. “Autoimmune Pemphigus: Latest Advances and Emerging Therapies.†Frontiers in molecular biosciences (CC BY)
Le lesioni mucose possono precedere, anche di molti mesi, il coinvolgimento cutaneo o rimanere l’unica sede di malattia (l’esclusivo coinvolgimento cutaneo è possibile ma poco frequente).
Il pemfigo volgare cutaneo si presenta con bolle flaccide, a contenuto sieroso limpido, su cute generalmente non eritematosa, molto dolenti, inizialmente circoscritte ad alcune aree – soprattutto torace, ombelico, pieghe e cuoio capelluto – e poi estese a gran parte dell’ambito cutaneo (con risparmio palmo-plantare). La rottura (facile) del tetto provoca un’erosione a margini netti, rotondeggiante, circondata da un orletto epiteliale residuo. Tali erosioni riepitelizzano con difficoltà ma senza esiti cicatriziali.
L’esposizione ai raggi UV può peggiorare il quadro.
Pemphigus vulgaris: flaccid cutaneous blisters associated with erosions.
Copyright © 2019 Didona et al. “Pemphigus: Current and Future Therapeutic Strategies.†Frontiers in immunology (CC BY)
Pemphigus vulgaris: ulcer and hemorrhagic crust on the trunk.
Copyright © 2014 Masjedi et al. “Successful treatment of pemphigus vulgaris with the extensive mucocutaneous lesions in an elderly patient.†Iranian Red Crescent Medical Journal; Published by Kowsar Corp. CC BY
Erosions, crusted and scaly plaques in a case of pemphigus of the scalp. The scalp shows an abundance of desmogleins in hair follicles and may be the first location of the disease.
Copyright © 2020 Di Lernia et al. “Pemphigus Vulgaris and Bullous Pemphigoid: Update on Diagnosis and Treatment.†Dermatology practical & conceptual. CC BY
Il decorso è cronico-recidivante, con poussées subentranti molto ravvicinate nel tempo e progressivamente più gravi.
Con il progredire della malattia, lo stato generale diviene sempre più compromesso. Le lesioni cutanee limitano i movimenti, mentre quelle mucose ostacolano l’alimentazione e la fonazione. Nelle fasi successive sopravviene un decadimento delle condizioni generali con febbre, diarrea, vomito, squilibri elettrolitici e cachessia.
Diagnosi
Major clinical and laboratory findings in pemphigus vulgaris
(a) Extensive erosions with crusts and hyperpigmentation on the back of a 34-year old male patient with muco-cutaneous pemphigus vulgaris.
(b) Histopathological examination reveals suprabasal acantholysis with modest inflammatory infiltrate. A single layer of basal keratinocytes remains attached to the basement membrane as a “row of tombstonesâ€.
(c) Direct immunofluorescence microscopy analysis of a perilesional skin biopsy shows deposits of IgG with an intercellular pattern in the epidermis.
(d) Serum IgG autoantibodies binding with an intercellular pattern are detected by indirect immunofluorescence microscopy on monkey oesophagus (all magnification 200x).
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
Il segno di Nikolsky è positivo.
Comprimendo il tetto della bolla si può provocarne l’allargamento (segno di Asboe-Hansen).
L’esame citodiagnostico di Tzanck mostra la presenza di cellule acantolitiche multiple, ossia di cheratinociti dismorfici, con nucleo gigante e abbondante citoplasma basofilo condensato.
L’istopatologia mostra acantolisi soprabasale;tipico è l’effetto tombstoning (presenza di cheratinociti basali residui nel pavimento della bolla). L’infiltrato dermico è modesto.
Pemphigus Vulgaris: suprabasilar acantholysis with follicular involvement and ‘tombstoning’ of basilar keratinocytes.
Copyright © 2020 Malik et al. “An Updated Review of Pemphigus Diseases” Medicina. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
L’immunofluorescenza diretta (su cute perilesionale sana) evidenzia un deposito di IgG intercellulare a “nido d’ape†localizzato nell’epidermide.
Direct immunofluorescence of laryngeal pemphigus vulgaris specimens: intercellular linear deposition of IgG (200× magnification).
Copyright © 2021 StanÃková et al. https://doi.org/10.3390/medicina57070686, Medicina. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
L’immunofluorescenza indiretta (siero del paziente su esofago di scimmia) è positiva nell’80-90% dei soggetti e mostra un pattern intercellulare a rete come nell’immunofluorescenza diretta.
Pemphigus vulgaris: serum IgG autoantibodies binding with an intercellular pattern are detected by indirect immunofluorescence microscopy on monkey oesophagus (all magnification 200x)
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
Saggi ELISA individuano autoanticorpi circolanti (IgG) diretti contro la desmogleina 3 nel 90% dei soggetti affetti (sensibilità maggiore rispetto all’immunofluorescenza indiretta).
Per la diagnosi differenziale vedere sopra.
Il pemfigo volgare deve essere sospettato in tutti i pazienti con un’ulcera orale inspiegabile e cronica.
Terapia e prognosi
Senza trattamento, il pemfigo volgare è fatale entro alcuni anni dall’esordio.
Anche con terapia adeguata, la prognosi rimane grave, soprattutto negli anziani e nelle forme estese, con una mortalità del 5-15% (di solito per sepsi da Staphylococcus aureus).
La terapia si basa su:
- Pulizia e medicazione delle lesioni
- Corticosteroidi sistemici: inizialmente ad alte dosi (metilprednisone 0,5-1,5 mg/kg/die) per 2-3 settimane, poi riduzione progressiva fino alla minima dose efficace (5-10 mg/die)
- Immunosoppressori (azatioprina, micofenolato mofetile)
- Rituximab (anti-CD20)
- Immunoglobuline ev
- Plasmaferesi
Il 30% circa dei pazienti presenta recidive alla sospensione o alla riduzione della terapia corticosteroidea.
Gli immunosoppressori consentono di ridurre la dose di corticosteroidi e riducono il rischio di recidiva. Il rituximab induce remissione persistente nella maggior parte dei pazienti.
Pemfigo vegetante
Il pemfigo vegetante è una variante rara di pemfigo volgare.
La patogenesi è autoimmune, dovuta alla presenza di IgG dirette contro le desmogleine 1 e 3 e contro le desmocolline 1 e 2, anche se il meccanismo preciso che porta alla formazione delle lesioni vegetanti non è noto.
Le lesioni sono circoscritte alle grandi pieghe e, più raramente, al cuoio capelluto e al volto.
È possibile distinguerne due varianti.
Nel pemfigo vegetante di Hallopeau le lesioni si presentano come pustole che evolvono in vegetazioni verrucose. La mucosa orale non è interessata. Questo tipo di pemfigo vegetante ha decorso benigno con remissioni spontanee.
Nel pemfigo vegetante di Neumann il fondo delle bolle tende a proliferare dando luogo a vegetazioni maleodoranti. L’interessamento della mucosa orale è raro. Questo tipo di pemfigo vegetante è più severo e resistente alla terapia.
Pemphigus vegetans: vegetative lesions and erosions of the groin and genitals.
Copyright © 2019 Didona et al. “Pemphigus: Current and Future Therapeutic Strategies.†Frontiers in immunology (CC BY)
Vegetative plaque of pemphigus vegetans on the patient’s occipital scalp.
Copyright © 2022 Lim et al. “Autoimmune Pemphigus: Latest Advances and Emerging Therapies.†Frontiers in molecular biosciences (CC BY)
L’istologia mostra acantolisi soprabasale, papillomatosi e infiltrato infiammatorio nel derma. L’immunofluorescenza diretta evidenzia, come nel pemfigo volgare, un deposito di IgG intercellulare a “nido d’ape†localizzato nell’epidermide.
Il trattamento è lo stesso del pemfigo volgare. In alcuni casi le lesioni vegetanti possono richiedere l’escissione chirurgica.
Pemfigo foliaceo
Major clinical and laboratory findings in pemphigus foliaceus
(a) Erythema, blisters and erosions in a 61-year old male patient with pemphigus foliaceus. (b) Histopathological examination reveals sub-corneal acantholysis and an inflammatory infiltrate consisting mainly of neutrophil granulocytes. (c) Deposits of IgG with a cobblestone pattern within the epidermis by direct immunofluorescence microscopy analysis of a skin biopsy. (d) By indirect immunofluorescence microscopy on monkey oesophagus, serum IgG autoantibodies are detected, which bind with an intercellular pattern to epithelium (all magnification 200x).
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
Il pemfigo foliaceo è una dermatosi bollosa acquisita a patogenesi autoimmune caratterizzata dalla formazione di bolle acantolitiche subcornee.
L’etiologia è multifattoriale.
È stata documentata l’associazione con alcuni alleli HLA, in particolare l’HLA-DR4.
Possono agire da fattori favorenti raggi ultravioletti, raggi X, ustioni, traumi, farmaci (penicillamina, ACE-inibitori, FANS).
La patogenesi è correlata alla presenza di anticorpi, principalmente IgG4, rivolti contro la desmogleina 1, proteina desmosomiale espressa solo negli strati più superficiali dell’epidermide (e non nelle mucose).
L’85% dei pazienti presenta anche autoanticorpi diretti contro le subunità α3 e α9 del recettore dell’acetilcolina.
Le bolle – piccole, superficiali, flaccide – non sono in genere visibili come tali ma come un’esfoliazione a larghi lembi su cute eritematosa, con erosioni, desquamazione e croste accompagnate da bruciore o dolore.
Le mucose sono risparmiate.
L’esposizione al sole può peggiorare il quadro.
Pemphigus foliaceus
(A) Scaly and crusted erythematous plaques on the seborrheic areas; (B) Leafy and crusted circumscribed erosion on the back; (C) Scaly erythematous plaques on the seborrheic areas.
Copyright © 2019 Didona et al. “Pemphigus: Current and Future Therapeutic Strategies.†Frontiers in immunology (CC BY)
La malattia può restare localizzata o estendersi, a poussées subentranti, interessando aree sempre più vaste, fino al coinvolgimento dell’intera superficie cutanea, con quadri simil-eritrodermici.
Lo stato generale non è compromesso, nemmeno nelle forme generalizzate.
Il segno di Nikolsky è positivo.
L’istopatologia mostra acantolisi subcornea associata a gradi variabili di ipercheratosi, paracheratosi e discheratosi. L’infiltrato dermico è modesto.
Pemphigus foliaceus: superficial acantholysis within the granular layer.
Copyright © 2020 Malik et al. “An Updated Review of Pemphigus Diseases” Medicina. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
L’immunofluorescenza diretta evidenzia un deposito di IgG a “rete†negli strati più superficiali dell’epidermide.
L’immunofluorescenza indiretta (siero del paziente su esofago di scimmia o cavia) è positiva nell’80% dei pazienti e mostra un pattern intercellulare a rete come nell’immunofluorescenza diretta.
Pemphigus foliaceus
(c) Deposits of IgG with a cobblestone pattern within the epidermis by direct immunofluorescence microscopy analysis of a skin biopsy.
(d) By indirect immunofluorescence microscopy on monkey oesophagus, serum IgG autoantibodies are detected, which bind with an intercellular pattern to epithelium (all magnification 200x).
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
Saggi ELISA rilevano anticorpi anti-DSG1.
Per la diagnosi differenziale vedere sopra.
La terapia prevede corticosteroidi (topici nelle forme localizzate lievi e sistemici nelle forme più estese o gravi) associati a meno ad immunosoppressori (azatioprina, micofenolato mofetile). Nelle forme resistenti è possibile ricorrere a dapsone, Ig ev, rituximab, plasmaferesi.
La risposta alla terapia è buona e la prognosi del pemfigo foliaceo è migliore rispetto a quella del pemfigo volgare.
Varianti di pemfigo foliaceo
È possibile distinguere alcune varianti di pemfigo foliaceo.
Il pemfigo foliaceo sporadico interessa adulti di entrambi i sessi con un’età media di insorgenza intorno ai 50-60 anni.
L’incidenza nell’Europa occidentale è inferiore a 1 caso ogni milione di abitanti/anno.
Pemphigus foliaceus
(A) Scaly and crusted erythematous plaques on the seborrheic areas; (B) Leafy and crusted circumscribed erosion on the back; (C) Scaly erythematous plaques on the seborrheic areas.
Copyright © 2010 Amagai, Masayuki. “Autoimmune and infectious skin diseases that target desmogleins.†Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and biological sciences. The Japan Academy, CC BY
Il pemfigo foliaceo endemico o fogo selvagem (“fuoco selvaggio†in portoghese) colpisce soprattutto bambini o giovani adulti ed è frequente in Brasile, nell’America tropicale e in Tunisia.
Si ritiene che venga indotto dalla puntura di pappataci del genere Lutzomyia (vettore della leishmaniosi) in soggetti predisposti: è probabile che la puntura inneschi la produzione di anticorpi rivolti contro antigeni salivari dell’artropode che cross-reagiscono con la desmogleina 1.
La sintomatologia soggettiva è rappresentata da un intenso bruciore, da cui il nome della malattia.
L’esposizione al sole peggiora il quadro.
Fogo selvagem or endemic pemphigus foliaceus: extensive exulcerations with hematic crusts on the back in a young resident of the Tietê river valley.
(A) Scaly and crusted erythematous plaques on the seborrheic areas; (B) Leafy and crusted circumscribed erosion on the back; (C) Scaly erythematous plaques on the seborrheic areas.
Copyright © 2021 Junior et al. “Impact of environmental changes on Dermatology.†Anais brasileiros de dermatologia, Sociedade Brasileira de Dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. (CC BY 4.0)
Il pemfigo foliaceo farmaco-indotto è la forma più frequente di pemfigo farmaco-indotto.
Il pemfigo seborroico è caratterizzato da lesioni tipiche del pemfigo foliaceo circoscritte alle aree seborroiche (cuoio capelluto, volto, regioni medio-sternali e interscapolari).
Il pemfigo eritematoso (o sindrome di Senear-Usher) è caratterizzato dalla comparsa di lesioni ipercheratosiche sul naso e nelle regioni malari, “a farfallaâ€, simili a quelle del lupus eritematoso cutaneo acuto, associate alle lesioni tipiche del pemfigo foliaceo.
La sierologia mostra sia IgG anti-DSG1 che anticorpi anti-nucleo.
L’immunofluorescenza diretta evidenzia aspetti tipici sia del pemfigo foliaceo che del lupus eritematoso (banda lupica).
Immagine esterna (fare click sull’immagine per il link)
Pemfigo erpetiforme
Il pemfigo erpetiforme è una dermatosi bollosa acquisita a patogenesi autoimmune appartenente al gruppo del pemfigo.
È raro (1 caso ogni milione di abitanti/anno).
La patogenesi è autoimmune, dovuta alla presenza di IgG dirette principalmente contro la desmogleina 1.
Il quadro clinico è simile a quello della dermatite erpetiforme, con lesioni polimorfe, figurate, eritemato-pomfoidi e eritemato-papulose a distribuzione simmetrica, lungo i bordi delle quali compaiono elementi vescicolo-bollosi di piccole dimensioni, a contenuto sieroso o purulento, con tetto teso o flaccido, raggruppate (da cui il termine “erpetiformeâ€).
Le lesioni sono accompagnate da prurito intenso e lesioni da grattamento.
Le zone maggiormente interessate sono la superficie estensoria degli arti, il volto, l’addome e i glutei.
L’interessamento della mucosa orale è molto raro.
Pemphigus herpetiformis
Contributed by Talel Badri (2013). Copyright © 2022, StatPearls Publishing LLC. (CC BY 4.0)
Pemphigus herpetiformis
Copyright © 2022 Lim et al. “Autoimmune Pemphigus: Latest Advances and Emerging Therapies.†Frontiers in molecular biosciences (CC BY)
Il segno di Nikolsky è negativo.
L’istopatologia mostra acantolisi scarsa o assente associata a spongiosi e infiltrato infiammatorio eosinofilo e neutrofilo.
L’immunofluorescenza diretta evidenzia depositi intercellulari di IgG e C3.
Pemphigus herpetiformis: eosinophilic spongiosis, without prominent acantholysis (Hematoxylin & eosin, x400) and direct immunofluorescence with linear, intercellular IgG deposits.
Copyright © 2019 Morais et al. https://doi.org/10.1016/j.abd.2019.02.002, Anais brasileiros de dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. on behalf of Sociedade Brasileira de Dermatologia. (CC BY 4.0)
La prognosi è solitamente benigna, ma può verificarsi un’evoluzione in pemfigo volgare o in un pemfigo foliaceo.
Pemfigo farmaco-indotto
Il pemfigo farmaco-indotto è scatenato soprattutto da tioli (penicillamina, captopril, tiopronina) ma anche fenoli (aspirina, rifampicina, levodopa, eroina) e altre molecole, tra cui FANS e calcio-antagonisti.
I meccanismi tramite i quali questi farmaci inducono acantolisi sono molteplici; tra questi, c’è anche la formazione di autoanticorpi IgG diretti soprattutto contro la desmogleina 1.
La clinica può variare da un pemfigo foliaceo (forma più frequente) ad un pemfigo volgare.
La sospensione del farmaco comporta la guarigione solo nel 30% dei casi. Negli altri casi è necessaria una terapia corticosteroidea e/o immunosoppressiva.
Pemfigo paraneoplastico
Characteristic findings in paraneoplastic pemphigus
(a) Hemorrhagic erosions with crusts on the lips and oral cavity of a patient with non-Hodgkin lymphoma.
(b) Interface dermatitis by histopathology (H&E staining).
(c) Immunofluorescence (IF) microscopy analysis of a perilesional skin biopsy reveals deposits of IgG at the dermal-epidermal junction and at the intercellular spaces of keratinocytes.
(d) Further serological testing by indirect IF microscopy shows binding of IgG autoantibodies to rat bladder urothelium (magnification, 200x).
(e) Extract of cultured keratinocytes fractionated by 7.5% SDS-PAGE was transferred to nitrocellulose, and incubated with sera from patients with pemphigus vulgaris (lane 1), bullous pemphigoid (lane 2), paraneoplastic pemphigus serum (lane 3), and normal human serum (lane 4). PNP serum reacts specifically with envoplakin (210 kD, upper arrow) and periplakin (190 kD, lower arrow). The control serum shows no specific reactivity. Migration position for BP230, BP180, Desmoglein (Dsg) 1 and 3 are depicted on the left side of the panel.
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
Il pemfigo paraneoplastico – recentemente denominato “sindrome paraneoplastica autoimmune multiorgano†– è una patologia bollosa autoimmune associata a neoplasie soprattutto linfoproliferative, in particolare linfoma non-Hodgkin (40%), leucemia linfocitica cronica (20%) e macroglobulinemia di Waldenström, ma anche sarcomi, timomi e, raramente, carcinomi. In età pediatrica, il pemfigo paraneoplastico si associa a malattia di Castleman.
Alcuni studi riportano una maggiore frequenza nel sesso maschile.
Gli autoanticorpi (soprattutto IgG) sono rivolti inizialmente contro proteine della famiglia delle plachine:
– envoplachina
– desmoplachina 1 e 2
– periplachina
– epiplachina
Successivamente, per un fenomeno di epitope spreading, si formano anche anticorpi rivolti verso:
– desmogleine 1 e 3
– BP230
– etc.
Caratteristici del pemfigo paraneoplastico sono anche gli anticorpi anti-A2ML1 (α2-macroglobulina-like 1, un inibitore delle proteasi), presenti in un’elevata percentuale di pazienti.
Schematic representation of autoantigens in paraneoplastic pemphigus (PNP)
Keratinocytes in the epidermis are connected via desmosomes. Desmosomal cadherins, desmoglein (Dsg) and desmocollin (Dsc), are transmembrane proteins that form hetero- or homodimers in the intercellular area. At the cytoplasmic side of the desmosome, plakophilin (Pkp) and plakoglobin (Pg) bind to intracellular domains of desmosomal cadherins. Desmoplakin (Dpk) interacts with Pkp, Pg, and keratin filaments. Envoplakin, periplakin, and epiplakin serve to link keratin filaments and the plasma membrane. Desmosomal components known to act as autoantigens in PNP are envoplakin, periplakin, epiplakin, Dpk, Dsg, and Dsc. Hemidesmosomes anchor the epidermis to the dermis. Plectin and BP230, which connect keratin filaments, bind to α6β4 integrin and BP180, which are transmembrane proteins in hemidesmosomes. α6β4 integrin binds to laminin 332, which interacts with type VII collagen in the dermis. Autoantibodies against BP230, BP180, and plectin can be observed in PNP.
Copyright © 2019 Kim and Kim. “Paraneoplastic Pemphigus: Paraneoplastic Autoimmune Disease of the Skin and Mucosa.†Frontiers in immunology (CC BY)
Pathophysiology of paraneoplastic pemphigus
Possible models of autoreactive T cell generation caused by neoplasms are shown. (1) Neoplasms originating from the thymus may interfere with the negative selection process during central tolerance, resulting in survival of autoreactive T cells. (2) Tumor cells originating from B cells can act as antigen-presenting cells. Tumor cells may present self-antigens and provide co-activating signals to autoreactive naïve T cells. Thus, autoreactive T cells can escape anergy. (3) Tumor cells secrete cytokines, such as IL-6, which can drive the conversion of regulatory T cells (Tregs) into effector T cells. A lack of Tregs may promote the activation of autoreactive T cells. (4) Neoantigens derived from neoplasms may act as antigens to autoreactive T cells. Activated autoreactive T cells induce both humoral and cell-mediated immunity. In humoral immunity, autoreactive B cells interact with autoreactive T cells through cognate antigens and differentiate into plasma cells, which produce IgG1 autoantibodies. Humoral autoimmunity contributes to bronchiolitis obliterans and acantholysis presenting as blisters. In cell-mediated immunity, autoreactive CD4+ and CD8+ T cells produce interferon-γ (IFN-γ) and autoreactive CD8+ T cells secrete cytotoxic molecules, such as granzyme and perforin. These immune reactions induce bronchiolitis obliterans and lichenoid dermatitis.
Copyright © 2019 Kim and Kim. “Paraneoplastic Pemphigus: Paraneoplastic Autoimmune Disease of the Skin and Mucosa.†Frontiers in immunology (CC BY)
Il quadro clinico è caratterizzato da lesioni mucose seguite o meno da lesioni cutanee.
L’esordio interessa nella maggior parte dei casi la mucosa orale con vescicolo-bolle flaccide (difficilmente visibili come tali) che evolvono in erosioni a margini irregolari o in ulcerazioni necrotiche coperte da croste ematiche o pseudomembrane biancastre. Le lesioni sono persistenti, estremamente dolorose e resistenti alla terapia.
Seguono manifestazioni erosive e crostose delle regioni labiali, periorali, perinasali e perioculari.
È frequente il coinvolgimento anche di altre mucose:
- Respiratoria (il pemfigo paraneoplastico è l’unica forma di pemfigo che può interessare anche gli epiteli semplici, non stratificati): fino al 40% dei soggetti con pemfigo paraneoplastico presenta un coinvolgimento polmonare, che si manifesta inizialmente con dispnea ingravescente. Il quadro può evolvere fino alla bronchiolite obliterante, spesso fatale.
- Genitale
- Esofagea
- Anale
Paraneoplastic pemphigus: multiple erosions affecting the marginal gingival.
Copyright © 2010 Castellarin et al. “Oral lesions and lymphoproliferative disorders.†Journal of oncology, CC BY
Paraneoplastic pemphigus (oral lesion)
Copyright © 2020 Didona et al. “Paraneoplastic Dermatoses: A Brief General Review and an Extensive Analysis of Paraneoplastic Pemphigus and Paraneoplastic Dermatomyositis.†International journal of molecular sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Paraneoplastic pemphigus: heavily clotted and crusted lesions around the mouth.
Copyright © 2010 Amagai, Masayuki. “Autoimmune and infectious skin diseases that target desmogleins.†Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and biological sciences. The Japan Academy, CC BY
Paraneoplastic pemphigus: severe stomatitis crusting and bleeding erosions on the lips that extended beyond the vermilion (D1), severe pseudomembranous conjuctivitis with mucus discharge and eyelid erosions (D2), diffuse lingual erotions (D3).
Copyright © 2022 Lim et al. “Autoimmune Pemphigus: Latest Advances and Emerging Therapies.†Frontiers in molecular biosciences (CC BY)
L’interessamento cutaneo – che in genere, quando presente, compare dopo quello mucoso – è polimorfo e può mimare altre condizioni (pemfigo volgare, pemfigoide bolloso, lichen planus, eritema polimorfo, GvHD).
Possono essere presenti lesioni eritemato-pomfoidi molto pruriginose, papule, vescicolo–bolle flaccide o tese di varie dimensioni, erosioni ricoperte da croste.
Paraneoplastic pemphigus (lichenoid lesions)
Copyright © 2020 Didona et al. “Paraneoplastic Dermatoses: A Brief General Review and an Extensive Analysis of Paraneoplastic Pemphigus and Paraneoplastic Dermatomyositis.†International journal of molecular sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Paraneoplastic pemphigus
Diffuse erythema, exfoliative erythroderma, erosions, or ulcerations on the trunk and abdomen (left). Erythema and ulceration with oozing and crusting (right).
Copyright © 2017 Paolino, Giovanni et al. “Paraneoplastic Pemphigus: Insight into the Autoimmune Pathogenesis, Clinical Features and Therapy.†International journal of molecular sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Alcuni pazienti sviluppano miastenia gravis.
L’istopatologia della lesione mostra acantolisi prevalentemente soprabasale, cellule discheratosiche, esocitosi neutrofila ed eosinofila e aspetti tipici della dermatite lichenoide dell’interfaccia (degenerazione dei cheratinociti dello strato basale e infiltrato linfocitario disposto a banda nel derma superficiale).
Paraneoplastic pemphigus
Intense, band-like inflammatory infiltrate, with minimal supra-basal acantholysis; H&E, magnification 20× (left). Basal cell vacuolar degeneration, dyskeratotic and necrotic keratinocytes, lymphocytic inflammation with lymphocytic exocytosis; H&E, magnification 30× (right).
Copyright © 2017 Paolino, Giovanni et al. “Paraneoplastic Pemphigus: Insight into the Autoimmune Pathogenesis, Clinical Features and Therapy.†International journal of molecular sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
L’immunofluorescenza diretta evidenzia depositi di IgG e C3 intercellulari e dermoepidermici.
Paraneoplastic pemphigus
Direct immunofluorescence shows IgG deposition in the epidermal intercellular spaces and in the basement membrane (20×).
Copyright © 2017 Paolino, Giovanni et al. “Paraneoplastic Pemphigus: Insight into the Autoimmune Pathogenesis, Clinical Features and Therapy.†International journal of molecular sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Per l’immunofluorescenza indiretta è importante la scelta del substrato adeguato (ad es. vescica di ratto). La sensibilità dell’esame è comunque intorno al 75%.
Paraneoplastic pemphigus
Using indirect immunofluorescence studies, IgG deposition on the intercellular spaces of keratinocytes and the dermo–epidermal junction (C) and on the surface of rat bladder epithelial cells (D) is found (scale bar, 100 μm).
Copyright © 2019 Kim and Kim. “Paraneoplastic Pemphigus: Paraneoplastic Autoimmune Disease of the Skin and Mucosa.†Frontiers in immunology (CC BY)
Saggi ELISA, immunoprecipitazione su estratti di cheratinociti radiomarcati e immunoblotting e consentono l’individuazione degli anticorpi specifici.
Per la diagnosi differenziale vedere sopra.
Il pemfigo paraneoplastico è molto resistente al trattamento. Talvolta le lesioni scompaiono con la rimozione del tumore; tuttavia, nella maggior parte dei casi, le lesioni progrediscono anche se la neoplasia sottostante viene rimossa o adeguatamente trattata. Possibili opzioni terapeutiche comprendono corticosteroidi, immunosoppressori (azatioprina, ciclosporina, micofenolato mofetile, ciclofosfamide), Ig ev e plasmaferesi.
La prognosi è estremamente grave ed è legata soprattutto ad una progressiva insufficienza respiratoria dovuta al coinvolgimento della mucosa bronchiale.
PEMFIGO A IgA
Il pemfigo a IgA è una rara dermatosi vescicolo-pustolosa pruriginosa a patogenesi autoimmune.
Colpisce soprattutto adulti, senza predilezione di genere.
È possibile distinguerne alcune varianti:
- Dermatosi pustolosa subcorneale a IgA: il bersaglio antigenico è la desmocollina 1, espressa negli strati più superficiali dell’epidermide. L’istopatologia mostra acantolisi subcornea.
- Dermatosi intraepidermica neutrofilica a IgA, il bersaglio antigenico non è noto.
- Dermatosi vescicolo-pustolosa a IgA
- Pemfigo foliaceo a IgA
- Pemfigo vegetante a IgA
- Pemfigo volgare a IgA
Il quadro è caratterizzato generalmente da vescicolo–pustole pruriginose su cute eritematosa, raggruppate a formare figure anulari o circinate o disposte a rosetta, localizzate soprattutto alle ascelle e all’inguine, ma anche al tronco, alla radice degli arti e al volto. Le lesioni esitano in erosioni coperte da squamo-croste. Possono esitare macule ipercromiche.
Le mucose non sono interessate.
Il decorso della malattia è cronico-recidivante
.
Post-pustular crusts with rounded or annular disposition in the trunk and neck in a patient with profuse IgA pemphigus.
Copyright © 2022 Lim et al. “Autoimmune Pemphigus: Latest Advances and Emerging Therapies.†Frontiers in molecular biosciences (CC BY)
Clinical picture of a 56-year old woman with IgA pemphigus showing pustules on the abdomen. Inset: close-up view showing pustules, blisters, erosions, and crusts on an erythematous background.
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
L’istopatologia mostra acantolisi ed esocitosi di neutrofili nell’epidermide.
L’immunofluorescenza diretta e indiretta (su esofago di scimmia) evidenziano depositi intercellulari di IgA.
Post IgA pemphigus
(b) Histopathological examination reveals subcorneal acantholysis with an inflammatory infiltrate consisting mainly of neutrophils. (c) IgA autoantibody binding with an intercellular pattern on monkey esophagus by indirect immunofluorescence microscopy.
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
La diagnosi differenziale si pone principalmente con:
- Malattia di Sneddon-Wilkinson (dermatosi pustolosa subcorneale classica)
- Pemfigo foliaceo
- Pemfigo erpetiforme
- Dermatite erpetiforme
- Dermatosi a IgA lineari
- Follicolite eosinofila
La terapia prevede corticosteroidi topici o sistemici in associazione al dapsone. È stata segnalata una buona risposta anche con retinoidi, micofenolato mofetile e adalimumab (anti-TNFα).
Le recidive al termine del trattamento sono piuttosto frequenti.
La prognosi è buona.
Malattie bollose autoimmuni subepidermiche
Nel gruppo delle malattie bollose autoimmuni subepidermiche rientrano patologie acquisite a patogenesi autoimmune caratterizzate dalla formazione di bolle subepidermiche dovute alla presenza di anticorpi rivolti contro antigeni degli emidesmosomi e/o della membrana basale, con conseguente distacco dermo-epidermico.
Sono malattie bollose autoimmuni subepidermiche:
Gruppo del pemfigoide
Pemfigoide bolloso
Bullous pemphigoid
(A) Large, tense bullae and erythematous patches. (B) Histology reveals dermal–epidermal junction separation with inflammatory cell infiltration. Immunofluorescence shows linear deposition of IgG (C) and complement C3 (D) at the basement membrane zone (BMZ).
d, dermis; e, epidermis. Arrow, the BMZ. Original magnification, 100× for panels (B–D).
Copyright © 2018 Fang et al. “The Autoimmune Skin Disease Bullous Pemphigoid: The Role of Mast Cells in Autoantibody-Induced Tissue Injury.†Frontiers in immunology (CC BY)
Il pemfigoide bolloso è una malattia bollosa acquisita a patogenesi autoimmune caratterizzata dalla formazione di bolle subepidermiche dovute alla presenza di anticorpi rivolti contro antigeni emidesmosomiali, con conseguente distacco dermo-epidermico.
Pur essendo una malattia rara con circa 1 caso/100.000 persone/anno, è la malattia bollosa autoimmune più frequente.
Colpisce soprattutto gli over 65 (per questo motivo viene chiamato anche pemfigoide senile), ma può insorgere a qualsiasi età .
Alcuni studi evidenziano una frequenza maggiore nel sesso maschile.
Etiopatogenesi
Schematic representation of hemidesmosomes in the basement membrane zone. The molecules of BP180 and BP230 stand as the main antigenic targets for autoantibody development in bullous pemphigoid.
Copyright © 2023 de Nicolas-Ruanes et al. “From Molecular Insights to Clinical Perspectives in Drug-Associated Bullous Pemphigoid” International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
L’etiologia del pemfigoide bolloso è multifattoriale.
È stata documentata un’associazione con alcuni aplotipi HLA.
Alcuni fattori ambientali possono agire da fattori favorenti e aggravanti:
- Raggi ultravioletti (in particolare UVA)
- Raggi X
- Ustioni
- Traumi
- Farmaci:
- Topici:
- 5-fluorouracile
- Diclofenac
- Antralina
- Benzoato di benzile
- Sistemici:
- Antibiotici (amoxicillina, ciprofloxacina, penicilline, rifampicina, etc.)
- Diuretici (spironolattone, furosemide, etc.)
- ACE-inibitori
- Ca-antagonisti
- FANS
- Neurolettici
- Antidiabetici orali inibitori della dipeptidil-peptidasi-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, etc.)
- Anti-TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab, etc.)
- Inibitori del checkpoint immunitario (ipilimumab, nivolumab, etc.)
- etc.
- Topici:
L’evento patogenetico fondamentale è la formazione di autoanticorpi rivolti contro autoantigeni emidesmosomiali:
- BP180 / BPAg2 (antigene del pemfigoide bolloso di 180 kDa) o collagene XVII, costituente della placca esterna dell’emidesmosoma. Sono tipici del pemfigoide bolloso soprattutto gli anticorpi (principalmente IgG ma anche IgE) rivolti verso il dominio NC16A del BP180. Il loro titolo correla con l’attività di malattia.
- BP230 o BPAg1 (antigene del pemfigoide bolloso di 230 kDa), costituente della placca interna dell’emidesmosoma.
Questi autoanticorpi inducono attivazione del complemento, attivazione dei cheratinociti, degranulazione dei mastociti (direttamente o mediante produzione di C5a) e produzione di citochine che richiamano neutrofili ed eosinofili. Gli enzimi proteolitici rilasciati (plasmina, collagenasi, elastasi neutrofila, metalloproteasi) digeriscono le proteine giunzionali, con conseguente distacco dermo-epidermico.
Complement-dependent immune response
IgG1 and IgG3 antibodies bind to BP180 and initiate the complement cascade, leading to eosinophils, mast cells and neutrophils’ recruitment and subsequent degranulation. IgG binding on keratinocytes may also trigger tPA release, converting plasminogen into plasmin.
Plasmin, along with NE and MMP9, promotes dermal–epidermal cleavage. tPA: tissue-type plasminogen activator; NE: neutrophil elastase; MMP9: matrix metalloproteinase 9.
Copyright © 2023 de Nicolas-Ruanes et al. “From Molecular Insights to Clinical Perspectives in Drug-Associated Bullous Pemphigoid” International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Complement-independent immune response
IgG4 and IgE are involved in bullous pemphigoid pathogenesis through complement-independent mechanisms. Autoantibody binding to BP180 results in its internalization through the micropinocytosis pathway. The interaction between BP180 and autoantibodies triggers the release of several cytokines, ultimately attracting eosinophils and proteases that contribute to dermal–epidermal separation.
MMP9: matrix metalloproteinase 9; CCL5: chemokine ligand 5.
Copyright © 2023 de Nicolas-Ruanes et al. “From Molecular Insights to Clinical Perspectives in Drug-Associated Bullous Pemphigoid” International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. CC BY 4.0
Sono inoltre state descritte in associazione con il pemfigoide bolloso:
- Malattie autoimmuni:
- Artrite reumatoide
- Tiroidite di Hashimoto
- Dermatomiosite
- Lupus eritematoso sistemico
- Trombocitopenia autoimmune
- Malattie neurologiche (nel sistema nervoso è espressa una variante di splicing del BPAG1):
- Ictus
- Demenza
- Morbo di Parkinson
- Sclerosi multipla
- Neoplasie maligne (i dati sono, tuttavia, contrastanti)
Quadro clinico
In fase iniziale (prodromica o pre-bollosa), il pemfigoide bolloso si presenta con prurito anche intenso accompagnato o meno da lesioni orticarioidi che possono persistere per settimane o mesi.
Segue la fase bollosa, caratterizzata dalla comparsa graduale di bolle tese, di dimensioni variabili, a contenuto sieroso o siero-emorragico, su cute eritematosa. Le zone più colpite sono quelle soggette a maggior frizione: pieghe, superficie flessoria degli avambracci, faccia mediale delle cosce e addome. La distribuzione è spesso simmetrica. In questa fase il prurito può essere assente.
La rottura del tetto della bolla, non facile, dà luogo a erosioni dai margini netti, che si coprono di croste bruno-nerastre. Le erosioni vanno incontro a progressiva guarigione senza esiti cicatriziali.
L’interessamento mucoso è raro (10% dei casi).
Lo stato generale non è compromesso.
Tense clear or hemorrhagic blisters on reddish and infiltrated skin typically seen in bullous pemphigoid.
Copyright © 2023 Olbrich et al. “Dupilumab in Inflammatory Skin Diseases: A Systematic Review” Biomolecules. Licensee MDPI, Basel, Switzerland (CC BY 4.0)
Bullous pemphigoid. Note the small vesicles appearing on the annular urticarial plaques.
Copyright © 2023 Sekerel et al. https://doi.org/10.3389/falgy.2023.1267663, Frontiers in Allergy (CC BY 4.0)
Typical tense bullae on an erythematous base in a patient with bullous pemphigoid.
Copyright © 2020 Di Lernia et al. “Pemphigus Vulgaris and Bullous Pemphigoid: Update on Diagnosis and Treatment.†Dermatology practical & conceptual. CC BY
Urticarial (A) and bullous (B) phases of bullous pemphigoid.
Copyright © 2019 Morais et al. https://doi.org/10.1016/j.abd.2019.02.002, Anais brasileiros de dermatologia. Published by Elsevier España, S.L.U. on behalf of Sociedade Brasileira de Dermatologia. (CC BY 4.0)
Bullous pemphigoid: large, tense bullae and erythematous patches on the skin.
Copyright © 2019 Cao et al. “Role of Regulatory Immune Cells and Molecules in Autoimmune Bullous Dermatoses.“ Frontiers in immunology (CC BY)
Checkpoint Inhibitor Therapy-Associated Cases of Bullous Pemphigoid: erythematous urticaria and tense blisters and erosions scattered over larger areas of the body.
Copyright © 2021 Sadik et al. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.588582, Frontiers in immunology (CC BY)
Diagnosi
Clinical and immunohistological features of bullous pemphigoid (BP)
BP presents with large, tense bullae, and erythematous patches on the skin (F,G). H & E staining of BP lesions reveals an subepidermal blister with eosinophil-rich inflammatory infiltration in the superficial dermis (H). DIF of BP lesions shows IgG antibodies deposit along the dermoepidermal junction (I). IIF using normal skin shows the presence of serum IgG antibodies form BP patients bound to the dermoepidermal junction (J). Bar = 100 μm.
Copyright © 2019 Cao et al. “Role of Regulatory Immune Cells and Molecules in Autoimmune Bullous Dermatoses.“ Frontiers in immunology (CC BY)
Il segno di Nikolsky è negativo.
Una percentuale elevata di pazienti presenta un aumento delle IgE sieriche totali.
L’istopatologia mostra una bolla subepidermica con distacco dermo-epidermico e un infiltrato prevalentemente neutrofilo e eosinofilo nel derma papillare.
Bullous pemphigoid
Subepidermal blistering [solid arrows in (A,B)] and influx of inflammatory cells including eosinophils and neutrophils in the dermis [solid arrow (C)] and blister cavity [dashed arrows (C)]. In (C) also deposition of fibrin is noted (asterisks).
Copyright © 2018 Giang et al. “Complement Activation in Inflammatory Skin Diseases.†Frontiers in immunology (CC BY)
L’immunofluorescenza diretta mostra un deposito lineare di IgG e C3 lungo la giunzione dermo-epidermica.
Bullous pemphigoid: direct immunofluorescence with linear deposition of immunoglobulin G (IgG) at the dermo-epidermal junction.
Copyright © 2021 Neri et al. https://doi.org/10.3390/dermatopathology8010006, Dermatopathology. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
L’immunofluorescenza indiretta documenta la presenza di autoanticorpi circolanti solo in una percentuale molto variabile di pazienti (30-70%).
All’immunofluorescenza indiretta su salt split skin (che separa l’epidermide dal derma in corrispondenza della lamina lucida) il deposito risulta essere localizzato sul versante epidermico (dd con la variante pemfigoide bolloso-like dell’epidermolisi bollosa acquisita, nella quale il deposito è localizzato sul versante dermico).
Bullous pemphigoid: IgG labeling of epidermal side (pointed by arrows) on human salt-split skin by indirect immunofluorescence microscopy.
Copyright © 2020 Moro et al. “Bullous Pemphigoid: Trigger and Predisposing Factors.†Biomolecules. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
I saggi ELISA permettono di ricercare IgG specifiche anti-BPAg2 (totali e anti-NC16A) e anti-BPAg1. L’esame è sensibile e specifico. Il titolo degli anti-NC16A correla con l’attività di malattia. Il 75% dei soggetti presenta anche IgE specifiche; anche il titolo di quest’ultime correla con l’attività di malattia.
La diagnosi differenziale deve tener conto di:
- Altre malattie bollose autoimmuni del gruppo del pemfigoide (pemfigoide mucoso e cicatriziale, herpes gestationis, etc.)
- Altre malattie bollose autoimmuni subepidermiche:
- Dermatosi a IgA lineari
- Dermatite erpetiforme
- Epidermolisi bollosa acquisita pemfigoide bolloso-like: le due patologie possono essere differenziate mediante indagini immunoelettromicroscopiche (nell’EBA i depositi autoanticorpali sono al di sotto della lamina densa), immunofluorescenza su salt split skin (nell’EBA i depositi sono sempre sul versante dermico) e immunoblotting (gli autoanticorpi nell’EBA sono rivolti contro il collagene VII, con peso molecolare di 290 kD)
- Malattie bollose autoimmuni del gruppo del pemfigo
- Pemfigo benigno familiare cronico di Hailey-Hailey
- Epidermolisi bollose ereditarie
- Lupus eritematoso cutaneo bolloso
- Eritema multiforme
- Sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica
- Dermatite bollosa da contatto
- Orticaria
- Scabbia
- Eczema disidrosico
- Porfiria cutanea tarda
Terapia
Il decorso del pemfigoide bolloso tende alla guarigione spontanea nell’arco di alcuni mesi o alcuni anni.
La terapia prevede corticosteroidi topici o sistemici a seconda della gravità del quadro. Ottenuta la remissione, la dose viene progressivamente ridotta fino al dosaggio minimo efficace. Ai corticosteroidi possono essere associati immunosoppressori (azatioprina, micofenolato, metotrexato, clorambucile, ciclosporina), dapsone, tetracicline.
Pemfigoide gestazionale (herpes gestationis)
Il pemfigoide gestazionale, o herpes gestationis, è piuttosto raro (1 caso ogni 50.000 gravidanze).
Compare nel secondo-terzo trimestre o alcuni giorni dopo il parto e tende ripresentarsi in tutte le gravidanze successive più precocemente e con maggiore gravità .
È stata documentata una forte associazione con alcuni alleli HLA, in particolare l’HLA-DR3 e l’HLA-DR4.
La patologia è dovuta ad una reazione allogenica della madre nei confronti dell’unità feto-placentare, in particolare nei confronti di un antigene di 180 kD espresso a livello della giunzione tra amnios e trofoblasto con struttura simile al BP180. Questa perdita di tolleranza determina la formazione di anticorpi anti-BP180 responsabili delle lesioni cutanee.
Sede tipica di comparsa delle lesioni è l’addome, in particolare la regione periombelicale (90% dei casi). L’eruzione tende poi ad estendersi alla regione mammaria, al dorso e agli arti.
Le mucose non sono interessaste.
Il quadro esordisce con la comparsa di elementi papulo–pomfoidi polimorfi, figurati o a coccarda, intensamente pruriginosi (stadio I).
Nella maggior parte dei casi, la dermatosi non evolve oltre questo stadio.
In caso di progressione, compaiono elementi vescicolosi di piccole dimensioni, a contenuto sieroso limpido (stadio II).
Nel III stadio compaiono bolle tese e a contenuto siero-emorragico, su cute eritematosa, isolate o raggruppate, la cui risoluzione dà logo a esiti pigmentari di lunga durata.
Le lesioni tendono a scomparire in un periodo variabile da un mese a un anno.
Il pemfigoide gestazionale si associa ad un aumentato rischio di prematurità e basso peso alla nascita. Il 10% dei neonati può presentare lesioni transitorie.
Gestational pemphigoid
Urticarial papules and plaques usually appearing first on abdominal area (A). Minor umbilical lesions of PG (B). Vesicles (C) and bullae (D) following urticarial plaques. PG lesions on extremities (E-G).
Copyright © 2014 Huilaja et al. “Gestational pemphigoid.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee Biomedcentral Ltd. (CC BY 4.0)
L’esame istopatologico della cute lesionale mostra una bolla sottoepidermica, associata ad un infiltrato linfomonocitario e eosinofilo.
L’immunofluorescenza diretta evidenzia un deposito lineare di C3 lungo la giunzione dermo-epidermica.
Linear C3 (arrow) fluorescence in immunofluorescence analysis of perilesional skin biopsy is diagnostic for gestational pemphigoid. Primary magnification 200 ×.
Copyright © 2014 Huilaja et al. “Gestational pemphigoid.†Orphanet journal of rare diseases. Licensee Biomedcentral Ltd. (CC BY 4.0)
I saggi ELISA identificano anticorpi specifici nella quasi totalità dei pazienti.
La diagnosi differenziale si pone con:
- Altre dermatosi specifiche della gravidanza (soprattutto l’eruzione polimorfa della gravidanza)
- Orticaria acuta
- Pemfigoide bolloso
- Dermatosi a IgA lineari
- Dermatite da contatto
- Reazioni cutanee da farmaci
- Eritema polimorfo
- Colestasi gravidica
Le forme lievi e localizzate possono essere trattate con corticosteroidi topici (eventualmente associati ad antistaminici orali per il prurito). Nelle forme più severe la terapia è sistemica. Forme gravi o resistenti alla terapia richiedono immunosoppressori (azatioprina), dapsone, immunoglobuline ev o rituximab.
Pemfigoide mucoso e cicatriziale
Clinical findings in mucous membrane pemphigoid affecting the conjunctiva, lips, gingiva, and glans penis.
Copyright © 2018 Witte, Zillikens and Schmidt. “Diagnosis of Autoimmune Blistering Diseases.†Frontiers in medicine (CC BY)
Il pemfigoide mucoso è una dermatosi bollosa autoimmune cronica che interessa principalmente le mucose, con spiccata tendenza alla recidiva e frequenti esiti cicatriziali.
In Europa l’incidenza è di 1-2 casi/milione di abitanti/anno, con una predilezione per il sesso femminile e un’età media d’insorgenza dopo i 60 anni.
L’etiologia è multifattoriale: concorrono fattori genetici predisponenti (allele HLADQB1∗0301) e fattori ambientali scatenanti (farmaci, microtraumi, pregressi fenomeni flogistici aspecifici).
Gli autoanticorpi sono rivolti verso componenti dell’emidesmosoma e della membrana basale:
- BP180
- laminina 332
- catena β4 dell’integrina
- catena α6 dell’integrina
- collagene VII
- BP230
- laminina 311
Possono essere sia di tipo IgG che IgA (questi ultimi rivolti soprattutto contro il BP180).
Le mucose principalmente coinvolte sono quella orale (≈100%) e congiuntivale (60-90%), mentre più raramente sono interessate le mucose faringea (43%), nasale (38%), laringea (30%) e genitale (20-30%). Ancora più raro è l’interessamento del retto (11%) e dell’esofago (7%).
Nel 10-30% dei casi è presente un concomitante interessamento cutaneo.
L’esordio in genere è insidioso e localizzato ad una sola mucosa. Ad una lenta progressione iniziale fa seguito una seconda fase ad evoluzione più rapida e localizzazione più estesa.
A livello della mucosa orale è particolarmente frequente il coinvolgimento delle gengive (che può portare alla perdita dei denti), ma possono essere interessati anche palato, mucose geniene, lingua, etc.
L’aspetto tipico, ma non patognomonico, d’esordio è la gengivite desquamativa, seguita dalla comparsa di bolle tese, che si rompono facilmente lasciando erosioni e/o ulcere irregolari, circondate da un alone eritematoso.
L’evoluzione è verso la guarigione spontanea, talvolta con esiti cicatriziali e formazione di sinechie.
Oral involvement in patients with mucous membrane pemphigoid: erosions of the hard palate on a desquamative and hyperplastic background.
Copyright © 2018 Gualtierotti et al. “Main Oral Manifestations in Immune-Mediated and Inflammatory Rheumatic Diseases.” Journal of Clinical Medicine. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Gingival manifestation of mucous membrane pemphigoid
Copyright © 2017 Gambino et al. “A report on the clinical-pathological correlations of 788 gingival lesion.” Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal. Medicina Oral S.L. CC BY
L’interessamento congiuntivale, prima unilaterale poi bilaterale (nell’arco di circa 2 anni), si manifesta con congiuntivite cronica con irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo, sindrome dell’occhio secco e edema palpebrale; la formazione di vescicole o bolle è molto rara.
L’evoluzione è cicatriziale, prima con fibrosi subcongiuntivale e poi con symblepharon (progressiva riduzione dei fornici congiuntivali per la formazione di sinechie che congiungono la congiuntiva bulbare e palpebrale fino all’ankyloblepharon), fibrosi delle ghiandole lacrimali, entropion, trichiasi, opacità corneali e ulcere fino alla cecità .
Esistono vari sistemi per valutare la gravità del pemfigo oculare cicatriziale (Foster, Mondino e Brown).
Ocular cicatricial pemphigoid: active bilateral stage 4 symblepharon according to Tauber und Foster classification.
Copyright © 2019 Wittenberg and Worm. https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00008. Frontiers in medicine (CC BY)
Ocular cicatricial pemphigoid: slit-lamp image showing severe conjunctival fibrosis with symblepharon and corneal scarring.
Copyright © 2021 Mallone et al. “Understanding Drivers of Ocular Fibrosis: Current and Future Therapeutic Perspectives.” International Journal of Molecular Sciences. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
L’interessamento delle altre mucose può determinare rinorrea, epistassi, sinusite cronica, sindrome delle apnee notturne, raucedine, disfonia, stenosi laringea, disfagia, odinofagia, stenosi esofagee, polmonite ab ingestis, stenosi uretrale, stenosi vaginale, etc.
Mucous membrane pemphigoid
(D) Post-bullous erosions and synechiae between the prepuce and the glans penis. (E) Disappearance of the balanopreputial furrow. (F) Synechiae in perianal area and atrophic scars on the skin. (G) Perianal linear erosion and atrophic scars.
Copyright © 2018 Gaudin et al. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01030, Frontiers in immunology (CC BY)
Manifestazioni cutanee interessano il 20% circa dei pazienti, con bolle di piccole dimensioni, tese, a contenuto sieroso, su cute eritemato-edematosa, asintomatiche o accompagnate da prurito o dolore.
Le lesioni sono circoscritte ad alcune aree cutanee quali il volto, il cuoio capelluto e il collo e vanno incontro ad esiti cicatriziali (il pemfigoide di Brunsting-Perry, un tempo ritenuto una variante di pemfigoide cicatriziale, oggi viene considerato una variante di epidermolisi bollosa acquisita).
Mucous membrane pemphigoid
(B) Cicatricial cutaneous lesions: atrophic scars and milia on the upper back. (C) Active and cicatricial lesions: post-bullous erosion and atrophic scars on the breast
Copyright © 2018 Gaudin et al. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01030, Frontiers in immunology (CC BY)
L’istologia mostra un distacco dermo-epidermico accompagnato da infiltrato dermico prevalentemente linfomonocitario. Nelle lesioni di vecchia data è presente fibrosi lamellare.
L’immunofluorescenza diretta mostra un deposito di IgG (talvolta IgA) e C3 lungo la membrana basale.
L’immunofluorescenza indiretta indiretta rileva IgG e/o IgA a basso titolo solo una minoranza di pazienti. All’immunofluorescenza su salt split skin (che separa l’epidermide dal derma in corrispondenza della lamina lucida) il deposito può essere localizzato sul versante epidermico o su entrambi i versanti.
Mucous membrane pemphigoid
(a) Buccal erosions in a 77-year old female with mucous membrane pemphigoid. (b) Histopathological examination of mucosa reveals a sub-epidermal blister and a mixed leukocytic infiltrate. (c) Direct immunofluorescence microscopy shows IgG deposits at the dermo-epidermal junction of a patient with mucous membrane pemphigoid. (d) Serum IgG autoantibodies binding to the epidermal side of 1M NaCL-split skin by indirect immunofluorescence microscopy (magnification 200x).
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
L’identificazione degli anticorpi specifici richiede saggi ELISA, immunoprecipitazione su estratti di cheratinociti radiomarcati o immunoblotting.
La diagnosi differenziale si pone principalmente con:
- Pemfigoide bolloso
- Epidermolisi bollosa acquisita
- Dermatosi a IgA lineari
- Pemfigo volgare
- Pemfigo paraneoplastico
- Sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica
- Lichen planus erosivo
- Lichen sclerosus
- Lupus eritematoso cutaneo e sistemico
- Tracoma
- Sindrome di Sjögren
Nelle forme lievi la terapia può essere topica, con corticosteroidi e inibitori della calcineurina.
Nelle forme moderate si associano i corticosteroidi sistemici.
Le forme gravi richiedono dapsone (fino a 1-5 mg/kg), immunosoppressori (azatioprina, micofenolato mofetile, ciclofosfamide), immunoglobuline ev o rituximab.
Epidermolisi bollosa acquisita
Diagnostic features of epidermolysis bullosa acquisita (EBA)
(a) Clinical picture of a 61-year old female patient with the inflammatory form of EBA showing erythema, tense blisters, erosions and crusts on the lateral abdomen. (b) Histopathology analysis of the lesional skin shows dermal-epidermal separation and a neutrophil-rich inflammatory infiltrate. (c) Direct immunofluorescence microscopy of perilesional skin reveals deposits of IgG along the basement membrane zone. (d) Indirect immunofluorescence microscopy on 1M NaCl split-skin shows binding of IgG autoantibodies to the dermal side of the dermal-epidermal junction (magnification 200x).
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
L’epidermolisi bollosa acquisita è una dermatosi bollosa autoimmune cronica dovuta alla presenza di autoanticorpi rivolti contro il collagene VII.
È molto rara (incidenza < 0,3 casi/milione di abitanti/anno).
Nella maggior parte dei casi l’esordio avviene nell’età adulta, ma qualsiasi età può essere interessata, senza predilezione di genere.
L’etiologia è sconosciuta.
È stata documentata l’associazione con alcuni HLA.
Diversi studi hanno confermato il ruolo patogenetico delle IgG rivolte contro il collagene VII (principale costituente delle fibrille di ancoraggio che connettono la lamina densa al derma sottostante), ma il meccanismo preciso con cui inducono il distacco dermo-epidermico non è noto. È probabile che sia coinvolta l’attivazione del complemento..
Pathogenesis of Epidermolysis Bullosa Acquisita (EBA)
(1) Genetic factors and the skin microbiome promote a tolerance loss. (2) This phenomenon is mediated by the interaction of APCs with autoreactive B and T cells, leading to clonal expansion and differentiation into plasma cells. Autoantibodies against COL7 are released into the blood circulation and effector organs. (3) During inflammation, galactosylation of antibodies may differ. High galactosylation of IgG is crucial for these anti-inflammatory properties, whereas low galactosylation is pro-inflammatory. (4) Binding of autoantibodies to DEJ in the skin induces complement deposition, pro-inflammatory cytokine and mediator release and subsequently leukocyte extravasation. (5) Immune complexes bind in a Fc-dependent manner to neutrophils and induce a signaling cascade leading to activation, including the (6) release of ROS and matrix metalloproteases. In addition to neutrophils, other cell types are involved in split formation, as shown for monocytes/macrophages, NKT and γδ T cells. By contrast, Treg cells have an inhibitory effect on EBA progression. (7) Resolution of autoantibody-induced tissue injury. Treg, regulatory T cell; NKT, natural killer cell; C, complement; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; IL, interleukin; LTB4, leukotriene B4; PDE4, phosphodiesterase 4; ROS, reactive oxygen species; NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; MMPs, matrix metalloproteinases; APC, antigen-presenting cell; CD, cluster of differentiation; SYK, spleen tyrosine kinase; Lyn, tyrosine-Protein Kinase Lyn; HSP, heat shock protein; AKT, protein kinase B; NCF1, neutrophil cytosolic factor 1; ERK, extracellular signal-regulated kinase; PI3K, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase; HCK, tyrosine-protein kinase HCK; FGR, tyrosine-protein kinase FGR; RORα, retinoid-related orphan receptor-alpha; BLT1, leukotriene B4 receptor 1; LTB4, leukotriene B4.
Copyright © 2019 Koga et al. “Epidermolysis Bullosa Acquisita: The 2019 Update.†Frontiers in medicine (CC BY)
Esistono varie forme cliniche di epidermolisi bollosa acquisita (che possono essere presenti anche nello stesso paziente), suddivise in due categorie:
- Non infiammatoria:
- Classica: il quadro clinico è simile a quello dell’epidermolisi bollosa distrofica, con marcata fragilità cutanea e comparsa di vescicolo–bolle (tese, a contenuto sieroso o siero-emorragico, spesso raggruppate, su cute sana) nelle sedi di microtraumi. In seguito alla rottura del tetto, si formano erosioni, che si ricoprono di croste e vanno incontro a esiti discromici e atrofico-cicatriziali e alla formazione di milia. L’interessamento mucoso è presente in circa il 50% dei pazienti, anche in forma grave. La mucosa orale è quella più frequentemente colpita, seguita da quella oculare, genitale, esofagea, laringea. La localizzazione al cuoio capelluto determina alopecia cicatriziale. Può essere presente anche distrofia ungueale.
- Infiammatorie:
- Pemfigoide bolloso-like: vescicolo-bolle tese su cute eritemato-edematosa che guariscono senza esiti atrofico-cicatriziali.
- Pemfigoide mucoso-like (molto rara): erosioni delle mucose – orale, congiuntivale, genitale, anale, esofagea – che presentano tipica evoluzione sclero-atrofica, con formazione di sinechie e stenosi.
- Pemfigoide di Brunsting-Perry (molto rara): bolle ad evoluzione cicatriziale localizzate alla testa, alla nuca e al cuoio capelluto. Non è presente interessamento mucoso.
- Tipo dermatite a IgA lineari (molto rara): bolle tese e papule orticarioidi con disposizione anulare o policiclica su fondo eritemato-edematoso, localizzate in sede acrale. Può essere presente anche interessamento mucoso.
Different clinical forms of Epidermolysis Bullosa Acquisita (EBA)
(Left) Patient with a classical/mechanobullous form of EBA: lesions are preferably localized to the extensor skin surfaces and trauma-prone sites, i.e., dorsal hands knees elbows and ankles. Tense or flaccid bullous lesions are surrounded by non-inflamed skin; erosions are covered or not by crusts; one erosion with angular contours had been induced by adhesive plaster; old lesions have healed with milium formation and/or are atrophic papery scar.
(Middle) Patient with a BP-like form of EBA, with little blistering: urticarial plaques with small or large bullous lesions as in BP, but location of lesions on extensor areas of limbs, hands and scalp, and scars and extensor areas of the face (not shown) and limbs (atypical for BP).
(Right) Patient with a BP-like form of EBA, with extensive blistering: bullous lesions and erosions on erythematous skin in flexural areas of limbs (tight and arm) as in BP but also bullous lesions and erosions on normal skin and involvement of extensor area of the limbs and scalp, atypical for a BP involvement of the scalp (not shown) and both flexural and extensor areas of limbs extremities with bullous lesions and erosions on erythematous but also normal skin. The tongue and the lips are the most frequent sites of mucosal lesions in all EBA variants. Other mucosal lesions (not shown) are possible regardless of the variant of EBA The involvement of nasal and buccal mucous membrane are visible in all EBA variants.
Copyright © 2019 Koga et al. “Epidermolysis Bullosa Acquisita: The 2019 Update.†Frontiers in medicine (CC BY)
Severe Mechanobullous Epidermolysis Bullosa Acquisita
(A) Clinical presentation of case 1 with blisters, erosions and scaring of her back, tongue, scarring alopecia, chest and nail dystrophy/loss presented at her left foot. (B) Case 2 shows similar lesions on her skin, mucous membranes (mouth and esophagus), as well as progressive scarring and milia on the backs of the hands.
Copyright © 2022 Schauer et al. “Case Report: Diagnostic and Therapeutic Challenges in Severe Mechanobullous Epidermolysis Bullosa Acquisita.†Frontiers in immunology (CC BY)
L’istopatologia varia a seconda dei sottotipi.
Standard histology of Epidermolysis Bullosa Acquisita
(Left) Histological study of lesional skin biopsies in a patient with a classical/mechanobullous form of EBA, subepidermal cleavage without dermal infiltrate; bottom, milium cyst in the dermis.
(Middle) Patient with a BP-like form of EBA, subepidermal cleavage with fibrin in the blister cavity and mild dermal infiltrate. Bottom, Neutrophils along the dermo-epidermal junction.
(Right) Patient with a BP-like form of EBA, one intraepidermal bullous lesion and one subepidermal bullous lesion with dense infiltrate in its cavity prolonged by a cleft in the hair follicle; bottom, a dermal papillary microabcesse of neutrophils.
Copyright © 2019 Koga et al. “Epidermolysis Bullosa Acquisita: The 2019 Update.†Frontiers in medicine (CC BY)
L’immunofluorescenza diretta mostra un deposito lineare di IgG lungo la giunzione dermo-epidermica con un pattern definito “u-serratoâ€, che è tipico dell’epidermolisi bollosa acquisita e che consente la diagnosi differenziale con le altre malattie bollose subepidermiche (che presentano un pattern definito “n-serratoâ€).
L’immunofluorescenza indiretta (su esofago di scimmia o di coniglio) presenta sensibilità variabile.
All’immunofluorescenza su salt split skin il deposito risulta essere localizzato sul versante dermico (dd con il pemfigoide bolloso).
L’immunoelettromicroscopia mostra un piano di clivaggio localizzato in sede tipica, appena al di sotto della lamina densa.
Immunopathological characteristics in epidermolysis bullosa acquisita
Copyright © 2018 Witte, Zillikens and Schmidt. “Diagnosis of Autoimmune Blistering Diseases.†Frontiers in medicine (CC BY)
Diagnosis of Epidermolysis Bullosa Acquisita (EBA) by direct immunofluorescence
(A) All pemphigoid variants are characterized by linear deposition of immunoglobulins and/or complement along the epidermal basement membrane zone. Serration pattern can be separated in an n-serrated pattern (blistering diseases with binding above the lamina densa with antibodies against hemidesmosomal components, e.g., BP, pemphigoid gestationis, mucous membrane pemphigoid, anti-p200 pemphigoid, and anti-laminin 332 pemphigoid, exept MM-EBA) and a u-serrated pattern (sublamina densa binding diseases caused by autoantibodies against COL7, e.g., EBA and bullous SLE). (B) In some cases, it is not possible to determine the serration pattern, especially in mucosal biopsies. In these cases, the level of the deposition of antibodies can be determined by fluorescent overlay antigen mapping (FOAM). FOAM is a technique that is based on the possibility of visualizing a targeted antigen relative to a topographic marker. For instance, using red staining, it is used for BP180 as a topographic reference marker, and green staining is used for IgA deposits. In the case of IgA-EBA, separate patterns of IgA deposits (green) and BP180 (red) can be observed with red staining on the dermal side.
Copyright © 2019 Koga et al. “Epidermolysis Bullosa Acquisita: The 2019 Update.†Frontiers in medicine (CC BY)
Il riscontro di autoanticorpi circolanti IgG rivolti contro il collagene VII (mediante ELISA o immunoblotting) consente di confermare la diagnosi.
L’epidermolisi bollosa acquisita è particolarmente resistente al trattamento. Possibili opzioni terapeutiche comprendono:
- Corticosteroidi sistemici
- Immunosoppressori (azatioprina, ciclofosfamide, micofenolato mofetile, ciclosporina)
- Colchicina
- Dapsone
- Ig ev
- Rituximab
È fondamentale proteggere la cute ed evitare il più possibile traumi e attrito.
Dermatite erpetiforme di Duhring
La dermatite erpetiforme di Duhring è una dermatite pruriginosa cronica a patogenesi autoimmune associata a malattia celiaca.
È particolarmente diffusa in Europa settentrionale (dove ha una prevalenza di 1-39 casi ogni 100.000 abitanti e un’incidenza di 0,4-2,6 casi ogni 100.000 abitanti/anno), mentre è rara nei neri e negli asiatici.
Colpisce soprattutto giovani adulti (30-40 anni), ma può interessare anche bambini e anziani.
Alcuni studi mostrano una leggera prevalenza nel sesso maschile.
La patologia è considerata l’espressione fenotipica cutanea della celiachia: tutti i pazienti con dermatite erpetiforme hanno la celiachia (anche asintomatica) e il 15-25% dei pazienti con celiachia sviluppa una dermatite erpetiforme.
L’etiopatogenesi è multifattoriale, dovuta a fattori genetici predisponenti (HLA DQ2-DQ8-A1-B8-DR3) e fattori ambientali scatenanti (alimenti contenenti glutine), con conseguente formazione di IgA dirette contro la transglutaminasi intestinale che cross-reagiscono con quella epidermica. Complessi IgA/TG3 si depositano all’apice delle papille dermiche e determinano attivazione del complemento e reclutamento dei neutrofili.
I pazienti con dermatite erpetiforme presentano un aumentato rischio di sviluppare linfoma non Hodgkin e patologie autoimmuni (tiroidite autoimmune, diabete mellito di tipo 1, vitiligine, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, etc.).
L’esordio può essere acuto o graduale.
Il quadro è subdolo e polimorfo, con placche orticarioidi contornate da elementi vescicolo-bollosi a grappolo (da cui il termine “erpetiforme”), distribuite in modo simmetrico soprattutto sulle superfici estensorie dei gomiti e delle ginocchia e sulle natiche (ma anche ad altri distretti corporei).
È tipicamente presente prurito, anche intenso, talvolta associato a bruciore. Le lesioni da grattamento accentuano il polimorfismo della malattia e spesso costituiscono le uniche lesioni evidenziabili.
L’interessamento delle mucose è raro.
Dermatitis herpetiformis
Typical scratched papules and macules on the elbows (A), and on the knees (B). Fresh small blisters on the elbow (C). Direct immunofluorescence showing granular IgA deposits in the basal membrane zone between epidermis and dermis (D).
Copyright © 2018 Reunala et al. “Dermatitis Herpetiformis: A Common Extraintestinal Manifestation of Coeliac Disease.†Nutrients. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (CC BY 4.0)
Possono essere presenti segni e sintomi tipici della malattia celiaca (anemia, calo ponderale, diarrea, distensione addominale, meteorismo, etc.).
L’istopatologia mostra microascessi papillari (raccolte di neutrofili all’apice delle papille dermiche), associati – nelle lesioni meno recenti – ad un piccolo distacco dermo-epidermico sovrastante. I vasi del derma superficiale e medio presentano un infiltrato perivascolare linfomonocitario.
L’immunofluorescenza diretta su cute sana evidenzia depositi granulari di IgA nelle papille dermiche.
Dermatitis herpetiformis
(a) Multiple excoriated papules, erosions and crusts on the elbow of a 44-year old patient with dermatitis herpetiformis.
(b) Histopathological examination shows infiltration of neutrophils with incipient formation of papillary microabscesses and dermal-epidermal separation.
(c) Direct immunofluorescence microscopy of a biopsy of non-affected skin reveals granular IgA deposits at the basement membrane.
(d) By indirect immunofluorescence microscopy on monkey esophagus, anti-endomysial IgA antibodies are detected in the serum of a patient with dermatitis herpetiformis.
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
La diagnosi differenziale si pone principalmente con:
- Pemfigo erpetiforme
- Dermatosi a IgA lineari
- Pemfigoide bolloso
- Orticaria
- Dermatite atopica
- Scabbia
- Impetigine
- Herpes zoster
La terapia consiste in una dieta priva di glutine. La risoluzione del quadro dermatologico richiede alcuni mesi. La somministrazione di dapsone e/o corticosteroidi topici riduce il prurito e accelera la guarigione.
DERMATOSI A IgA LINEARI E DERMATOSI BOLLOSA CRONICA BENIGNA DELL’INFANZIA
La dermatosi a IgA lineari è una malattia bollosa autoimmune dovuta alla presenza di IgA rivolte contro antigeni della giunzione dermo-epidermica.
È rara. L’incidenza stimata è di 0.2-2.3 casi ogni milione di abitanti/anno.
Nella maggior parte dei casi l’esordio si verifica nell’età adulta, dopo i 60 anni. Alcuni studi hanno rilevato una maggiore frequenza nel sesso femminile.
La variante infantile, nota come dermatosi bollosa cronica benigna dell’infanzia, presenta un picco di incidenza prima dei 5 anni.
L’etiologia è multifattoriale, dovuta a predisposizione genetica (HLA-B8, DR3, DQ2, etc.) e fattori scatenanti, in particolare infezioni e farmaci (soprattutto vancomicina, penicilline, cefalosporine, FANS, ACE-inibitori e fenitoina).
Presentano un aumentato rischio di sviluppare la malattia pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale, malattia celiaca, tumori linfoproliferativi e neoplasie solide maligne.
Le IgA sono rivolte in particolare contro domini extracellulari del BPAg2.
Il quadro clinico è polimorfo e può simulare la dermatite erpetiforme, il pemfigoide bolloso, l’epidermolisi bollosa acquisita, il lichen planus pemfigoide e il pemfigoide mucoso-cicatriziale.
Le lesioni sono distribuite simmetricamente soprattutto al tronco e agli arti, ma possono essere interessati anche il volto e il cuoio capelluto.
Spesso il paziente lamenta prurito o bruciore.
Un coinvolgimento mucoso (orale, oculare, nasale, faringeo, laringeo) è presente nel 60-70% dei pazienti e può determinare esiti cicatriziali.
La dermatosi a IgA lineari associata alla vancomicina tende ad essere particolarmente grave e può mimare una necrolisi epidermica tossica.
Nella dermatosi bollosa cronica benigna dell’infanzia le lesioni possono assumere una disposizione caratteristica a “rosettaâ€, con elementi vescicolo-bollosi a collana di perle intorno a un elemento bolloso centrale in risoluzione.
L’istopatologia mostra una bolla subepidermica e infiltrato neutrofilo dermico, spesso localizzato alla sommità delle papille.
L’immunofluorescenza diretta mostra depositi lineari di IgA lungo la membrana basale.
Linear IgA disease
(a) Erythema, blisters, erosions and crusts in a 4-year old child with linear IgA disease. (b) Histopathological examination reveals subepidermal cleavage and a rich inflammatory infiltrate dominated by neutrophils. (c) Direct immunofluorescence microscopy analysis of perilesional skin shows linear IgA deposition at the dermo-epidermal junction. (d) Serum IgA-autoantibodies bind to the epidermal side of 1M NaCl-split skin by indirect immunofluorescence microscopy (all magnification 200x).
Copyright © 2013 Otten et al. “Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions.†Current molecular medicine. Bentham Science Publishers (CC BY 2.5)
L’immunofluorescenza indiretta è positiva a basso titolo nel 70% dei casi.
All’immunoelettromicroscopia, il deposito può risultare in corrispondenza della lamina lucida o, meno frequentemente, al di sotto della lamina densa o in entrambe.
Nella dermatosi bollosa cronica benigna dell’infanzia la prognosi è buona, con risoluzione spontanea in in 2-3 anni nel 90% dei casi.
Nell’adulto l’evoluzione della patologia è cronico-recidivante; la risoluzione spontanea è documentabile in una ridotta percentuale di casi.
La malattia risponde bene al dapsone; in alcuni casi possono essere associati corticosteroidi topici o sistemici.
