Artrite reumatoide

Indice degli argomenti » Area medica » Reumatologia Â» Artrite reumatoide

Introduzione

---

L’artrite reumatoide è una patologia infiammatoria cronica sistemica ad etiologia multifattoriale e patogenesi autoimmune che colpisce elettivamente le piccole e medie articolazioni sinoviali ma può coinvolgere anche tessuti e organi extra-articolari.

Interessa lo 0,5-1% della popolazione adulta in tutto il mondo ed è l’artrite infiammatoria cronica più comune.

La prevalenza è massima nei Nativi Americani (7%) e minima in Africa e in Estremo Oriente.

L’artrite reumatoide è più frequente nel sesso femminile (rapporto M:F da 1:2 a 1:4), con un picco intorno ai 40-50 anni (negli uomini l’esordio tende ad essere più tardivo).

L’artrite reumatoide ha un impatto enorme dal punto di vista della disabilità e della qualità della vita.

Etiopatogenesi

---

L’etiologia dell’artrite reumatoide è multifattoriale, dovuta alla combinazione di una suscettibilità genetica (che predispone da un lato alla risposta autoimmune e dall’altro all’infiammazione tissutale) con fattori ambientali scatenanti.

Fattori genetici

La concordanza dell’artrite reumatoide è del 15% nei gemelli monozigoti e del 4% nei gemelli dizigoti.
Parenti di primo grado di soggetti affetti hanno un rischio fino a 10 volte maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare la malattia.

L’associazione più forte è con alcuni alleli HLA-DRB1 (es. *0401, *0101, *0102, *0404, *0405, *0408, *0410, *1402) che codificano per il cosiddetto “shared epitope” (SE) e che correlano con la presentazione efficace di peptidi modificati (citrullinati o carbamilati) alle cellule T CD4+ e con la formazione di anticorpi anti-peptidi ciclici citrullinati (ACPA).

Studi di genome-wide association (GWAS) hanno permesso di evidenziare polimorfismi a singolo nucleotide (single nucleotide polymorphism, SNPs) a carico di almeno 100 loci non HLA che predispongono allo sviluppo di artrite reumatoide, tra cui:

• PTPN22 (cromosoma 1): codifica per una proteina tirosin fosfatasi (Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 22) implicata nella trasduzione del segnale dei recettori dei linfociti T e B.
• PADI2 e PADI4 (cromosoma 1): i geni PADI1-PADI4 codificano per le peptidil-arginina deaminasi (PADs), enzimi responsabili del processo di citrullinazione. In particolare, le isoforme 2 e 4 risultano particolarmente abbondanti nel tessuto sinoviale e nel liquido sinoviale dei soggetti con artrite reumatoide e, oltre a generare autoantigeni citrullinati, possono costituire esse stesse dei bersagli antigenici in alcuni subset di pazienti con artrite reumatoide. 
• STAT4 (cromosoma 2): codifica per un fattore di trascrizione della famiglia STAT coinvolto nel differenziamento dei linfociti T CD4+ naïve verso la sottopopolazione T_H1.
• TRAF1-C5 (cromosoma 9): è una regione genica composta da due geni, TRAF1 (fattore associato al recettore del fattore di necrosi tumorale 1) e C5 (componente del complemento). TRAF1 è coinvolto nella segnalazione delle citochine e svolge un ruolo nella regolazione dell’infiammazione e dell’immunità.
• A20 / TNFAIP3 (cromosoma 6): codifica per la Tumor Necrosis Factor Alpha-Induced Protein 3 che regola l’ubiquitinazione di proteine coinvolte nei segnali proinfiammatori mediati dal fattore di trascrizione NF-κB.
• BLK (cromosoma 8): codifica per Blk, una tirosin-chinasi della famiglia Src coinvolta nella trasduzione del segnale nei linfociti B attivati.

Immagine esterna (fare click sulla miniatura per il link)

Dal punto di vista epigenetico, linfociti T e fibroblasti sinoviali di pazienti con artrite reumatoide mostrano ipometilazione del DNA, alterazioni dell’acetilazione degli istoni e iper-espressione di alcuni miRNA.

Fattori ambientali

Tra i fattori ambientali, è stato chiamato in causa in particolare il fumo di sigaretta, che aumenta l’espressione dell’enzima peptidil-arginina deaminasi 4 (PAD4), favorendo la formazione di peptidi citrullinati e l’espressione di epitopi in grado di stimolare la produzione di ACPA. Studi di immunoistochimica effettuati sui lavaggi broncoalveolari e su biopsie bronchiali di soggetti fumatori e non fumatori hanno dimostrato un livello di espressione di PAD2 e una quantità di proteine citrullinate maggiore nei polmoni dei fumatori che in quelli dei non fumatori. I fumatori presentano quindi un rischio aumentato di sviluppare artrite reumatoide.

Anche l’esposizione alla polvere di silice svolge un effetto adiuvante (sindrome di Caplan, osservata in soggetti affetti da artrite reumatoide esposti ad inalazione di silice).

Il ruolo di agenti virali (EBV, parvovirus B19) non è mai stato confermato. L’infezione da EBV è molto comune sia nella popolazione generale che nei soggetti con artrite reumatoide; questi ultimi, tuttavia, presentano titoli più elevati di anticorpi anti-EBV. Si ipotizza che l’infezione da EBV possa innescare o contribuire all’attivazione del sistema immunitario, stimolando una risposta autoimmune che può essere coinvolta nello sviluppo dell’artrite reumatoide in soggetti geneticamente predisposti.

Recentemente è stata posta molta attenzione sul microbiota orale e, in particolare, su un batterio comunemente riscontrato nelle tasche gengivali, il Porphyromonas gingivalis, che produce una peptidil-arginina deaminasi (chiamata PPAD) in grado di citrullinare specifici peptidi.

Alcuni studi hanno suggerito una possibile associazione tra Prevotella copri nel microbiota intestinale e artrite reumatoide.

Patogenesi

La patogenesi dell’artrite reumatoide è complessa.

L’evento fondamentale è la perdita della tolleranza al self, cui contribuiscono fattori genetici e ambientali.  È probabile che, in soggetti predisposti, alcuni fattori ambientali favoriscano e alterino i processi di citrullinazione (e carbamilazione) con accumulo di proteine e peptidi citrullinati (o carbamilati) che vengono processati dalle cellule dendritiche e presentati in maniera efficace ai linfociti T che, a loro volta, stimolano i linfociti B a produrre anticorpi anti-peptidi ciclici citrullinati (ACPA).
È stato ipotizzato che questo processo avvenga primariamente a livello delle mucose (cavità orale, vie respiratorie, tratto gastrointestinale).

I linfociti T attivati si differenziano in senso T_H1 e T_H17: i linfociti T_H1 producono IFN-γ e TNFα, i linfociti T_H17 producono IL-17 e IL-22 e sono entrambi coinvolti nel mantenimento dell’infiammazione, nell’attivazione delle cellule sinoviali, delle cellule endoteliali e dei macrofagi e dei neutrofili, nella proliferazione dei linfociti T, nella risposta anticorpale e nel danno d’organo.

Sinoviociti, cellule dendritiche e macrofagi attivati liberano numerose citochine proinfiammatorie (TNFα, IFN-γ, IL-1, IL-6, BAFF, etc.), metalloproteinasi e fattori di crescita che inducono:

• Chemiotassi dei leucociti
• Angiogenesi
• Aumento della permeabilità vascolare
• Aumento dell’espressione di molecole di adesione
• Attivazione dei fibroblasti sinoviali
• Attivazione degli osteoclasti tramite RANK-L, una proteina della famiglia del TNF che induce la differenziazione dei precursori degli osteoclasti e il riassorbimento osseo
• Inibizione della differenziazione degli osteoblasti tramite DKK-1, inibitore di Wnt la cui espressione è indotta dal TNF-α (il sistema Wnt promuove la differenziazione degli osteoblasti, la formazione ossea e la produzione di osteoprotegerina, inibitore di RANK-L)

Il ruolo patogenetico degli autoanticorpi non è ancora stato chiarito.
Gli ACPA, presenti nell’80% circa dei pazienti, rappresentano un marker precoce di malattia (possono essere rilevati anche molti anni prima dell’esordio clinico), hanno un elevato valore predittivo positivo per lo sviluppo di erosioni e si associano ad un aumentato rischio di interstiziopatia polmonare.
Il fattore reumatoide (FR) correla con l’attività di malattia e una sua positività alla diagnosi si associa ad una prognosi peggiore. Il FR forma immunocomplessi che attivano il complemento, inducono secrezione di chemochine e citochine proinfiammatorie, reclutano macrofagi e neutrofili e favoriscono il danno tissutale.
Mentre i livelli di FR diminuiscono al miglioramento del quadro clinico, i livelli degli ACPA rimangono stabili.

Tutti questi elementi determinano a livello della sinovia, l’attore principale dell’artrite reumatoide:

• Iperplasia e ipertrofia del lining sinoviale prima reversibile, poi irreversibile, con formazione del panno sinoviale cronico, una spessa membrana di tessuto di granulazione fibrovascolare reattivo, costituto prevalentemente da sinoviociti di tipo B, che invade la cartilagine e l’osso subcondrale.
• Infiltrato infiammatorio nel sublining sinoviale costituito da linfociti T (50% dell’infiltrato), linfociti B, plasmacellule, cellule dendritiche, mastociti e scarsi granulociti
• Angiogenesi
• Attivazione osteoclastica

Con conseguenti:

• progressiva erosione della cartilagine, che si assottiglia
• danneggiamento della capsula, dei tendini e dei legamenti
• erosione dell’osso subcondrale

Anatomia patologica

---

Macroscopicamente, la sinovia appare edematosa, ispessita e iperplastica, con superficie ricoperta di villi ipertrofici.

Dal punto di vista microscopico, il processo infiammatorio articolare è caratterizzato, sin dalle prime fasi di malattia, da:

• Iperplasia e ipertrofia del lining sinoviale, con accumulo di sinoviociti di tipo A e C e ipertrofia dei sinoviociti di tipo B fino anche a dieci strati cellulari, con formazione di villi.
• Infiltrato infiammatorio nel sublining sinoviale costituito da linfociti T (50% dell’infiltrato), linfociti B, plasmacellule, cellule dendritiche, mastociti e scarsi granulociti.
• Aumento della vascolarizzazione dovuto all’angiogenesi
• Essudato fibrinopurulento sulle superfici sinoviali e articolari

Il processo infiammatorio è inizialmente reversibile.

Se non trattato, diviene persistente, con formazione del panno sinoviale cronico, una spessa membrana di tessuto di granulazione fibrovascolare reattivo, costituto prevalentemente da sinoviociti di tipo B, che invade la cartilagine articolare e l’osso subcondrale.

Dopo che la cartilagine è stata distrutta, il panno crea ponti tra le ossa contrapposte, determinando anchilosi fibrosa.

Esordio e decorso

---

L’esordio può essere monoarticolare, oligoarticolare o poliarticolare.

Nella maggior parte dei casi è graduale e insidioso, con malessere generalizzato, artromialgie e rigidità mattutina prolungata, cui segue nell’arco di settimane o mesi la comparsa di segni di flogosi articolare.

Solo nel 10-15% dei casi è improvviso, con sviluppo in pochi giorni di artrite franca.

Nell’esordio simil-mialgico (più frequente nei pazienti sopra i 60 anni) il quadro iniziale è dominato da dolore e rigidità ai cingoli.

L’esordio palindromico è caratterizzato da episodi di mono- o oligo-artrite che si risolvono in 2-3 giorni senza reliquati. Il periodo intercritico è asintomatico. Il 30% dei pazienti con reumatismo palindromico evolve verso l’artrite reumatoide.

Il decorso della malattia può essere:

• Lentamente progressivo (70%): lento ma progressivo danno strutturale con comparsa di deformità strutturali e incapacità funzionale
• Progressivo (10-15%)
• Autolimitantesi (10-15% dei casi) in un periodo variabile da alcuni mesi ad alcuni anni, poi eventualmente recidivante

Quadro clinico

---

Sintomi sistemici

Possono essere presenti:

• Astenia
• Malessere generale
• Debolezza muscolare
• Calo ponderale
• Febbricola
• etc.

Manifestazioni articolari

Il quadro tipico dell’artrite reumatoide è una poliartrite simmetrica, aggiuntiva, ad andamento centripeto accompagnata da dolore, tumefazione e rigidità al risveglio o dopo inattività prolungata.

Le articolazioni maggiormente interessate sono, progressivamente:

• Interfalangee prossimali (IFP)
• Metacarpofalangee (soprattutto II e III MCF)
• Metatarsofalangee
• Polsi (la sindrome del tunnel carpale è piuttosto frequente all’esordio della malattia)
• Caviglie
• Ginocchia
• Gomiti

Le interfalangee distali (IFD) non sono mai interessate (dd con la osteoartrite, che può essere comunque presente, soprattutto nei soggetti anziani).

Le articolazioni colpite sono tumefatte, calde e dolenti.

Il dolore ha caratteristiche infiammatorie: è presente durante la notte e al risveglio, migliora con il movimento e peggiora col carico.

La tumefazione è inizialmente espressione del versamento articolare, poi dell’ipertrofia sinoviale ed è potenzialmente reversibile. Se non trattata diviene persistente (panno sinoviale cronico).

La rigidità è tipicamente presente al risveglio o dopo inattività prolungata, ha durata superiore ad un’ora, migliora con l’esercizio fisico leggero e peggiora con il carico.

Tipica è anche l’atrofia dei muscoli interossei della mano.

La limitazione della funzionalità, inizialmente reversibile, dovuta alla sinovite, al versamento articolare e alla contrattura muscolare antalgica, può divenire permanente in seguito all’instaurarsi di deformità:

• Mano:
  • Deviazione ulnare delle dita “a colpo di vento” (lussazione volare delle falangi prossimali sulle ossa metacarpali, con stiramento e scivolamento laterale dei tendini estensori delle dita)
  • Dita “a collo di cigno” (iperestensione delle IFP e flessione delle IFD)
  • Dita “ad asola” o “a bottoniera” (flessione delle IFP e iperestensione di IFD)
  • Pollice “a zeta” (flessione della prima MCF e iperestensione di IF)
  • Mano “a gobba di dromedario” (sublussazione volare delle ossa metacarpali su quelle del carpo)
• Polso: possibile sublussazione dorsale dell’estremità distale dell’ulna, con la mano che assume un aspetto “benedicente”
• Gomito: tumefazione e limitazione dolorosa dell’estensione.
• Ginocchio: l’interessamento del ginocchio è frequente anche nelle fasi precoci. È possibile la formazione di cisti sinoviali a livello del cavo popliteo (cisti di Baker), che possono diventare tanto voluminose da limitare il movimento o comprimere i vasi venosi, con la formazione di edemi da stasi. La rottura delle cisti può simulare una tromboflebite acuta.
• Piede:
  • Appianamento dell’arcata plantare
  • Alluce valgo
  • Deformità a martello delle dita dei piedi (iperestensione delle MTF e flessione delle IF)

Tra le grandi articolazioni possono essere colpite anche le spalle (dolorabili alla mobilizzazione attiva e passiva), le tibio-tarsiche (raramente) e le coxo-femorali (raramente, con dolore alla natica o all’inguine irradiato al ginocchio; può evolvere in anchilosi nel giro di pochi anni).

Talvolta può essere interessata l’articolazione temporo-mandibolare.

Il coinvolgimento del rachide è raro. Il segmento più interessato è quello cervicale, soprattutto C1 e C2, con possibile erosione del dente dell’epistrofeo e lassità del legamento trasverso del dente, che possono provocare sublussazione e compressione midollare.

Sono frequenti le tenosinoviti, con dolore durante i movimenti, dolorabilità ed eventuale tumefazione lungo il decorso del tendine interessato. Possono costituire anche il primo segno di malattia. Si localizzano più comunemente alla mano agli estensori delle dita, all’estensore lungo del pollice e ai flessori delle dita (quadro del “dito a scatto”); a livello del polso possono coinvolgere l’estensore e il flessore ulnare e radiale del carpo e in altre sedi la cuffia dei rotatori, il tendine achilleo, il tibiale posteriore e il peroneale.

A livello del gomito e della spalla è possibile riscontrare borsiti.

Manifestazioni extra-articolari

Manifestazioni extra-articolari sono presenti nel 30-40% dei soggetti con artrite reumatoide, soprattutto in caso di:

• Malattia di lunga durata
• Malattia particolarmente attiva
• Fumo
• Fattore reumatoide (FR) alla diagnosi
• Anticorpi anti-peptidi citrullinati (ACPA)

Le manifestazioni extra-articolari più frequenti comprendono:

• Noduli reumatoidi
• Sindrome di Sjögren secondaria
• Anemia
• Pleurite
• Pericardite asintomatica
• Interstiziopatia polmonare asintomatica

Noduli reumatoidi

Noduli reumatoidi sono presenti nel 30% dei pazienti, soprattutto quelli con fattore reumatoide (FR) e malattia particolarmente attiva.

Nella cute si localizzano a livello sottocutaneo, in genere sulle superfici estensorie o sottoposte a maggiore pressione, come gomiti, avambracci, sacro, nuca, dita e tendine d’Achille.
Sono rotondi o ovalari, di dimensioni fino a 1 cm, di consistenza duro-elastica, adesi ai tessuti sottostanti.
Sono generalmente asintomatici.
La cute sovrastante può ulcerarsi.
Se si sviluppano lungo il decorso dei tendini, possono favorirne la rottura.

I noduli reumatoidi sottocutanei devono essere distinti da:

• Tofi
• Xantomi
• Calcinosi
• Cuscinetti di Garrod (knuckle pads)
• Febbre reumatica
• Reticoloistiocitosi multicentrica

Raramente, i noduli reumatoidi insorgono in altri organi, soprattutto:

• Polmoni (vedere oltre)
• Corde vocali
• Sclere
• Endocardio
• Pericardio
• Peritoneo
• Dura madre
• Membrana sinoviale
• Guaine tendinee

I noduli reumatoidi possono regredire con la terapia oppure, raramente, nei soggetti trattati con metotrexato, aumentare.

La presenza di numerosi noduli, soprattutto nei soggetti con FR, correla con una prognosi peggiore.

Manifestazioni polmonari

Possono essere presenti:

• Pleurite (30-40% dei pazienti): mono o bilaterale, associata o meno a versamento
• Pneumopatia nodulare: uno o più noduli reumatoidi nel parenchima polmonare, a distribuzione periferica, grandi fino a 6-8 cm; raramente vanno incontro a escavazione o calcificazione (la diagnosi differenziale con processi infettivi tubercolari o fungini e con neoplasie può richiedere un esame bioptico)
• Interstiziopatia polmonare (vedere oltre)
• Bronchiolite obliterante
• Ipertensione polmonare da vasculite dei vasi polmonari (rara)
• Sindrome di Caplan

Interstiziopatia polmonare

Una polmonite interstiziale sintomatica (dispnea e tosse secca cronica) si manifesta nel 2-3% dei soggetti, mentre alterazioni rilevabili all’HRTC sono presenti in una percentuale molto più elevata di pazienti (10% circa).

Sono fattori di rischio soprattutto:

• Sesso maschile
• Fumo
• FR + ACPA
• Numerosi noduli reumatoidi sottocutanei

Le prove di funzionalità respiratoria mostrano un quadro restrittivo associato a ridotta diffusione del CO.

L’HRTC è l’esame più sensibile ed è considerato il gold standard per la pneumopatia intestiziale in fase precoce.

Il quadro radiologico e quello anatomopatologico consentono di distinguere due forme più frequenti:

• Polmonite interstiziale non specifica (nonspecific interstitial pneumonia, NSIP): predomina l’aspetto a vetro smerigliato, bilaterale, simmetrico, distribuito soprattutto alle basi, associato a sottili opacità reticolari, tipicamente con risparmio subpleurico. L’istopatologia mostra lesioni infiammatorie o fibrotiche nella stessa fase evolutiva.
• Polmonite interstiziale usuale (usual interstitial pneumonia, UIP): prevalgono le opacità reticolari, distribuite soprattutto ai lobi inferiori e in sede subpleurica, fino al quadro cosiddetto “a nido d’ape”. Possono essere presenti anche opacità reticolo-nodulari e bronchiectasie da trazione. L’istopatologia mostra lesioni in diverse fasi evolutive (infiammatorie, fibrotiche, a nido d’ape) alternate a parenchima normale.

Manifestazioni cardiovascolari

Un interessamento asintomatico del pericardio è presente nel 50% dei pazienti, mentre manifestazioni di pericardite sono poco frequenti (< 10%). Raramente può svilupparsi una pericardite costrittiva.

Anche la miocardiopatia è solitamente subclinica.

Raramente si possono formare noduli reumatoidi nel muscolo cardiaco.

L’insufficienza mitralica è più frequente rispetto alla popolazione generale.

L’aterosclerosi accelerata aumenta il rischio di patologie cardiovascolari.

Vasculite reumatoide

La vasculite reumatoide interessa l’1-2% dei pazienti, soprattutto quelli con malattia di lunga durata, severa, con numerosi noduli reumatoidi, FR e/o ACPA.

Può interessare i vasi di piccolo e medio calibro, con porpora palpabile, infarti digitali, ulcere, mononeurite multipla e/o polineuropatia sensitiva distale.

Nei pazienti con vasculite possono essere presenti ipocomplementemia e crioglobulinemia.

Altre manifestazioni

Possono essere presenti:

• Sindrome di Sjögren secondaria (30%)
• Episclerite e sclerite
• Pioderma gangrenoso (< 1%)
• Osteoporosi (i soggetti con artrite reumatoide presentano un rischio aumentato di sviluppare osteoporosi)
• Sistema nervoso: sindromi da compressione, quadri di polineuropatia sensitiva distale e mononeurite multipla (da vasculite dei vasa nervorum), ictus, pachimeningite (molto rara), etc.
• Linfoma non Hodgkin, in particolare linfoma diffuso a grandi cellule B (i soggetti con artrite reumatoide presentano un rischio da 2 a 4 volte superiore rispetto alla popolazione generale)
• Rene: le complicanze renali sono solitamente secondarie a farmaci, vasculite o amiloidosi
• Amiloidosi secondaria: l’artrite reumatoide è una delle principali cause di amiloidosi da accumulo di proteina SAA (Serum Amyloid A protein). Il dosaggio della SAA consente di valutare il decorso della malattia.

Sindrome di Felty

La sindrome di Felty è molto rara (<1%). Interessa principalmente soggetti con malattia di lunga data e positività sia al FR che agli ACPA. /

È caratterizzata dalla triade:

• Artrite reumatoide
• Leucopenia (< 4000/μL) con neutropenia (< 1500/μL), con elevato rischio di infezioni anche gravi
• Splenomegalia

La sindrome di Felty si associa ad aumentato rischio di sviluppare neoplasie ematologiche, soprattutto leucemia linfocitica granulare a grandi cellule.

Diagnosi

---

La diagnosi di artrite reumatoide si basa principalmente su:

• Anamnesi e esame obiettivo
• Sierologia
• Imaging
• Analisi del liquido sinoviale

La diagnosi differenziale è ampia:

• Artrite psoriasica
• Artrite reattiva
• Lupus eritematoso sistemico
• Polimiosite
• Polimialgia reumatica
• Condrocalcinosi artritica
• Gotta
• Osteoartrite
• Artrite di Lyme
• Febbre reumatica
• Sarcoidosi
• Infezioni virali (parvovirus B19, EBV, HBV, HCV, etc.)
• Sindromi paraneoplastiche
• etc.

Esami ematochimici e sierologia

Gli esami di laboratorio mostrano:

• Aumento di VES e/o proteina C reattiva
• Anemia normocromica normocitica delle malattie infiammatorie croniche
• Leucociti nella norma, aumentati o ridotti
• Trombocitosi moderata nelle fasi di attività della malattia
• Autoanticorpi:
  • Fattore reumatoide (presente nel 50% dei pazienti alla diagnosi e nel 70% dei pazienti nelle fasi successive; correla con l’aggressività della malattia; è poco specifico)
  • Anti-peptidi citrullinati, ACPA (gli attuali ACPA-ELISA mostrano sensibilità e specificità rispettivamente dell’80% e del 98% per artrite reumatoide)
  • ANA (30% circa)
  • pANCA e pANCA atipici
  • Altri autoanticorpi: anti-RA33, anti-Sa, anti-BiP, etc.

La contemporanea positività per FR e ACPA ha un valore predittivo positivo per artrite reumatoide prossimo al 100%.

Imaging

L’Rx delle mani mostra, nelle fasi precoci della malattia, solo una tumefazione fusiforme delle parti molli.

L’ecografia con power doppler, più sensibile dell’Rx in fase iniziale, può mostrare:

• Versamento articolare
• Panno sinoviale
• Segnali vascolari nel contesto della proliferazione sinoviale
• Erosioni marginali

La RM è l’unica metodica diagnostica in grado di dimostrare nelle fasi precoci di malattia l’edema dell’osso subcondrale.

Con il progredire della malattia compaiono, visibili all’Rx:

• Osteopenia periarticolare
• Riduzione uniforme e simmetrica della rima articolare
• Tipiche erosioni marginali, nette e definite (dd con l’artrite psoriasica), “a colpo d’unghia” o “a morso di topo”
• Lesioni cistiche

Nella malattia avanzata sono presenti deviazioni dei capi articolari, sublussazioni e lussazioni, collasso articolare.
L’evoluzione dell’artrite reumatoide è quasi sempre verso l’anchilosi fibrosa.

Analisi del liquido sinoviale

L’analisi del liquido sinoviale può essere utile per la diagnosi differenziale con l’osteoartrosi o per escludere un’eventuale infezione o un’artrite da microcristalli.

Nell’artrite reumatoide, il liquido sinoviale è lievemente opaco, non viscoso (la flogosi riduce la viscosità) e infiammatorio, con 5.000 – 50.000 GB/μl (prevalentemente neutrofili).

Criteri classificativi

---

Prima del 2010 venivano utilizzati i criteri classificativi dell’American College of Rheumatology (1987).

Nel 2010 la ACR/EULAR ha proposto nuovi criteri per la classificazione della artrite reumatoide.

Questi criteri si applicano a soggetti con sinovite non attribuibile ad altra causa.

In presenza di un punteggio ≥ 6, è possibile classificare il paziente come affetto da artrite reumatoide.

Attivita’ di malattia

---

Per la valutazione dell’attività di malattia possono essere utilizzati vari score:

• Disease Activity Score 28 articolazioni (DAS28)
• Simplified Disease Activity Index (SDAI), si calcola sommando i punteggi di 4 parametri (totale da 0,1 a 86 punti):
  • conta articolare ridotta a 28 articolazioni dolenti e tumefatte
  • valutazione da parte del paziente dell’attività di malattia, utilizzando una VAS 0-10 cm o una scala numerica
  • valutazione da parte del medico dell’attività di malattia, utilizzando una VAS 0-10 cm o una scala numerica
  • PCR (mg/dl)
• Clinical Disease Activity Index (CDAI), si calcola sommando i punteggi di 3 parametri (totale da 0 a 76 punti):
  • conta articolare ridotta a 28 articolazioni dolente e tumefatte
  • valutazione da parte del paziente dell’attività di malattia
  • valutazione da parte del medico dell’attività di malattia

La disabilità viene misurata con l’Health Assessment Questionnaire (HAQ). Nelle fasi iniziali, è influenzata soprattutto dal grado di infiammazione articolare, mentre nelle fasi avanzate dall’entità del danno articolare. Con le nuove terapie, si è assistito ad un rallentamento nella progressione della disabilità.

Terapia

---

La terapia dell’artrite reumatoide si basa su:

• Corticosteroidi a basse dosi: riducono il dolore, la rigidità e potenzialmente anche il danno erosivo. Possono essere usati sia per via sistemica (prednisone 5–10 mg/die) che locale (infiltrazioni), non in monoterapia
• DMARDs-cs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs – Synthetic Molecules): sono necessarie 12 settimane per raggiungere l’effetto massimo. Vengono spesso somministrati in combinazione con corticosteroidi a basse dosi:
  • Metotrexato: 7,5-10 mg per os in singola somministrazione una volta a settimana da aumentare progressivamente fino a 25 mg a settimana. La somministrazione può essere anche sottocutanea o parenterale. È fondamentale associare supplementazione di folati (1-4 mg/die).
  • Sulfasalazina (1–3 g/die + methotrexato e/o idrossiclorochina)
  • Idrossiclorochina (200–400 mg/die solo in fase iniziale e in associazione con altri farmaci)
  • Leflunomide (10–20 mg/die)
• DMARDs-bt (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs – Biological Therapies):
  • Anticorpi monoclonali chimerici o umani diretti contro proteine chiave dell’infiammazione reumatoide (soprattutto TNF-α e IL-6). Vengono utilizzati in combinazione con il metotrexato. La somministrazione è sottocutanea o endovenosa. Quelli attualmente approvati per il trattamento dell’artrite reumatoide sono:
    • Anti-TNFα (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol)
    • Abatacept (mima il CTLA4 e blocca la presentazione dell’antigene ai linfociti T)
    • Rituximab (anti-CD20)
    • Tocilizumab (anti-IL-6R)
  • Inibitori delle JAK chinasi (somministrazione orale)
    • Tofacitinib
    • Baricitinib
    • Upadacitinib
• FANS: riducono la sintomatologia dolorosa e la rigidità
• Altro:
  • Attività fisica moderata quotidiana
  • Tutori ortopedici
  • Chirurgia in caso di malattia avanzata

Lo scopo della terapia è raggiungere uno stato cosiddetto di bassa attività di malattia o, meno frequentemente, di remissione.
La remissione completa è definita come l’assenza totale di qualsiasi infiammazione articolare ed extra-articolare e di ogni attività immunologica correlata all’artrite reumatoide. Secondo i criteri ACR/EULAR, un paziente può essere considerato in remissione in presenza di:

• Articolazioni dolenti ≤ 1
• Articolazioni tumefatte ≤ 1
• Proteina C reattiva ≤ 1 mg/dL
• Valutazione globale del paziente ≤ 1 (su una scala da 1 a 10)

oppure:

• Punteggio SDAI ≤ 3.3

I criteri di miglioramento ACR 20, 50, 70 (che corrispondono ad un miglioramento del 20%, 50% e 70%) vengono utilizzati come endpoint per misurare la risposta alla terapia. Tengono conto di:

• numero di articolazioni coinvolte
• valutazione medico/paziente della gravità di malattia
• scala del dolore
• livelli sierici di VES o proteina C reattiva
• valutazione della disabilità mediante HAQ

Prognosi

---

Sono fattori prognostici negativi soprattutto:

• Alleli HLA-DRB1
• Fattore reumatoide
• ACPA
• Insorgenza precoce di erosioni ossee (visibili anche alla radiografia)
• Manifestazioni extra-articolari

Nel complesso, la prognosi dell’artrite reumatoide è nettamente migliorata negli ultimi 20 anni. Nonostante questo, la mortalità globale dei pazienti rimane 2 volte superiore rispetto alla popolazione generale. La speranza di vita mediana è ridotta di 7 anni per gli uomini e di 3 anni per le donne.

Nella forma limitata, la sopravvivenza a 5 anni è > 90%.